常山酮哌啶中间体的合成研究

O周 航(吉林省石油化工设计研究院 吉林长春 130000 )

常山酮哌啶中间体的合成研究

O周 航
(吉林省石油化工设计研究院 吉林长春 130000 )

常山酮是中药常山的天然提取物常山碱的类似物，目前主要用于家禽球虫病和疟疾的预防和治疗，具有高效广谱性，无交叉抗药性，毒性小，易代谢等优点，为理想的抗球虫药物。本文首先对常山酮进行了简介、然后对其药物活性及应用进行了总结，综述了合成现状，最后介绍了产物分析——核磁共振谱。

常山酮；吡啶类化合物；合成；研究

近年研究发现，常山酮还具有预防器官纤维化，治疗硬皮病及防治肿瘤扩散等作用，并已用于临床，因此具有广阔的市场前景。但常山酮结构独特，合成工艺复杂，特别是其重要中间体哌啶环骨架的合成，尤为困难，引起了各国研究学者的广泛关注。

一、常山酮和常山碱简介

常山酮是中药常山中一种生物碱—常山碱的改性产物。中药常山，又名鸡骨常山，为虎耳草科植物黄常山的根，主要产自四川，贵州，陕西等地，根圆柱形，常弯曲扭转，或有分枝，长9～15cm，直径0．5～2cm，表面棕黄色，具细纵纹，外皮易剥落，剥落处露出淡黄色木部。根上端有根茎。质坚硬，横切面黄白色，射线类白色；中心有白色髓部或成空洞。无臭，味苦。最早记载于汉代《神农本草经》，名为恒山，而在很多古书名著中都有较全面的记载，比如《千金方》、《本草纲目》等，常山酮在驱虫、去暑等方面有其独特的功效。常山是抗鸡球虫中药复方中的主药。

对中药常山的功效，我国学者对其研究的较早，起始于20世纪40年代我国化学家傅丰永与药物学家张昌绍、赵承暇等人合作研究了中药常山并首次分离得到常山碱和异常山碱，含有哌啶结构的常山碱和异常山碱是中药常山中的抗疟有效成分。图1-1表示的是常山碱和异常山碱的结构。

图1-1 常山碱和异常山碱的结构

常山碱和常山中药是由美国学者Baker等在20世纪50年代首次被合成，于此同时常山碱的很多衍生物也被发现和合成，从此为常山碱药物的研究有了突破性进展，研究中发现常山碱药物具有抗疾病的功效。学者对常山碱和异常山碱的研究主要在其合成之后大约在20世纪60年代时期，并取得了很大的收获。研究者对常山中药活性组分的提取和研究是在20世纪60年代末，其中以美国的一家公司为代表，公司名称是美国Cyanam公司，研究结果表明常山碱和异常山碱含有较高的抗疾病活性，其余物质虽没有较高的抗疾病活性但是在抗虫方面活性极高。并于1976年首次完成了常山酮的合成工作。

二、常山酮的药物活性及应用

1.常山酮的理化性质

常山酮，英文名称，Halofuginone，又名卤夫酮，化学名为6-氯-7-溴-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-丙酮基]-4(3H)-喹唑啉酮氢溴酸盐，常山酮化学式为C16H17BrClN3O3，相对分子量是414．6，CAS登录号是64924-67-0，熔点是247℃。是中药常山提取物常山碱(febrifugine)的衍生物。常山酮为白色或灰白色结晶性粉末，无臭，无味，稳定性好。

2.常山酮能抗球虫病

球虫病是一种自限性疾病且范围较广，据研究发现此病是由球虫的侵入引起的。据不完全统计，现在用的最多的抗球虫病药物是常山酮。次药物广泛用于家禽如鸡、鸭、鹅等。

人们对抗球虫病药物的研究较早，早在二十世纪四十年达人们就对其进行了研究，先后发现的药物主要有磺胺类药物、吠喃类药物、生物碱类药物、离子载体类药物等50余种药物。随着市场竞争日趋激烈及环保要求越来越严格，很多药物引其成本高市场竞争力不够和毒性较大对环境危害大被淘汰。经过多年来的发展和淘汰目前市场中应用的主要有二十多种。

常山酮的抗球虫具有广谱高效性、常山酮无交叉抗药性、常山酮的安全性，因此是目前抗球虫过程中应用最多的药物。由于我国是一个养禽大国，每年因球虫疾病引起的开销就很大。引进了很多抗球虫的药物，但因其价格昂贵，没有进一步推广。常山中药因其具有自身的优点，比如毒性小安全、绿色环保、价格低且在使用过程中可增强禽类的免疫力且不会产生抗药性，广泛的应用于抗球虫的预防和治疗中。只有通过化学合成的方法，才能解决市场需求。由此可见，常山哌因其独特的优点，在未来市场应用将有很多的前景。

3.常山酮能抗硬皮病

硬皮病是一种全身性结缔组织病，严重时演变为结缔组织病，硬皮病以萎缩为特点。硬皮病对人体危害非常大，能使肺腑感染、心力衰竭、肾功能衰竭等内脏器官病变。患硬皮病的患者将会非常痛苦、病程长、难以根治，硬皮病是全球医学界一大顽症，目前尚未有很好的解决方案。直至二十世纪八十年代，随着人们对常山酮中药的研究，发现常山酮类中药可以有效的控制硬皮病的恶化并对此有缓解作用，是一种新型胶原合成抑制剂。

4.常山酮能抗疟疾

疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。疟疾是目前发现的最严重的传染病之一，也是目前最严重的热带寄生疾病，疟疾的危害仅次于肺结核传染性极强。全世界每年大概有两亿人感染疟疾病菌，其中大概有300万人死于疟疾。常山酮类中药是公认的能有效地抗疟疾的药物，其药效是喹啉药物的数百倍，对疟疾更有效。

三、常山酮哌啶中间体的合成研究

常山酮是由两部分组成的，即左边的喹唑啉酮片段，右边的是哌啶环片段。一般常山酮的合成都是先分别合成两个片段部分，再通过反应把两部分缩合得到常山酮骨架，最后脱保护并构建其立体构型。

1.喹唑啉酮的合成研究概况

国内，近年来有很多科研机构致力于常山酮化学合成的研究开发，但到目前为止还没有设计出适合于常山酮的工业化生产路线。化合物1的合成主要分为两部分：一是喹唑啉酮环的合成，即化合物2的合成，二是化合物3的合成。各化合物结构如图3-1所示。

图3-1 化合物结构

此方法的原料是间溴苯胺，间溴苯胺在一定条件下与NH20H．HCL和Cl2CCH(OH)2发生反应，在浓硫酸作用下生成溴代靛红，然后再经溴代，氯代和氧化，最后与HCONH2反应，得到化合物2。

2.哌啶环类似物文献报道合成路线

哌啶环部分的结构根据其断开方式的不同而不同，有很多种。据不完全统计，学者对于中间体哌啶环的部分合成研究较无论常山酮还是常山碱对于中间体喹唑啉酮环部分的合成多，在一定程度上中间体哌啶环部分合成比中间体喹唑啉酮环部分的合成难度大。通过查阅资料可知，主要有三种类型对于取代哌啶的合成，分别是在简单结构的哌啶环上引入取代基合成取代哌啶，通过环合法合成取代哌啶和取代吡啶还原合成取代哌啶。

常山酮的合成主要是哌啶环侧链和卤代喹唑啉酮环的两部分骨架，而目前对于喹唑啉酮环的合成研究已日臻完善，合成难度较小，主要以间溴苯胺或间氯甲苯为原料，路线比较成熟。

而哌啶环中间体的合成难度较高，主要体现在2号位丙酮基的构建。除了上诉文献的研究外，还得到国内其他高校的高度重视，如华东理工大学，中国海洋大学及兰州大学等也都曾对常山酮哌啶环中间体骨架进行合成进行研究，但实验的结果表明各有不足和局限性。

3.产物分析——核磁共振谱

核磁共振是利用波谱学原理对物体的微观结构进行表征，通过几代科研工作者的共同努力，做为一门新学科，该技术已经在多个领域获得技术突破与应用。在实际应用这，该技术通常与元素分析、紫外、质谱、红外分析等技术配合使用，可以为科研工作提供较为准确的分析结果。美国的E．M．Purce及其实验组成员在1945年发现了水及蜡中的质子发出的核磁共振信号，这是该项技术首次被人类发现，该实验组获得了1952年的诺贝尔物理学奖。

核磁共振技术最主要的特征为：测定面广、不破坏被测样品。测试范围几乎包含了化工的大部分产品包括纯净物、混合物、有机物、无机物等等，并且不会对所测样品构成破坏，所以一份样品可以多次使用。

如今，核磁共振已经成为人们从事科研活动所里不开的分析工具，其应用范围覆盖了化工、物理、药学、生物等等领域，为人们研究微观结构、性质提供了有利的技术支持。

四、总结

常山酮类化合物在医药领域应用广泛，有良好的市场前景。当下，人们对于常山酮的需求量日益增加，但是由于其制作工艺繁琐复杂，导致目前国内常山酮价格过高，限制其在国内的应用。医药行业是高利润行业，若能成功自主开发常山酮新的合成工艺 ，必将为企业和国家带来丰厚的利润。

综上所述不难看出以吡啶环衍生物为原料的合成路线比通过以链式结构化合物为原料的合成路线步骤更少，工艺更加简单，所用试剂也更为常见，且其反应条件更加宽松，更有工业化的价值。故选用以吡啶环衍生物为原料，并对其合成路线中吡啶环上羟基的甲基化反应进行研究与条件优化。

[1] 郭凯.“金丝桃素”提取工艺优化与“常山酮”合成路线研究[D].中国农业科学院,2011.

[2] 赵韧.常山酮合成研究[D].华东理工大学.2007.

[3] 安志东.说说硬皮病[J].中国医药指南,2004,5:43-45.

[4] 张恒术,黄崇本.中药黄常山中常山酮对伤口愈合和瘢痕形成的作用.中国临床康复,2003,7(23): 3196-3197.

[5] 刘佳,郭莉,刘建伟.中药复方对鸡柔嫩艾美尔球虫病的疗效观察[J].动物医学进展,2010,31(8):175-178.

[6] 张英华,史训立,刘雅兰,等.中药常山水浸液的荧光光谱研究[J].光谱学与光谱分析,2007,2:036.

The Synthesis Research of Halofuginone Piperidine Intermediate

Zhou Hang
（Jilin Petrochemical Design Institute,Jilin Changchun,130000）

Halofuginone is the analogue of natural extracts orixine of traditional Chinese medicine antifebrile dichroa, at present it is mainl y used to the prevention and treatment of poultry coccidiosis and malaria, and it has the good characteristics of high wide-adaptability, achiasmate resistance t o drugs, low toxicity and easy for metabolism, and it is the ideal anticoccidial drug. This article f rstly carries on the introduction to halofuginone, th en makes conclusion on its pharmacological activity and application, and make summary on present synthesis situation, f nally introduces product an alysis-- nuclear magnetic resonance.

halofuginone；pyridine compound；synthesis；study

T

A