葡萄籽原花青素辅助治疗对中度OSAHS患者睡眠质量的影响及其机制

李立群，樊蕴辉，王红阳，郭霞

(华北理工大学附属医院，河北唐山063000)

葡萄籽原花青素辅助治疗对中度OSAHS患者睡眠质量的影响及其机制

李立群，樊蕴辉，王红阳，郭霞

(华北理工大学附属医院，河北唐山063000)

目的 探讨葡萄籽原花青素(简称原青花素)辅助治疗对中度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者睡眠质量的影响及其机制。方法将101例中度OSAHS患者随机分为原青花素低剂量组34例、原青花素高剂量组33例和对照组34例。三组均给予持续正压通气治疗，原青花素低剂量组和原青花素高剂量组在此基础上分别口服原青花素1、2粒/次，2次/d；疗程均为8周。三组治疗前后进行多导睡眠监测，记录最长呼吸低通气时间(MHT)、低通气指数(HI)、最长呼吸暂停时间(LAT)、呼吸暂停指数(AI)、呼吸紊乱指数(RDI)、最低血氧饱和度(LSaO2)、快速动眼期比率(REM)、微觉醒指数(M-AI)，采用Epworth嗜睡量表(简称嗜睡量表)对主观嗜睡程度进行评分。采用双抗体夹心酶标免疫分析法检测三组治疗前后血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平。结果与治疗前比较，三组治疗后MHT、HI、LAT、AI、RDI、M-AI、嗜睡量表评分和血清MDA水平均降低，LSaO2、REM和血清SOD水平均升高(P均<0.05)。与对照组治疗后比较，原青花素低剂量组和高剂量组MHT、HI、RDI、M-AI、嗜睡量表评分和血清MDA水平均降低，LSaO2、REM均升高，但原青花素高剂量组变化更明显(P均<0.05)。三组治疗后LAT、AI、血清SOD水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论原青花素辅助治疗可改善中度OSAHS患者的睡眠结构，提高其睡眠质量，高剂量效果更好；降低患者体内氧化应激反应可能是其作用机制。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；葡萄籽原花青素；睡眠质量；氧化应激

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)与高血压、心脏病、糖尿病等密切相关，目前我国成人发病率为2%～4%，老年人可高达40%[1，2]。OSAHS常规治疗方法是持续正压通气(CPAP)，但由于治疗过程中多数患者的依从性不佳，使其治疗效果并不令人满意。OSAHS的典型临床表现是反复低氧-复氧和睡眠紊乱，造成机体产生大量的氧自由基，因此有学者尝试应用抗氧化药物对OSAHS进行治疗[3]。葡萄籽原花青素(简称原青花素) 是从葡萄籽中提取的生物类黄酮物质，具有极强的抗氧化性和生理活性，对高血压、动脉粥样硬化及脑血管疾病等具有防治作用[4，5]。动物实验显示，原青花素可减轻OSAHS大鼠的神经损伤[6，7]。本研究探讨原青花素辅助治疗对中度OSAHS患者睡眠质量的影响及其作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2012年12月～2014年12月我院收治的中度OSAHS患者101例，男79例、女22例，年龄(56.68±5.81)岁，病程(8.86±4.78)年，受教育年限(10.08±2.64)年，BMI 26.72±2.78，颈围(39.94±1.98)cm；合并高血压、高血脂、冠心病、糖尿病等并发症30例，无相关并发症71例。纳入标准：①符合OSAHS诊治指南2011年修订版中的中度OSAHS诊断标准[8]；②多导睡眠监测显示呼吸暂停低通气指数(AHI)为20～40次/h，最低动脉血氧饱和度(LSaO2)为65%～84%；③初中及以上文化程度。排除标准：①乙醇或药物依赖者；②有精神疾病史或近3个月应用过治疗精神疾病药物者；③合并感染性疾病、心脑血管疾病及严重肝肾疾病等；④近3个月有创伤及手术史。将患者随机分为原青花素低剂量组34例、原青花素高剂量组33例和对照组34例，三组性别、年龄等一般资料均具有可比性。本研究获得医院伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2 治疗方法 三组均行CPAP治疗：采用瑞典博雅PV101全自动正压无创呼吸机经鼻行CPAP，使用前均经CPAP压力调定，压力滴定治疗均在夜间进行，起始压力为4 cmH2O，最初治疗时最低SaO2在85%以上； 呼吸频率设置为6～40次/min，压力设置范围为6～12 cmH2O。每两周根据患者的实际情况调整吸入氧浓度，对压力滴定进行调试，调整呼吸机参数，减少通气治疗时间，延长停机时间。治疗过程中每晚至少进行CPAP治疗7 h，疗程为8周。原青花素低剂量组和原青花素高剂量组均在CPAP治疗的基础上口服原青花素 (100 mg/粒，原青花素含量≥95%)，用量分别为1、2粒/次，2次/d，疗程均为8周。

1.3 相关指标观察

1.3.1 多导睡眠监测相关指标 各组治疗前后均采用多导睡眠仪行夜间连续7 h的多导睡眠监测。监测前1周禁用兴奋、催眠类药物。记录最长呼吸低通气时间(MHT)、低通气指数(HI)、最长呼吸暂停时间(LAT)、呼吸暂停指数(AI)和呼吸紊乱指数(RDI)、LSaO2、快速动眼期比率(REM)、微觉醒指数(M-AI)。

1.3.2 主观嗜睡程度评分 各组治疗前后采用Epworth嗜睡量表(简称嗜睡量表)对主观嗜睡程度进行评价，该量表包括8项条目，每项条目按白天瞌睡严重程度分为0～3分，不会打瞌睡为0分，打瞌睡可能性很小为1分，打瞌睡可能性中等为2分，很可能打瞌睡为3分。将患者的每项得分相加得到总分，共24分，分数越高表明嗜睡情况越严重。

1.3.3 血清丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)水平检测 各组治疗前后采集空腹静脉血，采用双抗体夹心酶标免疫分析法检测血清MDA和SOD水平，严格按照试剂盒说明书操作。采用酶标仪检测450 nm波长下的光密度值(OD值)，计算样品浓度。MDA(nmol/mL)=(测定管OD值-空白管OD值)/(标准管OD值-标准空白管OD值)×标准品浓度(10 nmol/mL)×样本测试前稀释倍数。SOD(U/mL)=(对照管OD值-测定管 OD值) /对照管OD值/50%×反应体系的稀释倍数×样本测试前稀释倍数。

2 结果

2.1 各组治疗前后多导睡眠监测相关指标比较 与治疗前比较，三组治疗后MHT、HI、LAT、AI、RDI、M-AI均降低，LSaO2、REM均升高(P均<0.05)。与对照组治疗后比较，原青花素低剂量组和原青花素高剂量组MHT、HI、RDI、M-AI均降低，LSaO2、REM均升高，但原青花素高剂量组变化更明显(P均<0.05)。见表1。

表1 三组治疗前后多导睡眠监测相关指标比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05；与原青花素低剂量组治疗后比较，△P<0.05。

2.2 各组治疗前后嗜睡量表评分比较 原青花素低剂量组治疗前后嗜睡量表评分分别为(12.38±0.24)、(8.84±1.26)分，原青花素高剂量组分别为(12.44±0.38)、(6.20±1.16)分，对照组分别为(12.22±0.36)、(9.10±1.14)分；与治疗前比较，各组治疗后嗜睡量表评分均降低(P均<0.05)； 与对照组治疗后比较，原青花素低剂量组和原青花素高剂量组嗜睡量表评分均降低，但原青花素高剂量组降低更明显(P均<0.05)。

2.3 各组治疗前后血清MDA和SOD水平比较 与治疗前比较，各组治疗后血清MDA水平均降低，SOD水平均升高(P均<0.05)。与对照组治疗后比较，原青花素低剂量组和原青花素高剂量组血清MDA水平均降低，但高剂量组降低更明显(P均<0.05)。各组治疗后血清SOD水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 各组治疗前后血清MDA、SOD水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05；与原青花素低剂量组治疗后比较，△P<0.05。

3 讨论

OSAHS患者睡眠时反复出现呼吸暂停和通气不足，造成慢性间断性缺氧、睡眠结构异常，可造成多个系统、多个器官的渐进性损害；同时OSAHS患者夜间睡眠紊乱、睡眠中断，加重了白天嗜睡程度，导致工作能力下降及意外事故发生率升高。因此，睡眠结构和质量的改善对于预防OSAHS的潜在损伤具有重要意义。本研究结果显示，各组治疗后REM均高于治疗前，M-AI、嗜睡量表评分均低于治疗前，说明原青花素可改善OSAHS患者的睡眠结构，提高其睡眠质量。睡眠紊乱的发生机制与反复发生的通气障碍及低氧血症相关[9]。本研究中，各组治疗后MHT、HI、RDI均降低，LSaO2均升高；说明原青花素改善OSAHS患者的低通气和夜间低氧情况可能是其改善患者睡眠质量的原因。研究显示，原青花素可拮抗疲劳导致的呼吸肌组织内线粒体损伤，减轻呼吸肌疲劳；提高大脑低氧耐受能力，减轻中枢性疲劳[10，11]，以上可能是原青花素改善OSAHS患者低通气和夜间低氧情况的部分原因。

国外研究显示，OSAHS患者下呼吸道局部和血浆中氧化应激标志物8-羟基脱氧鸟苷、MDA水平明显升高，认为OSAHS患者体内氧化应激代谢产物增高的程度与HI呈正相关[12～14]。氧化应激是OSAHS诱发心脑血管疾病的关键。向永红等[15]发现，OSAHS大鼠收缩压增高，血管紧张素转化酶2(ACE2)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及血清MDA、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)水平显著升高。有研究对253例OSAHS患者给予6个月CPAP治疗后发现，患者肱动脉血管扩张以及动脉硬化程度得到改善，且患者血清MDA水平显著下降[16]。因此，国内外学者均提出抗氧化治疗对于OSAHS的必要性。本研究中应用的原青花素是从葡萄籽中分离出来的一大类多酚化合物的总称, 其清除超氧阴离子和羟基自由基的能力较VitE分别高84%和98%，较VitC分别高43.9%和57.5%[16]。近期研究显示，应用原青花素干预OSAHS大鼠可显著降低其脑组织内氧化应激中间产物的生成，抑制脑组织内p38丝裂原活化蛋白激酶活性，从而改善大鼠的学习、记忆能力[3，4]。Pataki等[17]发现，与健康人比较，100 mg原青花素可使心肌缺血患者再灌注过程中的自由基减少75%±7%，使心室颤动的发生率由92%下降至25%。本研究结果显示，与治疗前比较，各组治疗后血清MDA水平均降低，但以原青花素高剂量组降低更明显；说明高剂量原青花素可减轻OSAHS患者的氧化应激反应，此可能是其改善患者睡眠质量和睡眠结构的机制之一。反复低氧-复氧和睡眠结构紊乱是OSAHS患者体内大量氧自由基产生的根源，SOD水平可反映组织自身清除氧自由基的能力。氧自由基水平降低一方面与改善患者呼吸功能和睡眠状态，抑制氧自由基产生有关；另一方面与及时、有效清除氧自由基有关[18]。本研究结果显示，与治疗前比较，各组治疗后血清SOD水平均升高，但各组治疗后比较差异无统计学意义，可能与治疗时间短有关。

综上所述，原青花素辅助治疗可改善中度OSAHS患者的睡眠结构，提高其睡眠质量，高剂量效果更好；降低患者体内氧化应激反应可能是其作用机制。

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Effect of grape seed proanthocyanidin adjuvant therapy on sleep quality of OSAHS patients

LILiqun,FANYunhui,WANGHongyang,GUOXia

(AffiliatedHospitalofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China)

Objective To investigate the effect of grape seed proanthocyanidin extract (GSPE) adjuvant therapy on sleep quality of patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome (OSAHS) and its mechanism. Methods Totally 101 OSAHS patients were randomly divided into low-dose GSPE group (34 cases), high-dose GSPE group (33 cases) and control group (34 cases). The control group was treated with continuous positive airway pressure ventilation. Patients in the low-dose and high-dose groups were given orally GSPE 1 and 2 seeds/ time, twice a day, and for 8 weeks. All subjects in the three groups received polysomnography before and after treatment. We recorded the longest time breathing low ventilation (MHT), hypopnea index (HI), the longest apnea time (LAT), apnea index (AI), respiratory disturbance index (RDI), the lowest oxygen saturation (LSaO2), rapid eye movement (REM), and micro-awakening index (M-AI). The degree of subjective sleepiness was scored by Epworth Sleepiness Scale (ESS). The levels of malondialdehyde (MDA) and superoxide dismutase (SOD) in serum were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) before and after treatment. Results The levels of MHT, HI, LAT, AI, RDI, M-AI, ESS and serum MDA were decreased in the three groups after treatment, the levels of LSaO2, REM and serum SOD were increased in the three groups after treatment as compared with those before treatment (allP<0.05). Compared with the control group, the levels of MHT, HI, RDI, M-AI, ESS and serum MDA in low-dose GSPE group and high-dose GSPE group were decreased after treatment, the levels of LSaO2and REM were increased after treatment, and the changes were more significant in the high-dose GSPE group (allP<0.05). There was no significant difference in LAT, AI and serum SOD between the three groups after treatment (allP>0.05). Conclusions GSPE adjuvant treatment can improve the sleep structure and sleep quality of OSAHS patients, and the mechanism may be the reduction of oxidative stress reaction.

obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome; grape seed proanthocyanidin extract; sleep quality; oxidative stress

河北省医学科学研究重点课题(20150515)。

李立群(1976-)，男，副主任医师，研究方向为呼吸病学。E-mail： 18531776202@163.com

王红阳(1958-)，女，主任医师，研究方向为呼吸病学。E-mail： tsmywhy@163.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.48.007

R766

A

1002-266X(2016)48-0024-04

2016-04-17)