斜视的分子遗传学研究进展

杜静　何勇川

斜视的分子遗传学研究进展

杜静何勇川

斜视是一类儿童常见疾病，斜视的病因包括遗传及非遗传因素，其遗传机制目前尚不十分清楚，然而部分致病基因已经得以确定。本文就近年来有关斜视的分子遗传学研究进展做一综述。

斜视；分子遗传学；病因学

斜视（Strabismus）是与双眼视觉和眼球运动相关的疾病，因外眼肌不平衡而引起一眼不能同另一眼取得双眼视觉，可分为共同性斜视和非共同性斜视两大类［1］。斜视严重影响儿童视觉发育，是导致儿童盲的主要原因之一［2］，更会影响儿童双眼视功能、外观及心理健康。斜视的病因目前不十分清楚，其发生可能与眼部解剖结构、神经支配、调节与屈光、视觉系统功能发育异常以及家族遗传等因素有关［3］。

早在2 400年前西方医学之父Hippocrates曾说过“父母斜视其子女大部分也会有斜视”［4］，这说明古人早已观察到斜视的家族遗传现象。21世纪初有人通过研究斜视双胞胎病例发现，单卵双胎的斜视表型一致率是73%，而异卵双胎的一致率为35%［5］，高于普通的兄弟姐妹的一致率（10%～15%）［6］。随着分子遗传学技术的发展，许多致病基因陆续被人们发现。斜视的遗传学研究也取得了相当的进展，本文重点探讨近十年来国内外斜视的遗传学研究的一些成果。

1　共同性斜视

共同性斜视的发病具有较高的家族性且表现为多因子遗传，据Worth统计50%的共同性斜视有家族史，其他学者统计有6.3%（郝雨时）、10%（Lagrange，Morean）、3.58%（Lagleyje）［7］不等。通过对家系的基因连锁分析日本学者Shaaban S发现了共同性斜视的一些敏感基因位点，如4q28.3，7q31.2，11q24.2，12q24.32，19q13.11以及7q31.2等［8-9］，但无明确的基因定位。

2007年刘桂香首次确定了共同性外斜视的一个致病基因ARIX［10］。他们对19例共同性外斜视患者和20例正常人的基因测序，19例患者中8例ARIX基因外显子1发生3种核昔酸突变，其中6例为G153A突变，而20例正常人中仅2例出现G153A突变。这一突破性研究成果在国内外引起了高度重视，也激发了其他学者的进一步研究。2012年张光虹［11］收集了一个共同性外斜视家系，其所有患者在ARIX基因外显子2处发生G116A的同义突变，2例正常人也有此改变。ARIX基因不是这个家系的致病基因，提示可能存在其他尚未被发现的致病基因，有待进一步研究发现。

2　非共同性斜视

非共同性斜视中具有明确家族性且表现为单基因遗传的代表是先天性纤维化综合征（Congenital Fibrosis Syndromes，CFS），包括先天性眼外肌纤维化（Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles，CFEOM）和Duane眼球后退综合征（Duane Retraction Syndrome，DURS）。

Brown于1950年首次报道了这类疾病［2］，根据其眼外肌限制性运动的临床特征，以及在手术和眼外肌活检中发现大量纤维结缔组织取代了病变眼外肌，而将此类疾病归因于眼外肌原发性纤维化所致。此后数十年眼科界均认可CFEOM、DURS以及Moebius综合征等这类以限制性麻痹性斜视为特征疾病的肌源性学说。随着分子遗传学技术的进步及大量家系的发现，人们逐渐认识到了这类疾病的遗传学基础，并总结了遗传规律。早期研究只能定位某些染色体位点，2001年之前有5个CFS基因位点被陆续发现，它们是FEOM 1-3，DURS 1-2。结合这些基因位点和不同的临床表现，将CFEOM分为3型，CFEOM 1型表现为常染色体显性遗传，基因位点位于染色体12p11.2-q12，患者具有典型的临床表现；CFEOM2型表现为常染色体隐性遗传，基因位点位于染色体11q13；CFEOM 3型的临床表现不典型，双眼发病可不对称，表现为外显率不完全的常染色体显性遗传，基因位点位于染色体16q24.2-q24.3［12］。

虽然发现了这些染色体位点，但没有确切定位到基因。到了2001年日本学者Nakano M等通过研究4个CFEOM 2家系，对这些家族成员进行基因测序和突变筛查，发现该家系ARIX/ PHOX 2 A基因的3个纯合子突变与发病密切相关，首次确定了CFEOM 2的一个致病基因ARIX/PHOX 2 A［13］。之后该基因成为了研究的热门，各国学者陆续开始研究这个基因其他的突变类型。最新成果是董佳梅等［14］在2012年研究了1个我国的CFEOM 2家系，发现PHOX 2 A基因第2外显子227 T→G突变，该突变位于高度保守区域。这项研究再一次证实了ARIX基因是CFEOM 2的致病基因，并确定了一个新的突变类型。另外还有其他国家学者研究发现ARIX基因不仅与CFEOM 2及共同性外斜视的发生有关，还参与了先天性上斜肌麻痹的发生［15-16］。该基因的功能及其编码的蛋白质的功能如何、其不同的突变类型是如何导致这3类不同类型斜视发生的，这些病理机制还有待我们深入研究发现。

以上研究的突破，为其他学者研究另外2型CFEOM开辟了新的道路。2005年Lin LK［17］对中国台湾的2个CFEOM 1和1个CFEOM 3家系以及1个散发病例12q位点进行连锁分析和基因测序，发现了KIF 21 A基因的一个杂合子突变c.2860 C＞T（p.R954W）与发病密切相关。同样Chen J［18］对2个中国的CFEOM 1和CFEOM 3家系进行研究，对照了200例正常人群后也发现同一个KIF 21 A基因的杂合子突变c.2860 C＞T（p.R954W）。由此看来，KIF 21 A基因是汉族CFEOM 3和CFEOM 1患者的主要致病基因，而且是具有种族特异性的致病基因。KIF 21 A基因突变研究成为了中国学者的研究热点，2861 G＞A、84 C＞G、R 954 W和R 954 Q［12］等突变类型陆续被发现。

在以上研究的基础上，我国学者进一步研究发现KIF 21 A基因编码一种驱动蛋白，赵堪兴教授提出CFEOM的发生与KIF 21 A不能输送动眼神经运动轴突、神经肌肉接头和眼外肌发育所需的物质有关，首次提出这类特殊类型斜视是由支配眼球运动的颅神经发育异常所导致的崭新观点，并得到了神经影像学研究结果的支持。故而这类疾病目前已被归类为一组新的疾病群，即先天性颅神经发育异常疾病群（CCDDs）［2］，并得到了国际公认。

目前可以确定KIF 21 A基因与CFEOM 1和CFEOM 3的发病有关，PHOX 2 A /ARIX基因与 CFEOM 2、共同性外斜视和先天性上斜肌麻痹有关；另外最新研究发现TUBB 3基因也与CFEOM 3和CFEOM 1发病有关，TUBB 2 B基因与CFEOM 3有关［19］。

而对于DURS分子遗传学研究，目前发现的致病基因较少。2002年Al-Baradie R等通过对3个DURS家系研究发现了一个染色体位点20q13，在该区域发现了一个新的致病基因SALL 4以及该基因的1个无义突变和2个杂合子移码突变［20］。

SALL 4基因成为第一个被发现的DURS致病基因。最近Khan AO［21］报道了一个隐性COL25A1基因突变可分别导致先天性上睑下垂和Duane综合征的发生。这些致病基因如何导致DURS的发生，其可能的病理机制仍有待我们进一步研究发现。

综上所述，近十年来斜视的遗传学研究取得了相当的进展，国内外先后报道了大量的斜视家系和致病基因，这些不同的致病基因或突变呈现出丰富的多态性。随着更多的家系被发现和研究，更多的致病基因将被确定，它们的致病的病理机制有待进一步研究。

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Recent Advances in Molecular Genetics of Strabismus

DU Jing HE Yongchuan Department of Ophthalmology，Chongqing Aier Eye Hospital，Chongqing 400000，China

Strabismus is a common pediatric ophthalmic disorder with both genetic and non-genetic factors contributing to its etiology.The basic genetics underline it still remains inexplicit，whereas parts of the causative genes have been identified.The author reviews the recent advances in the researches of molecular genetics of strabismus.

Strabismus，Molecular genetics，Etiology

R77

A

1674-9308（2016）23-0058-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.23.035

重庆爱尔眼科医院眼科，重庆400000

何勇川，E-mail：heyongchuan0809@sina.com