Hippo-YAP信号通路与多种疾病的研究进展

李　楠　　沙　丽

·综述·

Hippo-YAP信号通路与多种疾病的研究进展

李楠沙丽

Hippo信号通路是一个能够调控细胞分裂增殖分化和凋亡的信号通路，YAP是该通路的一个效应因子，有着启动Hippo通路基因转录翻译的能力。实验证实Hippo信号通路和YAP对多种疾病都具有重要影响，特别是癌症和慢性心血管疾病。本研究主要对Hippo-YAP信号通路与多种疾病的研究进展作如下综述。

Hippo信号通路；YAP；神经胶质瘤；肿瘤；心血管；肝炎

Hippo信号转导通路是1995年在果蝇体内首次发现的一个信号转导通路，受到GPCR（G蛋白耦联受体）信号和甲羟戊酸途径的调节。研究发现[1]，Hippo信号通路是果蝇体内参与调控器官生长发育增殖凋亡、调节器官大小体积平衡的生长控制信号通路，后来发现在哺乳动物的发育过程中Hippo有相同的功能。近年来，研究证据表明[2]，这条信号通路与许多重大疾病特别是癌症的发生密切相关，已被证实参与多个器官肿瘤的发生，它不但是生物学的重要问题，而且在人类疾病的治疗中具有指导性意义。

YAP是Hippo信号通路下游的效应因子，YAP可以进入细胞核并与核内的转录因子相结合，启动通路下游靶基因的转录、蛋白质合成，促进器官生长。目前，研究发现[3]，果蝇体内Yki蛋白（与人类YAP同源的蛋白质）在Hippo细胞通路失活的情况下可引起组织过度增殖，表现为细胞倍增时间和细胞周期时间的缩短和凋亡的减少。实验室通过对Hippo信号的分析以及基因组范围的筛选，发现Hippo信号通路是一个阻止细胞恢复其多能性的屏障，证实YAP的功能是由Hippo信号通路抑制的[4]。

1　Hippo-YAP信号通路与肿瘤的研究

Hippo信号通路由Hpo，Sav，Wts及Mats组成[5]。正常情况下，细胞磷酸化Hippo信号通路的核心级联激酶会逐渐作用于效应蛋白相关蛋白上，之后使得其出现失活现象。在报道中也发现胚胎干细胞分化过程中YAP是失活的，当干细胞重新分裂时YAP水平升高，体外实验中YAP能够阻止干细胞分化保持干细胞特性，这也支持了Hippo传导通路和YAP与肿瘤细胞的产生具有直接相关性。

靶蛋白YAP与肝癌的发生具有一定的关系，同时对肝癌患者的组织样本进行一定的免疫组织化学染色分析之后，可以发现50%～60%的样本YAP蛋白在核内高度表达，但在正常肝组织样本中几乎不表达，同时肝癌样本中YAP蛋白及其mRNA水平是正常肝组织样本的2～4倍。肝癌患者的胆汁酸普遍偏高，胆汁酸能够激活YAP从而提高患肝癌的可能性。

人脑神经胶质瘤是目前临床较难治肿瘤之一，约77%为恶性胶质瘤。研究表明[6]，通过部分肿瘤与Hippo传导通路和YAP之间的关系推断，人神经胶质瘤细胞内可能也存在着YAP基因过度表达。YAP对LN 229胶质瘤细胞增殖、生长、侵袭和凋亡有着影响，降低胶质瘤细胞内的YAP表达后，Ki-67（增殖相关指标）、CyclinD 1（周期相关指标）、MMP-9（侵袭相关指标）和Bcl-2（凋亡相关指标）表达明显下调。临床有研究报道称[7]，针对136例非小细胞性肺癌以及20例正常肺组织样本进行实验（免疫组织化学染色分析），可以从结果中看出，肺癌样本中的Lats1会发生突变，其与淋巴转移呈负相关，相关研究还表明[8]，针对14例膀胱上皮细胞癌样本进行癌细胞检测后，可以发现其UCB样本表达均有所上调。

2　Hippo-YAP信号通路与炎症的研究

Hippo信号通路与炎症方面在临床上的研究较少，其与某些炎症因子的信号存在一定的关系，TGF-β/Smad信号通路与Hippo/ YAP信号通路存在一定的关系，而上述两种信号通路，很有可能会在核内聚集，从而形成一种特殊的调节蛋白群的转录作用。Hippo信号以及TGF-β信号具有一定的通路相互作用，在相互作用下会逐渐形成YAP-TEAD4-Smad3-p300的复合物，最终影响胸膜间皮瘤的发生。因此，针对上述信号通路的发展以及转移都具有一定的价值，其能够通过信号转移以及通路的相互作用，从而判断乳腺癌的发展。

乙型病毒性肝炎疾病在我国的发生率较高，随着社会的发展以及生活结构的改变，乙型病毒性肝炎疾病的患者呈逐年上升趋势，严重影响了患者的生活质量。乙型肝炎病毒中的X蛋白是疾病的致病原，其具有一定的抗凋亡作用，还能够在一定的程度上直接作用于抑制癌细胞的基因，从而使得基因失去抗癌的活性，最终导致患者患上肝癌疾病。环磷腺苷效应元件结合蛋白主要是针对 cAMP反应调节的一种因子，其在人体中起到一定的作用，但是部分学者认为其与肝癌的形成具有一定的关系[9]，HBx可以激活人体中的部分区域（YAP基因区域），从而导致患者出现肝癌现象，在健康体检者以及胆汁淤积性肝病患者的比较中，可以发现健康体检者的YAP表达因子在其上皮细胞等处，而胆汁淤积性肝病患者的YAP表达因子在其胆管处，所以一般会出现较强的胆管反应，当患者的胆管发生反应时，就表明患者胆管中的YAP在逐渐增加，因此，肝癌与YAP表达因子具有一定的关系。

3　Hippo-YAP信号通路与心血管疾病的研究

随着临床研究课题的不断开展，可以逐渐发现Hippo-YAP信号通路参加者心血管的发展以及发育[10]，其在人体中发挥着一个比较重要的调节作用，而在心脏疾病方面可以看出，YAP表达因子是心肌细胞增殖的关键调节因子[11]，在患者心脏内的YAP表达因子逐渐被激活，其可能会进一步促进患者心肌细胞的繁殖，使得患者的心脏体积随着YAP因子的激活而逐渐增大，当YAP因子失活，则会使得心肌细胞出现增殖障碍，障碍较为严重的话还会出现死亡现象。相关资料[12]还针对部分小鼠进行了一定的实验，在围产期的小鼠因为心肌发育不全，会出现死亡现象，而部分小鼠在血管方面，还会引起比较严重的血管发育缺陷，会造成比较严重的血管畸形现象。另外，在有关于动脉损伤的疾病中，损伤后诱导的平滑肌细胞表型转化中YAP表达增高，一方面抑制了平滑肌特异性基因的表达，另一方面促进了平滑肌细胞的增殖、迁移。研究显示[13-14]，动脉损伤后或动脉粥样硬化过程中的内膜增生与肿瘤发生具有一些共同的生物机制，血管平滑肌细胞会过度增殖、迁移并有分化标志物的丢失[15]。

4　讨论

Hippo信号通路是目前十分热门的一个研究项目，因其不但表达出能够调控细胞增殖生长凋亡等的能力，更重要的是它和其他信号通路之间的联系，能够对很多的生化反应产生调节作用。随着人们生活水平的提高，各种慢性病和癌症的发病率的增高，Hippo信号通路所具有的抑制细胞增值的能力，和其下游蛋白YAP具有的促进细胞增殖和抑制其分化的能力，可能会成为以后癌症治疗的重心所在，有望成为新的治疗靶点。而单独考虑炎症，YAP能够反式激活TGF-β这个人体内非常重要的炎症因子的某些基因，说明其能成为诱导炎症发生的作用，对炎症的治疗也开启了一个新的思路，是否还有其他的炎症因子通路与Hippo传导通路具有关联，治疗炎症是否可以在YAP处着手。另外，在临床中，炎症一般作为肿瘤中形成的一个比较关键的环节。炎症与肿瘤之间具有一定的关系，即炎症对肿瘤的发展起到了一定的推动作用，而部分通路可以在治疗炎症的同时，有效抑制肿瘤，即可以起到一定的预防作用。IRI还可以在一定的程度上导致患者的器官出现衰竭现象，从而导致患者的肿瘤细胞出现再次生长，可引起患者肿瘤复发，而IDH对肿瘤的发展具有一定的抑制作用。

[1] Mo JS， Park HW， Guan KL. The Hippo signaling pathway in stem cell biology and cancer[J]. EMBO Rep，2014，15（6）：642-656.

[2] Yu FX， Zhao B， Panupinthu N， et al. Regulation of the Hippo-YAP pathway by G-protein-coupled receptor signaling[J]. Cell，2012，150（4）：780-791.

[3] 闫小宾，李琼，郭志坤，等. 兔脂肪来源间充质干细胞的生物表型及其心肌样细胞的分化潜能[J]. 解剖学报，2013，44（1）：55-61.

[4] 王海萍，吕洋，张雷，等. 催产素体外诱导大鼠骨髓间充质干细胞分化为心肌样细胞[J]. 解剖学报，2011，42（4）：484-488.

[5] 周洲，朱金水. Hippo通路及YAP基因研究的新进展[J]. 现代肿瘤医学，2011，19（6）：1241-1244.

[6] 乔欣，李华，陈规划，等. Hippo 信号通路与肿瘤、炎症关系的研究进展[J]. 器官移植，2014，5（6）：389-391，398.

[7] Zhao B，Li L，Lei Q，et al. The Hippo-YAP pathway in organ size control and tumorigenesis：an updated version[J]. Genes Dev，2010，24（9）：862-874.

[8] 宋娟，叶小群. Hippo-YAP信号通路为靶点的肿瘤治疗研究进展[J]. 中国肿瘤临床，2015，42（17）：876-880.

[9] Varelas X. The Hippo pathway effectors TAZ and YAP in development，homeostasis and disease[J]. Development，2014，141（8）：1614-1626.

[10] 李海欣，何娜，郑红，等. YAP与肿瘤干细胞相关性研究进展[J].中国肿瘤临床，2015，42（14）：728-731.

[11] 许飞，张进，马端. Hippo/YAP和Wnt/β-catenin通路的对话[J].遗传，2014，36（2）：95-102.

[12] 陆雄，郝福军，张明鑫. YAP及磷酸化YAP在胃腺癌中的表达及意义[J]. 现代肿瘤医学，2015，23（3）：356-359.

[13] 张靖，朱金水. Hippo-YAP信号通路与胃癌相关性研究[J]. 国际消化病杂志，2011，31（4）：207-208.

[14] 罗华. YAP蛋白在老年胃癌中的表达及其对预后的影响[J]. 中国老年学杂志，2013，33（24）：6140-6141.

[15] 门通，朴善花，滕春波. Hippo信号通路转录效应因子TAZ/ YAP对间充质干细胞分化的调控[J]. 遗传，2013，35（11）：1283-1290.

Research Progress of Hippo-YAP Signaling Pathway and Many Kinds of Diseases

LI Nan SHA Li Dalian Medical University Seven Years of Clinical Medicine，Dalian Liaoning 116000， China

Hippo signaling pathway is a signaling pathway that regulates cell division and proliferation， differentiation and apoptosis， and YAP is an effector of this pathway， which has the ability to initiate transcription translation of Hippo pathway genes. A large number of experiments confrmed that Hippo signaling pathway and YAP have important effects on many diseases， especially cancer and chronic cardiovascular diseases. The research progress of Hippo-YAP signaling pathway and various diseases is reviewed in this paper.

Hippo signaling pathway， YAP， Glioma， Tumor，Cardiovascular， Hepatitis

R73

A

1674-9308（2016）20-0050-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.20.032

大连医科大学临床医学七年制，辽宁 大连 116000