氯吡格雷联合阿司匹林治疗超急性期脑梗死的疗效对比研究

余 锋 罗 阳 冯为菊

（江苏省仪征市人民医院扬州大学医学院附属医院，江苏 仪征 211400）

氯吡格雷联合阿司匹林治疗超急性期脑梗死的疗效对比研究

余 锋 罗 阳 冯为菊

（江苏省仪征市人民医院扬州大学医学院附属医院，江苏 仪征 211400）

目的比较氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板聚集（简称双抗组）及单独应用阿司匹林抗血小板聚集（简称单抗组）在治疗超急性期脑梗死患者中的临床效果。方法选取我院2012年1月至2016年2月收治的发病4.5 h内拒绝溶栓的脑梗死患者，分为单独抗血小板聚集组及联合抗血小板聚集组，观察其疗效及安全性。结果双抗组和单抗组在治疗前和治疗后24 h、14 d的NIHSS评分之间差异均无显著性，提示在超急性期脑梗死患者中，双抗未显示出比单抗更多的优势。但是3个月MRS评分比较，双抗组远期有效率要高于单抗组，提示双抗组疗效要比单抗组好。结论对于拒绝溶栓的超急性期脑梗死患者，氯吡格雷联合阿司匹林的治疗远期效果要比单用阿司匹林好，且不增加出血风险。

脑梗死；氯吡格雷；阿司匹林；联合抗血小板聚集

近年来，我国急性脑血管病发病率逐年上升，其病死率已上升为我国的第一位死因。并且，脑血管病发病急，如不能及时、正确的治疗，往往会遗留严重的残疾。近年来，有研究结果表明，在急性脑梗死＜4.5 h 的时间窗内采取及时、合理的溶栓治疗可明显降低患者的病死率及残疾率[1]。但是仍有不少患者担心出血风险、经济条件等原因，放弃溶栓治疗，那如何尽可能的改善此类患者的预后，仍面临着很大的挑战。

本研究采取随机分组的方法，选取我院2012年1月至2016年2月收治的诊断符合全国第四次脑血管病学术会议制定的诊断标准的发病4.5 h之内的放弃溶栓治疗的脑梗死患者，分为单独抗血小板聚集组和联合抗血小板聚集组，观察其疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 入选标准：①＞18岁。②明确发病 4.5 h 内（270 min）。③神经功能损害的体征持续超过1 h。④脑部CT扫描排除脑出血且无大面积脑梗死早期征象。⑤经头颅MRI证实存在急性脑梗死。⑥NIHSS评分5～25。⑦拒绝溶栓治疗。

1.2 排除标准：①近3个月有头颅外伤；近3周有胃肠或泌尿系出血；近 2周进行大的外科手术；近 1周有不易压迫止血部位的动脉穿刺。②严重心、肝、肾病或糖尿病。③已口服抗凝药物，INR＞1.5；48 h内应用肝素并且活化部分凝血酶时间（APTT）超出正常值上限。④体检发现活动性出血或外伤。⑤昏迷或严重的卒中症状（NIHSS＞25）。⑥血糖＞ 22.2 mmol/L或＜ 2.7 mmol/L。

1.3 治疗方法：单独抗血小板聚集组（以下简称单抗组）予以拜阿司匹林100 mg/d（商品名拜阿斯匹灵，拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078）。联合抗血小板聚集组（以下简称双抗组）予以氯吡格雷（商品名泰嘉，深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20000542）75～300 mg、拜阿司匹林0.1口服，继以氯吡格雷75 mg/d和拜阿司匹林0.1/d，疗程2周。两组均应用改善微循环、活血化瘀、营养脑细胞等常规治疗。

1.4 观察指标：对比治疗前、治疗后24 h、14 d NIHSS评分及3个月后MRS评分。

1.5 疗效评定。近期有效性指标：治疗后24 h、14 d改善病例定义为NIHSS评分较基线减分4分以上或NIHSS≤1分。恶化病例定义为NIHSS评分较基线增加4分以上[2]。远期有效性指标：3个月随访mRS，良好预后定义为mRS 0～1。安全性分析：本研究将是否发生出血性时间和死亡作为安全性评价指标。

2 结 果

2.1 基本情况：共收集患者46例，其中单抗组21例，男性13例，女性9例，平均年龄（67.0±7.3）岁。发病平均时间（164.3±46.1）min。双抗组26例，男性18例，女性8例，平均年龄（65.8±9.2）岁，发病平均时间（161.5±58.2）min。两组患者在性别比、发病年龄、发病时间上均无统计学差异。

2.2 影像学检查：所有入组患者24 h内均完善了头颅MRI检查，明确存在急性脑梗死病灶。

2.3 神经功能：NIHSS评分组内比较 单抗组在治疗前与治疗后24 h之间无统计学差异，而治疗前与治疗后14 d之间、治疗后24 h与治疗后14 d之间有统计学差异。双抗组治疗前与治疗后24 h之间无统计学意义，治疗前与治疗后14 d之间、治疗后24 h与治疗后14 d之间有统计学意义。

NIHSS评分组间比较 两组患者在治疗前NIHSS评分之间无统计学意义。两组患者在治疗24 h后及14 d后NIHSS评分比较均未显示出有统计学意义。NIHSS评分见表1。

表1 NIHSS评分

2.4 疗效：近期有效性比较，单抗组共21例，治疗后24 h改善病例达2例（9.5%），恶化病例4例（19.0%），14 d改善病例达4例（19.0%），恶化病例2例（9.5）。双抗组共26例，治疗后24 h改善病例达3例（11.5%），无恶化病例，14 d后改善病例达10例（38.5%），恶化病例1例（3.8%）。

远期有效性良好预后定义为mRS 0～1。单抗组远期有效率为9.5%（2/21），双抗组远期有效率为34.6%（9/26）。两组比较有统计学意义，提示双抗组的疗效要好于单抗组。

2.5 安全性：两组均未发生颅内出血及死亡病例。两组发生部分牙龈出血、皮下、泌尿道出血和皮下出血等，但出血量均小，不影响治疗及预后。

3 讨 论

循证医学证据表明,符合适应证的急性缺血性卒中患者起病3～4.5 h内静脉应用rt-PA溶栓治疗效果优于抗血小板治疗、抗凝治疗等药物（Ⅰ级证据） 。但是仍有一部分患者因为担心出血风险、经济条件等原因，拒绝溶栓。阿司匹林和氯吡格雷都是常用的抗血小板药物。阿司匹林对患者体内的血小板环氧化酶进行抑制 , 对血栓素 A2的生成有良好的阻断效果 , 进而可发挥抑制血小板凝聚的功效。氯吡格雷属于非竞争性腺苷二磷酸阻滞剂的一种 , 能够不可逆性的和血小板表面的腺苷二磷酸 （ADP）受体进行结合。但是单药抗血小板聚集治疗脑梗死疗效不佳。研究发现，阿司匹林与氯吡格雷联合应用后二磷酸腺苷（ADP） 诱导的血小板激活标志物表达明显减少，提示联合应用此2 种抗血小板聚集药物可增强血小板聚集的抑制作用，控制血小板活化，从而达到控制血栓进展的可能性，为联合抗血小板药物控制脑梗死患者急性期的神经功能恶化提供了理论依据。因此，合理的对两种进行联合使用可发挥良好的协同作用。

CARESS和 CLAIR试验研究表明，对于缺血性脑卒中和TIA的患者，联合应用阿司匹林和氯吡格雷1周，能够显著降低患者微栓子信号的阳性率，并不增加脑出血的风险[3-4]。CHANC研究提示，在发病24 h内给予治疗的TIA或轻型卒中患者中，氯吡格雷与阿司匹林联合治疗比单独应用阿司匹林更能降低90 d卒中发生风险，且并没有增加出血风险。但是CHANC研究纳入的是NIHSS＜3分的小卒中患者，那对于NIHSS＞5分的超急性期患者，应用氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板聚集治疗能否改善患者预后，其安全性又如何呢？

本研究中，纳入的均是NIHSS≥5分的患者，双抗组和单抗组在治疗前和治疗后24 h、7 d的NIHSS评分之间差异虽然均无显著性，但是双抗组的NIHSS评分有比单抗组低的趋势，若提高样本量，有可能显示出比单抗更多的优势。而且3个月MRS评分比较，双抗组远期有效率要高于单抗组，提示双抗组疗效要比单抗组好。并且双抗组和单抗组均无颅内出血及影响预后的出血病例，提示双抗治疗并没有增加出血的风险。本研究结果表明，对于放弃溶栓治疗的超急性期脑梗死患者，应用联合抗血小板聚集可能能让患者获得更多的远期获益。但该研究毕竟样本量小，有待于进一步深入研究。

[1] 张填,王琰,陈志斌.急性脑梗死溶栓治疗研究进展[J].海南医学, 2012,23(13):113-116.

[2] Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA stroke study group[J].N Engl J Med,1995,333(24):1581-1587.

[3] Markus HS,Droste DW,Kaps MM,et al.Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using Doppler embolic signal detection: the clopidogrel and Aspirin for Reduction of Embolic in symptomatic carotid stenosis(CARESS)trial[J].Circulation,2005,111(17):2233-2240.

[4] Wang X,Lin WH,Zhao YD,et al.The effectiveness of dual antiplatelet treatment in acute ischemic stroke patients with intracranial arterial stenosis:a subgroup anlysis of CLAIR study[J].Int J Stroke, 2013,8(8):663-668.

R743.3

B

1671-8194（2016）33-0043-02