高频重复经颅磁模式刺激Broca区联合康复训练对孤独症谱系障碍患儿的治疗作用

李新剑　仇爱珍　金　鑫　王雨晴　李之林　杨忠秀江苏省徐州市儿童医院康复科，江苏徐州221000

高频重复经颅磁模式刺激Broca区联合康复训练对孤独症谱系障碍患儿的治疗作用

李新剑仇爱珍金鑫王雨晴李之林杨忠秀
江苏省徐州市儿童医院康复科，江苏徐州221000

目的探讨高频重复经颅磁模式刺激镜像神经元区之一的Broca区对孤独症谱系障碍患儿的治疗作用。方法选取2014年6月～2015年10月徐州市儿童医院康复科收治的孤独症谱系障碍患儿53例为研究对象，按随机数字表法分成治疗组和对照组。对照组26例患儿采用传统的康复治疗模式，治疗组27例患儿在对照组治疗的基础上加入高频重复经颅磁模式刺激左侧Broca区，两组分别于治疗前及治疗4个月后采用孤独症儿童行为检查量表（ABC）、儿童孤独症评定量表（CARS）及小儿神经心理发育量表测评。结果4个月治疗后，治疗组患儿CARS总分［（31.03±5.79）分］、ABC总分［（73.33±15.05）分］、DQ值［（67.74±12.79）分］，以及ABC各因子评分中交往［（14.55±7.21）分］、躯体运动［（17.18±8.09）分］、语言［（13.14±8.36）分］评分均优于对照组患儿［（34.30±4.63）、（92.73.±14.14）、（61.19±10.10）、（19.69±5.56）、（21.84±6.75）、（18.53±7.05）分］，且均较治疗前显著改善，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论高频重复经颅磁模式刺激Broca区联合康复训练对孤独症谱系障碍社会交往和刻板行为的改善有一定的促进作用。

镜像神经元；孤独症谱系障碍；高频经颅磁刺激；Broca区

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorders，ASD）是一种发育障碍性疾病，根据最新的美国精神障碍诊断统计手册第5版（Diagnostic and StatisticalManualofMental Disorders，DSM-5），孤独谱系障碍的核心症状包括持续的社会交往和社会沟通障碍及局限、重复的行为、兴趣和活动［1］。虽然DSM-5将社交困难和言语交流障碍定为一种障碍，但大多数孤独症谱系障碍患儿均存在着言语的严重迟缓，与语言密切相关的Broca区为镜像神经元的重要组成部分，本研究采用高频重复经颅磁刺激Broca区治疗孤独症谱系障碍患儿，除了对语言发育的促进作用外，对孤独症谱系障碍患儿的人际交往、刻板行为也有促进作用，取得了一定的疗效，现总结报道如下：

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2014年6月～2015年10月徐州市儿童医院康复科收治的53例确诊为孤独症谱系障碍的患儿，按随机数字表法分成治疗组和对照组，对照组26例患儿采用传统的康复治疗模式，治疗组27例患儿在对照组治疗的基础上加入高频重复经颅磁模式刺激左侧Broca区，两组分别于治疗前及治疗4个月后采用孤独症儿童行为检查量表（ABC）、儿童孤独症评定量表（CARS）及小儿神经心理发育量表测评。依据儿童孤独症评定量表（CARS）分数对孤独症谱系障碍患儿进行病情严重轻度分级，总分在30～36分且评分3分的项目不足5项则为轻、中度孤独症谱系障碍，总分≥30分且大于3分的项目数≥5个则为重度孤独症谱系障碍。患儿家长对本次研究内容知晓并签署知情同意书。两组在性别、年龄、病情严重程度方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

1.2诊断标准

所有患儿均经孤独症儿童行为检查量表ABC、CARS检查，再联合其症状体征，参照美国精神障碍诊断统计手册第五版诊断标准诊断确诊为孤独症谱系障碍［1］。

1.3纳入与排除标准

纳入标准：①符合儿童孤独症谱系障碍诊断标准；②患儿家长知情同意；③右利手者（依据抓物实验和家长访谈确定，抓物实验即将盛有不同大小、不同颜色的各种玩具放入4个盘子，依次呈现在孩子面前，观察孩子用哪只手取东西）。

排除标准：①脑电图检查异常者；②颅内压增高者；③体内有金属植入者；④有儿童精神分裂症或其他精神疾病者；⑤治疗期内接受其他治疗者；⑥合并心、肝、肾等重要躯体脏器疾患者。

1.4治疗方法

对照组采用传统的康复训练，治疗组采用先进行高频经颅磁刺激治疗，短暂休息后进行传统的康复训练的模式治疗。

康复治疗方法：以结构化教学和行为分析疗法为主，根据评估结果确定治疗方案，由一对一的个训逐渐过渡至小集体课和集体课，具体内容包含：言语训练、社会交往训练、认知训练、听觉统合训练等。

高频重复经颅磁刺激治疗方法：治疗组治疗前一周检查脑电图，正常者进行ABC量表、CARS量表及《0～6岁小儿神经心理发育量表》进行发育商（DQ）测评。治疗仪器采用Rapid2型经颅磁刺激治疗仪（英国Magstim公司生产），治疗部位选取左侧Broca区（T3-Fz与F7-Cz两连线的交叉点），治疗模式为高频重复刺激，治疗频率按患儿脑电图检查结果的alpha峰频确定，依据每位患儿运动诱发电位强度的100%确定治疗强度，刺激时间1～1.5 s，间隔时间13.5～14 s，重复循环80次。每天治疗1次，每次治疗时间20 min，连续10次治疗为1个疗程，休息10 d后继续治疗，共计6个疗程（4个月）后评估治疗效果。

1.5评估方法

两组患儿均于干预前及干预6个疗程后接受量表评估，ABC量表包含5个因子，分别为感觉、交往、躯体运动、语言及生活自理，总分158分，67分以上为可疑孤独症。CARS量表总分为60分，总分低于30分者非孤独症，30～36分者有孤独症倾向，得分高于36分者则可疑为孤独症。小儿神经心理发育量表由首都儿科研究所研制，结果以发育商表示，低于75分为可疑发育落后。

1.6统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1家长问卷调查结果

刺激Broca区后有15例患儿明显的主动语言增多，主要表现在对熟悉人的称谓增加，如磁刺激前一直仅仅会发“爸爸”音，磁刺激后会主动发“妈妈”“爷爷”“奶奶”等音节，在两疗程间隔的10 d休息期次数会减少，但再次接受新疗程磁刺激治疗后主动次数再次增加，有6例患儿表现出对陌生人交往好转，与其他小朋友一起玩耍的意愿增强。

2.2 CARS总分、ABC总分及DQ值

少数患儿哭闹2～3次后可安静接受治疗，脑电图复查均未见异常。治疗后，两组CARS总分、ABC总分及DQ值均较治疗前有不同程度的改善，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，治疗组CARS总分、ABC总分及DQ值均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组ABC量表感觉、交往、躯体运动、语言及生活自理5个因子评分均较治疗前明显改善，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，治疗组交往、躯体运动及语言评分优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），感觉和生活自理评分与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2～3。

表2　两组治疗前后CARS总分、ABC总分及DQ值比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；CARS：儿童孤独症评定量表；ABC：孤独症儿童行为检查量表；DQ：发育商

组别CARS总分ABC总分DQ值对照治疗前治疗后治疗组（n=27）治疗前治疗后35.73±4.65 34.30±4.63*99.42±18.57 92.73±14.14*60.23±11.64 61.19±10.10*36.44±5.58 31.03±5.79*△100.48±11.87 73.33±15.05*△58.81±12.78 67.74±12.79*△

表3　两组治疗前后ABC各因子评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；ABC：孤独症儿童行为检查量表

组别感觉交往躯体运动语言生活自理对照组（n=26）治疗前治疗后治疗组（n=27）治疗前治疗后16.50±8.20 15.50±8.05*21.65±7.47 19.69±5.56*23.42±5.57 21.84±6.75*19.80±7.08 18.53±7.05*18.03±8.04 17.23±8.08*17.55±7.28 13.66±7.14*20.44±5.54 14.55±7.21*△25.40±8.15 17.18±8.09*△20.92±6.22 13.14±8.36*△16.51±7.58 14.77±8.03*

3　讨论

孤独症谱系障碍是一种广泛性发育障碍，发病率有逐年上升的趋势，而孤独症谱系障碍治疗尚无特效方法，预后往往较差，多遗留不同的终身残疾，成为社会卫生公共问题［2］，故此，重视孤独症谱系障碍患儿的病情康复显得极为关键，已成为医务人员和患儿家长共同关注的焦点问题。孤独症谱系障碍治疗方法以行为干预为主，有应用行为分析法、结构化教学、图片交换沟通系统、地板时光、人际关系发展干预等等，但康复治疗效果欠佳一直是困扰医务工作者和患儿家长的难题，基于此，在康复训练的基础上同时刺激镜像神经元（Mirror neuronsystem，MNS）区之一的Broca区能否促进孤独症谱系障碍患儿的病情康复成为本次研究的目的。

镜像神经元是由Rizzolatti在1996年发现，存在于多个脑区中，在动作感知和动作执行时兴奋，镜像神经元系统在自己执行动作时会兴奋，在观察他人动作时也兴奋［3］，因此镜像神经元系统在模仿、动作学习中有着重要作用［4］。人脑中有两个镜像系统，为顶额镜像系统和边缘镜像系统，Broca区为顶额镜像系统的重要组成部分［5］。研究发现［6-8］，孤独症谱系障碍的病情越重，镜像神经元相关脑区的激活程度也越低，犹如“破碎之镜”，以此来解释孤独症谱系障碍患儿模仿缺陷、刻板行为及社会交往障碍，而通过想象、动作观察来激活镜像神经元促进康复疗效已被众多研究证实，但孤独症谱系障碍患儿平均年龄小，无法进行动作想象等康复治疗，只能进行被动磁刺激进行激活镜像神经元。因此，本研究的假说是：若高频重复经颅磁刺激同样可以激活镜像神经元系统，那么在此基础上同时结合康复训练可以优于没有激活镜像神经元系统的康复训练。

经颅磁刺激是通过脉冲线圈产生磁场，运动磁场的感应电压产生感应电流［9］，磁场可以无衰减地穿透颅骨引起大脑皮质产生反向感应电流，若电流强度高出神经细胞兴奋阈值时，就会引发局部细胞去极化，产生治疗作用。高频（≥5 Hz）刺激可提高局部代谢，兴奋皮层，低频（≤1 Hz）刺激可降低局部代谢，抑制皮层兴奋性。现有研究证实：经颅磁刺激对人体副作用很小，多为一过性紧张性头疼，自行休息即可缓解［10-11］，而对于是否会诱发癫痫发作，2008年在意大利举行的经颅磁刺激安全应用指南上明确指出，经颅磁刺激引发癫痫是及其罕见的，多为一过性痫性发作，并无远期影响［12］。

本研究采用高频重复经颅磁刺激Broca区，结果发现高频经颅磁刺激Broca区存在短期持续效应，主要表现在言语表达方面，在两疗程间隔期临床好转表现会有所下降，需要经过多次经颅磁刺激方能稳定掌握新技能，而在交往方面，经颅磁刺激后并没有立即出现好转，多在1个月后逐渐改善，这和Enticott等［13-14］的研究结果一致，本研究统计结果显示，治疗组采用高频经颅磁刺激结合康复训练的模式在CARS总分、ABC总分及DQ值方面的改善优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；ABC量表5个因子比较治疗组的交往、躯体运动及语言改善优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），感觉和生活自理虽较对照组改善明显，但差异无统计学意义。分析原因：①经颅磁刺激可显著改善脑损伤局部氧含量和组织灌注［15］，对儿童神经心理发育有较好的促进作用［16］，Heiser等［17］同样证实了Broca区在交往中的重要作用。②镜像神经元在动作模仿、认知、语言和共情方面起着重要的作用，本研究选择的患儿均为右利手，左侧Broca区为语言的优势半球，而Broca区又为镜像神经元重要的组成部分，所以当高频重复经颅磁刺激激活了镜像神经元，患儿提升了动作观察、动作模仿、运动想象、运动学习的能力，故治疗组患儿虽进行同样的康复训练，但在交往、躯体运动和语言方面较治疗组有了明显改善。③高频重复经颅磁刺激产生的感应电流引起兴奋性动作电位，产生生理生化反应，通过改善神经递质γ-氨基丁酸和谷氨酸水平，达到促进脑恢复，改善脑功能的治疗效果［18］。④Broca区在额下回后部，行为学、影像学研究结果表明，孤独症谱系障碍患儿额叶存在结构和功能异常［19-20］，而高频重复经颅磁刺激可增加神经的连接而改善大脑的认知功能及执行功能［21-22］，故治疗组的整体疗效优于对照组。

综上所述，高频重复经颅磁刺激通过对Broca区的直接刺激，对镜像神经元兴奋性提升有一定的促进作用［23］，结合康复训练可提升患儿的治疗效果，对言语的治疗效果多在一疗程内即可显现，但存在短时效应，需多疗程经颅磁刺激后方可熟练掌握新技能，而对人际交往、和刻板行为的改善则需两疗程经颅磁治疗后才慢慢显现。本研究显示，所有经颅磁治疗的患儿在接受约4个疗程的高频重复经颅磁刺激治疗后，再接受磁刺激效果多不满意，考虑和治疗耐受度有关，出于患儿家庭支出与康复疗效关系综合考虑，建议康复训练的同时结合经颅磁刺激4～6个疗程为宜。本研究显示高频重复经颅磁刺激结合康复训练对促进孤独症谱系障碍患儿人际交往、言语和刻板行为的改善虽有一定的应用价值，但仍存在样本量少观察时间短的遗憾，仍有望后续多中心、大样本、长时间的研究加以佐证。

［1］LaiMC，LombardoMV，Baron-Cohen S.Autism［J］.Lancet，2014，383（9920）：896-910.

［2］静进.孤独症谱系障碍诊疗现状与展望［J］.中山大学学报：医学科学版，2015，36（4）：482.

［3］李欣怡，刘泰源，刘忠良.镜像疗法的临床应用现状［J］.中国康复，2014，29（4）：300.

［4］Carrison KA，Winstein CJ，Aziz-Zadeh L.Themirron neuro system：a neural substrate formethods in stroke rehabilitation［J］.Neurorehabil Neural Repair，2010，24（5）：404-412.

［5］Cattaneo L，Rizzolatti G.The mirror neuron system［J］. ArchNeurol，2009，66（5）：557-560.

［6］Martineau J，Cochin S，Magne R，et al.Impaired cortical activation in autistic children：is themirror neuron system involved？［J］.Int JPsychophysiol，2008，68（1）：35-40.

［7］Oberman LM，Hubbard EM，McCleery JP，et al.EEG evidence for mirror neuron dysfunction in autism spectrum disorders［J］.Brain Res Cogn Brain Res，2005，24（2）：190-198.

［8］胡霄，黄姬.孤独症谱系障碍镜像神经元功能的研究现状［J］.中国心理卫生杂志，2014，28（11）：823-827.

［9］潘钰，汪璇，刘萍.经颅和经脊髓重复磁刺激对脊髓半横断大鼠运动功能的作用［J］.中国康复理论与实践，2013，19（4）：324.

［10］汤义平，陈倩倩，曹敏敏，等.高、低频重复经颅磁刺激治疗帕金森病伴发抑郁障碍的研究［J］.中国现代医生，2015，（3）：7-10，15.

［11］王鹏，赵峥，杨世昌，等.重复经颅磁刺激联合米氮平治疗首发抑郁症的临床观察［J］.中国当代医药，2014，21（7）：42-44.

［12］Rossi S，Hallett M，Rossini PM，et al.Safety ethical considerations，and application guidelines for the use of transcranialmagnetic atimulation in clinical practice and research［J］.Clin Neurophysiol，2009，120（12）：2008-2039.

［13］Enticott PG.A double-blind，randomized trial of deep repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）for autism spectrum disorder［J］.Brain Stimulation，2014，7（2）：206-211.

［14］Enticott PG.Deep repetitive transcranialmagnetic stimulation（rTMS）to bilateral dorsomedial prefrontal cortex in autism spectrum disorder［J］.Research in Neuromodulation，2015，8（2）：335-340.

［15］Jiang TT，Hong Q，Zhuo XH，et al.Primary research of the influence of transcranial magnetic stimulation on brain oxygenation and tissue perfusion in children with brain injury［J］.JClin Res，2011，28（2）：252-253.

［16］颜华.经颅磁刺激在儿童脑功能障碍中的应用进展［J］.中国康复理论与实践.2015，21（9）：1049-1054.

［17］Heiser M，lacoboni M，Maeda F，et al.The essential role of Broca＇s area in imitation［J］.European Journal of Neuroscience，2003，17（5）：1123-1128.

［18］SchweizerK，Brunner R，Romkes J，et al.Upper body movements in children with hemiplegic cerebral palsy walkingwith and without an ankle-foot orthosis［J］.Clinical biomechanics，2014，29（4）：387-394.

［19］Hutsler JJ.Casanova MF.Cortical construction in autism spectrumdisorder：columns，connectivityand thesubplate［J］. Neuropathology and applied neurobiology，2015，8（1）：52-59

［20］李雪，刘靖，杨文，等.孤独障碍儿童静息状态脑功能磁共振研究［J］.中华精神科杂志，2013，46（3）：137-141.

［21］梁雅慧.重复经颅磁刺激对认知功能影响的研究进展［J］.中国康复医学杂志，2015，10（30）：959-962.

［22］樊越波.经颅磁刺激在孤独症谱系障碍患者中的应用进展［J］.中国康复，2015，30（3）：181-184.

［23］潘强强，逯迈，董绪伟，等.经颅磁刺激放电回路参数对线圈脉冲电流特性的影响［J］.北京生物医学工程，2014，33（6）：583-590.

Therapeutic effect of repetitive transcranial magnetic stimulation combined w ith the therapeutical of rehabilitation training for children w ith autism spectrum disorder

LIXinjian QIU Aizhen JIN Xin WANG Yuqing LIZhilin YANG Zhongxiu
Department of Rehabilitation，Children＇s Hospital of Xuzhou City，Jiangsu Province，Xuzhou 221000，China

Objective To investigate the effect of high-frequency repetitive transcranialmagnetic stimulation combined with the therapeutical of rehabilitation training in Broca area based on the mirror neuron system for autism spectrum disorders.M ethods Fifty-three children with autism spectrum disorders from June 2014 to October 2015 in Department of Rehabilitation，Children＇s Hospital of Xuzhou City were selected，and they were divided into treatment group and control group according to random number tablemethod，26 cases of the control group were given traditional rehabilitation treatmentmode，27 cases of the treatment group were given high-frequency repetitive transcranialmagnetic stimulation on the left side of the Broca area on the basis of rehabilitation training.The scores of Autism behavior checklist（ABC），childhood autism rating scale（CARS）and the Gesell intellectual development scale were investigated before treatment and after 4months treatment courses.Results After 4 months of treatment，CARS［（31.03±5.79）scores］，ABC［（73.33±15.05）scores］，DQ［（67.74±12.79）scores］，ABC social skills area［（14.55±7.21）scores］，the bodymovement area［（17.18±8.09）scores］，speech aera［（13.14±8.36）scores］of the treatment group were better than those of the control group［（34.30±4.63），（92.73.±14.14），（61.19±10.10），（19.69±5.56），（21.84±6.75），（18.53±7.05）scores］，and both groups had improved significantly compared with those before treatment，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Treatment of high-frequency repetitive transcranialmagnetic stimulation combined with rehabilitation training has positive clinic effect for patientswith autism spectrum disorders.

Mirror neuron system；Autism spectrum disorders；High-frequency repetitive transcranialmagnetic stimulation；Broca area

R730.55

A

1673-7210（2016）06（c）-0113-04

江苏省徐州市科技项目（KC15SH051）。

杨忠秀（1963-），女，主任医师，江苏省徐州市儿童医院康复科主任；研究方向：儿童康复。

（2016-03-14本文编辑：任念）