妊娠期分化型甲状腺癌临床治疗及管理进展

邹家群　韩　磊　高　博　王　春　蒋小娟罗东林▲.第三军医大学大坪医院野战外科研究所乳腺甲状腺外科，重庆40004；.解放军第三〇六医院妇产科，北京000

妊娠期分化型甲状腺癌临床治疗及管理进展

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1.第三军医大学大坪医院野战外科研究所乳腺甲状腺外科，重庆400042；2.解放军第三〇六医院妇产科，北京100101

分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）好发于中青年女性，妊娠期DTC的发病率目前已位居妊娠合并恶性肿瘤的第二位。由于DTC的临床治疗涉及到母体健康和胎儿安全两方面的问题，因此处理难度较大，且存在较多的争议。因此本文总结了既往妊娠期DTC患者在孕期和分娩后手术、放射性碘治疗和甲状腺激素替代治疗等方面的研究进展，探讨实施更多有益于母体和胎儿结局的有效治疗方法，为临床管理方案的选择提供更多依据。

妊娠；分化型甲状腺癌；外科治疗；放射性碘治疗；甲状腺激素替代治疗

高分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）好发于中青年女性，其大多数处于育龄期，随着精确诊断水平的不断提高和全球妇女生育年龄的不断推迟，妊娠期DTC的发病率正逐渐升高，目前已位居妊娠合并恶性肿瘤中的第二位，可达1.4/10万［1］。妊娠期DTC存在两种情况，即妊娠期新发的DTC和既往DTC合并妊娠。由于妊娠期DTC的治疗直接影响母体的状态和胎儿的发育，因此一直存在较多的争议。现就该疾病的外科治疗研究进展总结如下：

1　妊娠期DTC的分类和诊断

妊娠期DTC可分为三种情况：第一，妊娠前无甲状腺的异常，妊娠后才确诊的DTC；第二，女性DTC患者确诊同时发现合并妊娠；第三，女性DTC患者肿瘤尚未控制时发现合并妊娠。但不论哪种情况，一旦妊娠过程中发现了甲状腺的结节，必须尽快明确其性质，一方面排除甲状腺癌的可能，缓解患者和家属的精神压力，另一方面可用于指导后续治疗。

妊娠期DTC的诊断需要进行详细的现病史、既往史、家族史问诊，排除高危因素（与未孕患者相同）；若有持续性声嘶或发音、呼吸、吞咽困难等症状，以及有颈部淋巴结肿大等病史时应高度重视；若体检时发现妊娠期甲状腺结节迅速生长、形状不规则、与周围组织粘连的情况应重点关注，行详细的专科查体，并结合实验室和超声影像学等检查等综合分析。由于DTC、甲状腺炎和妊娠期雌激素波动等多种因素均可以引起血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）的改变，因此Tg不能作为确诊依据［2］。但所有甲状腺结节患者均应检测促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH），因为有研究认为甲状腺结节在正常或高水平的TSH患者中为恶性病变的可能性较低水平者更高［3］。超声依然是诊断和评估妊娠期DTC的首选方法，低回声的实性结节、结节内血供丰富、结节边缘不规则、伴有钙化灶、颈部淋巴结超声影像异常等情况均提示可能存在恶性病变［4］。细针穿刺活检（fine needle aspiration biopsy，FNAB）是目前诊断妊娠期DTC效率最高的方法，适用于直径＞1 cm的甲状腺实性结节，其灵敏度为83%，特异度为92%［5］，假阳性率和假阴性率均为5%。超声引导下的FNAB可有效提高微小结节的穿刺成功率，适用于具有甲状腺癌高危因素或超声提示可能为恶性且直径＜1 cm的甲状腺结节，诊断灵敏度更高［5］。但高度怀疑为恶性的结节则不推荐行FNAB［6］，且妊娠期间禁行放射性核素扫描检查。为保证FNAB效果的可靠性，取材应尽量在超声提示的可疑部位，尤其是实性部位，必要时可在同一结节的多个部位重复取材。但FNAB的缺点是不能区分甲状腺滤泡状癌和滤泡细胞腺瘤。近年的研究显示，若能补充检测一些甲状腺癌的分子标志（如Ras突变、BRAF突变和RET/PTC重排等），可提高确诊率［7］。

2　妊娠对DTC的影响

由于妊娠期女性DTC的发病率为普通女性的3倍多，因此妊娠相关的雌激素、人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）等一直被认为与发病密切相关［8］。此外，有临床调查认为经产妇、多产次、使用促排卵药物（如氯米芬）等均为DTC的高危因素［9］，口服含有雌激素成分的避孕药以及停经后的激素替代治疗均可提高DTC的发病风险［10］，但也有相反的报道证明，使用外源性雌激素与DTC无关［11］。在预后评价方面，有研究提示妊娠期甲状腺癌的预后较未孕患者更差［12］，然而，也有研究认为两者没有显著差异［13］。细胞实验结果同样充满争议，有研究提示雌激素可以促进DTC细胞系增殖［14］，但另外的研究则认为雌激素只对正常甲状腺细胞具有刺激效应［15］。因此，妊娠及其相关激素对DTC的发病和预后可能存在影响，但影响程度和作用机制尚有待阐明。

3　妊娠期DTC的外科治疗

对于有手术指征的DTC患者，在妊娠期间是否行手术切除是一个较难抉择的问题。迄今还没有前瞻性的研究对孕期手术和分娩后手术的结局进行比较。有回顾性调查显示，妊娠妇女实施甲状腺和甲状旁腺手术较非孕患者的住院时间更长，费用更高，全身和内分泌系统并发症发生率更高，且自发性流产的发生率较非手术患者显著升高［16］。但是，远期的随访表明，在孕期与产后进行手术的DTC患者之间，肿瘤复发率并无显著差异［17］。因此，孕期手术的这些不利因素必须与患者在孕期的焦虑程度、肿瘤在孕期继续生长的速度相权衡。

目前对于妊娠期DTC患者手术的最佳时间也尚无定论，应该在充分考虑患者的主观意愿、危险因素、疾病侵袭性等问题的基础上进行个体化治疗［18］。当出现一些疾病高危因素、产科因素以及患者主动要求等手术指征时，应尽量选择孕24周以前，尽量减少自发性流产的风险［19］。这些疾病高危因素包括：偏向恶性的细胞学特征、具有侵袭性的病理或临床特征、瘤体快速增大、瘤体较大产生压迫症状等。但未出现高危因素的患者仍可以考虑孕期继续观察，每月复查B超，直至分娩后行手术治疗。

4　妊娠期DTC的放射性碘治疗

妊娠期DTC患者一般禁止使用放射性碘（131I）治疗，因为胚胎或胎儿暴露于高剂量的放射性物质将导致胎儿甲状腺功能减退、注意力缺失、记忆力减退、智力障碍、发育畸形、恶性肿瘤（如白血病等）和一些致命性的改变［20］。如需使用放射性碘治疗DTC，必须事先排除妊娠。有大型的临床研究提示，131I治疗后的6个月内妊娠均可能增加流产的风险［21］，但成功妊娠的患者及其子代的远期结局与前期131I治疗并无直接相关性［22］。因此，接受131I治疗后的DTC患者应避孕6～12个月，以避免流产和胎儿畸形的风险。

哺乳期妇女也不宜使用131I，因为它会大量聚集于泌乳期的乳腺，并释放到乳汁中［17］。鉴于甲状腺癌生长速度较慢，妊娠期DTC患者产后可以暂时推迟131I放射治疗，在严密监测下进行短期的母乳喂养，并在停止母乳喂养6～8周后再行放射治疗［19］。一旦接受131I治疗就应停止母乳喂养，直至第2次分娩前均不宜进行哺乳［17］。为尽量减少131I在乳腺积聚而造成的放射性损害，可以使用多巴胺能药物进行抑制，但应谨慎并征求患者的意见。

5　DTC术后的甲状腺激素替代治疗

正常妊娠过程中甲状腺本身及其激素分泌会发生巨大的变化。孕早期逐渐升高的HCG与TSH结构相似，可以促进甲状腺素的释放，导致血清TSH一过性降低；同时，增高的雌激素水平可以导致甲状腺结合球蛋白升高2～3倍，后者可以改变血中总甲状腺素（T4）、三碘甲状腺原氨酸（T3）和游离甲状腺素（FT）的含量［23］。此外，妊娠期甲状腺激素特别是TSH的测定还可能受到体内其他激素交叉反应、孕龄、胎数等因素的干扰［24］。鉴于这些技术方面和生理方面造成的差异，孕期甲状腺激素的测定方法还需要进一步地改进，正常参考值范围应当依照不同的孕龄进行精确的限定。

大多数的妊娠期DTC患者行甲状腺全切或次全切除术后均需要甲状腺激素的替代治疗。适量的甲状腺激素对于母体和胎儿的健康都非常重要，孕期即使是轻度的甲状腺功能不足也可以导致不良的母儿结局。既往调查显示，患有隐性的甲状腺功能减退症而未予治疗的孕妇，其子代的智商显著低于同龄的正常人［25］；妊娠期TSH浓度每升高1倍，流产、胎儿或新生儿死亡的风险升高60%［26］。而且，孕早期较中晚期对甲状腺激素替代治疗的需求更加迫切［27］。相反，伴有TSH降低的亚临床甲状腺功能亢进并不引起不良的妊娠结局［23］。

血TSH水平通常是评价妊娠期DTC术后甲状腺激素替代治疗效果的重要指标。但由于检测技术的不足和妊娠生理的复杂性，患者的孕期管理难度较大。有报道认为，未孕的甲状腺全切患者至少需要补充甲状腺素100μg/d，才能模拟正常妊娠时的甲状腺激素水平［28］。有学者建议DTC术后患者在准备妊娠时就应该积极咨询和检查，调整药物用法、用量，尽量使TSH在0.5～2.5 mU/L范围内［17］；确诊妊娠后，若TSH≥1.5mU/L则需要每周再追加200μg甲状腺素片；若＜1.5 mU/L则每周追加100μg。铁剂和钙剂是孕前和孕期常用的药物，但其可以减少人体对甲状腺素的吸收，因此应与甲状腺素片分开服用［17］。由于T4的半衰期较长，在达到稳定的血浆浓度之前应至少服药4～6周，TSH的复查间隔也为4～6周，根据结果调整用药。

6　妊娠期DTC的管理和随访

妊娠期DTC的管理和随访应根据患者的风险因素分类实施。大多数低危型的妊娠期DTC患者仅需进行3次（早、中、晚孕各1次，每次持续1个月）周期性甲状腺查体和Tg、TSH监测，而不推荐其他放射性或刺激性的辅助检查。虽然血清Tg的水平可随孕龄而产生较大的变化，但总体仍波动在非孕期的正常范围内［29］。对于高危型妊娠期DTC患者或孕前DTC复发患者，3次周期性检查应更加严格和仔细，除低危患者的检测项目外应增加颈部超声，根据孕前及孕期Tg的变化、甲状腺超声的结果确定DTC是否进展，以及具体的治疗方案。

回顾既往妊娠期DTC患者的临床管理，虽然可能得到了多个学科、多位专家的建议和治疗，但治疗方案大多断续，缺乏整体性和一致性［30］。近年来，有学者致力于发展由外科学、放射治疗学、病理学、妇产科学、内分泌学、护理学等多学科联合组成的团队治疗模式，确保患者接受更为合理的多学科专家团队讨论确定的处置和治疗，收到了较以往更好的效果，值得提倡和推广［31］。

7　总结与展望

妊娠与DTC的发病和预后可能相关，妊娠期DTC患者在分娩后进行外科手术和相应的辅助治疗较为安全且预后较好，若孕期必须手术则应选择妊娠中期第24周之前。放射性碘治疗不宜在孕期实施，停止母乳喂养6～8周后方可进行。术后应根据甲状腺激素水平行甲状腺激素替代治疗，妊娠期间的用药应更为谨慎。激素水平测定的精确性有赖于分子检测方法的产生。整个孕期须3次行周期性Tg、TSH和甲状腺检查以确定不同孕期的具体治疗方案。未来妊娠期DTC患者的管理必将向着多学科专家团队联合的方向发展。

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Researching progress of clinical treatments for differentiated thyroid cancer in pregnancy

ZOU Jiaqun1HAN Lei2GAO Bo1WANG Chun1JIANG Xiaojuan1LUODonglin1▲
1.Department of Breast and Thyroid Surgery，Research Institute of Surgery，Daping Hospital，the Third Military Medical University，Chongqing 400042，China；2.Department of Obstetrics and Gynecology，the 306thHospital of PLA，Beijing 100101，China

Differentiated thyroid cancer（DTC）appearsmostly in women of young and middle age.The morbidity of DTC during pregnancy had become the second most common malignancy complicated with pregnancy.Themanagement of DTC during pregnancy is difficult and controversial because the clinical therapy of DTC refers to both thematernal health and fetal safety.Therefore this review concludes the researching progress of the surgical，radioiodine and thyroid hormone replacement therapy for the patients during pregnancy as well as after delivery，and discuses more effective treatments to benefitmaternal and fetal outcomes.And thiswill providemore evidences for the options of clinical treatments.

Pregnancy；Differentiated thyroid cancer；Surgical therapy；Radioiodine therapy；Thyroid hormone replacement

R736.1

A

1673-7210（2016）06（c）-0054-04

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（2016-03-10本文编辑：任念）