白细胞介素-23/辅助性T细胞17轴与银屑病

余峰

白细胞介素-23/辅助性T细胞17轴与银屑病

余峰

银屑病；白介素-23；辅助性T细胞17

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病。过去认为银屑病的发病主要是因为角质形成细胞增生和分化异常所致，而环孢霉素A对银屑病的成功治疗提示了免疫系统在其发病机制中的潜在作用[1]。对银屑病发病及进展过程中相关的细胞及细胞因子的研究发现，辅助性T细胞1（Th1）细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及白细胞介素-12（IL-12）而非Th2细胞因子IL-4、IL-5或IL-10的mRNA和蛋白质水平在银屑病组织和外周血中显著上升[2]。因此，银屑病被定义为Th1型疾病。近年来，发现一种新的Th细胞亚型Th17细胞参与自身免疫性疾病的发病。IL-23及Th17相关的细胞因子在银屑病患者皮损和血清中表达水平的上升、银屑病患者IL23R基因的变异以及Th17细胞在自身免疫性疾病中的作用的逐渐明了，都激发了人们对于IL-23/Th17轴与银屑病关系的关注[3]。本文回顾IL-23/Th17通路失调与银屑病的关系以及IL-23/Th17轴靶向治疗的前景。

1 IL-23及其受体与银屑病

IL-23由活化的树突状细胞分泌，刺激IFN-r的产生和原始T细胞及记忆T细胞的增殖。小鼠皮下注射IL-23后将出现红斑、硬结或病理上类似银屑病样的真皮乳头血管浸润，比IL-12诱导的皮损在形态学上严重得多[6]。IL-23通过TNF-α及IL20-R2调节表皮的增生，造成棘层肥厚，过度不全角化和正角化过度。最近研究[5]发现，IL-23在IL-1β协同作用下能够增强角质形成细胞中hBD-2（人-β-防御素-2）的表达，而hBD-2已经证实在银屑病中高表达。Zaba等[6]发现，抗TNF-α因子能够调节IL-23p19和 IL-12p40的mRNA水平以及银屑病皮损中炎症的浸润程度。环孢素A、UV照射和生物制剂对IL-23的调节与银屑病患者的临床好转程度均显著相关[7]。银屑病中IL-23R基因的遗传学研究最近也发现，至少有两个不同的单核苷酸多态性，Arg381Gln和proline to leucine（Pro310Leu）独立影响银屑病的表型[8]。这些有力的遗传学证据以及IL-23与IL-12β与银屑病关系的研究，都表明银屑病中IL-23通路的重要性。

2 Th17细胞及其细胞因子与银屑病

Johnston等[9]发现银屑病皮损中存在IL-17A的mRNA，而非皮损不表达IL-17A的mRNA。来源于银屑病皮损的CD4+和CD8+克隆经CD3/CD28抗体刺激后能够产生IL-17。IL-17可促进角质形成细胞产生IL-6、IL-8、GM-CSF和ICAM-1[10]。Coimbra等[7]曾从银屑病皮损的真皮层分离出产生IL-17的细胞。异位性皮炎的真皮层中同样存在Th17细胞，而且急性期产生IL-17的细胞明显多于慢性期。银屑病皮损处和克隆恩病患者小肠活检组织分泌IL-17的T细胞，经表型分析发现均为CD161+型[11]。从银屑病皮损处分离的树突状细胞能提高T细胞分泌的IL-17A[12]。但是与其他潜在的Th17型自身免疫疾病如类风湿性关节炎[13]、克隆恩病[14]、多发性硬化[15]、系统性红斑狼疮[16]和系统性硬化病[17]不同的是，银屑病患者外周血中IL-17A的表达与正常对照相比差异无统计学意义。这提示银屑病中IL-17A主要产生于Th17细胞浸润的皮损处。这一观点在研究类风湿性关节炎和银屑病患者经各种免疫调节剂治疗后细胞因子表达情况的变化中也得到了支持。在类风湿性关节炎中，环孢素A和抗TNF-α的疗效与外周血和关节液中前炎症因子的改变显著相关[18]。与之相反，银屑病患者经环孢素A和抗TNF-α治疗后，前炎症因子如IFN-γ、IL-17A、IL-23p19和CCL20水平仅在皮损中降低，在外周血中却无明显改变[7]。

IL-22是Th17产生的一个重要细胞因子。由于其在固有免疫应答中的特殊活性和表皮细胞中的功能，IL-22在银屑病发病机制中的作用也被广泛研究。与IL-17、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12p40和IL-12一样，IL-22在K14/VEGF小鼠模型的耳部组织中增多[19]。IL-23注射可诱发依赖IL-22的皮肤炎症，角质形成细胞增殖和棘层肥厚[4]。在CD4+T细胞银屑病小鼠模型中，IL-22中和抗体能够调节皮肤S100A8、S100A9、防御素β1和cathelicidins的表达，并阻止皮损的进展[20]。体外研究[21]表明，IL-22协同IL-17A和IL-17F增强角质形成细胞hBD的表达，并促进表皮细胞趋化因子如IL-8的释放，而IL-8是银屑病皮损中中性粒细胞募集的关键因子。在重建的人表皮中，角质形成细胞经IL-22刺激后表达有关组织修复和创伤愈合应答的基因[22]。银屑病患者的皮损和外周血中IL-22的mRNA和蛋白水平均上升，皮损处IL-22的mRNA水平高于外周血[23]。

从这些研究中可以发现，IL-17A和IL-22是皮肤炎症的重要调节因子，关联了Th17与表皮的病理改变，参与银屑病的发病。

3 IL-23/Th17轴与银屑病

最初的研究认为，IL-23参与人和小鼠记忆性T细胞的增殖，事实上，Th0细胞并不应答IL-23，且几乎不表达IL-23R亚基[22]。前炎症细胞因子，如IL-1β 和IL-6，结合IL-23能够促使Th17的分化[24]。de Beaucoudrey等[25]最近从Th17相关信号的基因学特性上证明，IL-23是人Th17细胞发育必需的细胞因子。IL-23/Th17轴银屑病模型完善了公认的1型炎症信号通路即IL-12/Th1轴银屑病模型。相对于IL-12/Th1通路，IL-23/Th17轴在自身免疫性疾病发展中的作用更为显著。IL-12/Th1轴的关键因子是由树突状细胞产生的IL-12、TNF-α和由Th1/Tc1释放的IFN-γ。由此推测，皮肤中的树突状细胞产生IL-12 和IL-23，活化Th1/Tc1和Th17细胞，他们与角质形成细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和中性粒细胞相互作用导致了银屑病斑块的形成。

4 IL-23/Th17轴靶向治疗银屑病

基于IL-12和IL-23的共同亚基p40的靶向治疗在自身免疫性疾病如克隆恩病和银屑病的临床治疗中已证实有效。现已开发两种IL-12p40-IgG单抗——CNTO-1275/ustekinumab和ABT-874。抗IL-12p40抗体可使小鼠的银屑病皮损消退[20]。I期和II期临床试验[26-27]也已证明，CNTO-1275和ABT-874能调节IL-8、IL-18、IFN-γ、CLA、IL-12R、CD40L以及IL-2Ra的表达并抑制银屑病中IL-12和IL-23诱导的细胞因子的分泌，从而有益于中重度银屑病的治疗。现在开展的Ⅲ期临床试验，主要评估抗IL-12p40抗体的安全性并与安慰剂组和TNF-α治疗组比较在中重度慢性斑块型银屑病中的疗效差异。Rich 等[28]及Papp等[29]已经发表了PHOENIX 1和PHOENIX 2实验结果。迄今为止，已发表的临床研究结果均证明抗IL-12p40抗体的有效性，提示ustekinumab和ABT-874可能成为新的治疗中重度银屑病的有效药物。从而也证明IL-12/IL-23在银屑病发病机制中的重要作用。IL-12/IL-23靶向治疗对慢性斑块型银屑病疗效显著，但仅针对IL-23的靶向治疗效果如何还需进一步研究。抗IL-12p40抗体治疗中重度慢性斑块型银屑病的长期效果和安全性也还需要进一步的随访。

大量临床和实验室研究充分说明Th17细胞是银屑病发病过程中的重要参与者，IL-23/Th17通路的改变被引入银屑病的发病机制。目前认为，由皮肤树突状细胞分泌的IL-23诱导Th17细胞分泌IL-17A、IL-17F和IL-22等前炎症因子，作用于角质形成细胞，导致其活化增殖。在角质形成细胞与Th17的相互作用中，活化的角质形成细胞产生关键性的前炎症细胞因子、趋化因子和抗微生物肽，从而募集活化免疫细胞至炎症皮肤。这些免疫应答不断放大，导致了疾病的临床表现。虽然，针对IL-23/Th17通路的靶向治疗在银屑病中的应用已获得初步的成功，但IL-23/Th17通路中各个关键组分的作用，以及他们与银屑病先天性和获得性免疫系统中其他相关细胞和分子通路之间的相互作用等还需进一步研究阐明。

［1］Altomare G，Ayala F，Bardazzi F，et al.Cyclosporine in psoriasis：comparison of a 25-year real world Italian experience to current European guidelines［J］.G Ital Dermatol Venereol.2015 Mar 19.Epub ahead of print].

［2］Jain S，Kaur IR，Das S，et al.T helper 1 to T helper 2 shift in cytokine expression：an autoregulatory process in superanti-gen-associated psoriasis progression［J］.J Med Microbiol，2009，58（Pt 2）：180-184.

［3］Singh S，Kroe-Barrett RR，Canada KA，et al.Selective targeting of the IL23 pathway：Generation and characterization of a novel high-affinity humanized anti-IL23A antibody［J］. MAbs，2014，7（4）：778-791.

［4］Zheng Y，Danilenko DM，Valdez P，et al.Interleukin-22，a T （H）17 cytokine,mediates IL-23-induced dermal inflammation and acanthosis［J］.Nature，2007，445（7128）：648-651.

［5］ Kanda N，Watanabe S.IL-12，IL-23，and IL-27 enhance human beta-defensin-2 production in human keratinocytes ［J］.Eur J Immunol，2008，38（5）：1287-1296.

［6］Zaba LC，Cardinale I，Gilleaudeau P，et al.Amelioration of epidermal hyperplasia by TNF inhibition is associated with reduced Th17 responses［J］.J Exp Med，2007，204（13）：3183-3194.

［7］Coimbra S，Oliveira H，Reis F，et al.Interleukin（IL）-22，IL-17，IL-23，IL-8，vascular endothelial growth factor and tumour necrosis factor-α levels in patients with psoriasis before,during and after psoralen-ultraviolet A and narrowband ultraviolet B therapy［J］.Br J Dermatol，2010，163（6）：1282-1290.

［8］Nair RP，Ruether A，Stuart PE，et al.Polymorphisms of the IL12B and IL23R genes are associated with psoriasis［J］.J Invest Dermatol，2008，128（7）：1653-1661.

［9］Johnston A，Guzman AM，Swindell WR，et al.Early tissue responses in psoriasis to the antitumour necrosis factor-α biologic etanercept suggest reduced interleukin-17 receptor expression and signaling［J］.Br J Dermatol，2014，171（1）：97-107.

［10］Eyerich S，Eyerich K，Pennino D，et al.Th22 cells represent a distinct human T cell subset involved in epidermal immunity and remodeling［J］.J Clin Invest，2009，119（12）：3573-3585.

［11］Cosmi L，De Palma R，Santarlasci V，et al.Human interleukin 17-producing cells originate from a CD161+CD4+ T cell precursor［J］.J Exp Med，2008，205（8）：1903-1916.

［12］Zaba LC，Fuentes-Duculan J.Psoriasis is characterized by accumulation of immunostimulatory and Th1/Th17 cellpolarizing myeloid dendritic cells［J］.J Invest Dermatol，2009，129（1）：79-88.

［13］Carrión M，Pérez-García S，Jimeno R，et al.Inflammatory mediators alter interleukin-17 receptor，interleukin-12 and-23 expression in human osteoarthritic and rheumatoid arthritis synovial fibroblasts：immunomodulation by vasoactive intestinal Peptide［J］.Neuroimmunomodulation， 2013，20（5）：274-284.

［14］Kleiner G，Zanin V，Monasta L，et al.Pediatric patients with inflammatory bowel disease exhibit increased serum levels of proinflammatory cytokines and chemokines，but decreased circulating levels of macrophage inhibitory protein-1β，interleukin-2 and interleukin-17［J］.Exp Ther Med，2015，9（6）：2047-2052.

［15］Cao Y，Goods BA，Raddassi K，et al.Functional inflammatory profiles distinguish myelin-reactive T cells from patients with multiple sclerosis［J］.Sci Transl Med，2015，7 （287）：287.

［16］Konya C，Paz Z，Apostolidis SA，et al.Update on the role of Interleukin 17 in rheumatologic autoimmune diseases［J］. Cytokine，2015 May 28.[Epub ahead of print].

［17］Balanescu P，Ladaru A，Balanescu E，et al.IL-17,IL-6 and IFN-γ in Systemic Sclerosis Patients［J］.Rom J Intern Med，2015，53（1）：44-49.

［18］Kageyama Y，Ichikawa T，Nagafusa T，et al.Etanercept reduces the serum levels of interleukin-23 and macrophage inflammatory protein-3 alpha in patients with rheumatoid arthritis［J］.Rheumatol Int，2007，28（2）：137-143.

［19］Hvid H，Teige I，Kvist PH，et al.TPA induction leads to a Th17-like response in transgenic K14/VEGF mice：a novel in vivo screening model of psoriasis［J］.Int Immunol，2008，20（8）：1097-1106.

［20］Ma HL，Liang S，Li J，et al.IL-22 is required for Th17 cell-mediated pathology in a mouse model of psoriasislike skin inflammation［J］.J Clin Invest，2008，118（2）：597-607.

［21］ Wilson NJ，Boniface K，Chan JR，et al.Development，cytokine profile and function of human interleukin 17-producing helper T cells［J］.Nat Immunol，2007，8（9）：950-957.

［22］Sa SM，Valdez PA，Wu J，et al.The effects of IL-20 subfamily cytokines on reconstituted human epidermis suggest potential roles in cutaneous innate defense and pathogenic adaptive immunity in psoriasis［J］.J Immunol，2007，178 （4）：2229-2240.

［23］Boniface K，Guignouard E，Pedretti N，et al.A role for T cell-derived interleukin 22 in psoriatic skin inflammation ［J］.Clin Exp Immunol，2007，150（3）：407-415.

［24］Manel N，Unutmaz D，Littman DR.The differentiation of human T（H）-17 cells requires transforming growth factorbeta and induction of the nuclear receptor RORgammat ［J］.Nat Immunol，2008，9（6）：641-649.

［25］de Beaucoudrey L，Puel A，Filipe-Santos O，et al.Mutations in STAT3 and IL12RB1 impair the development of humanIL-17-producing T cells［J］.J Exp Med，2008，205（7）：1543-1550.

［26］Kimball AB，Gordon KB，Langley RG，et al.ABT-874 Study Investigators.Efficacy and safety of ABT-874，a monoclon原al anti-interleukin 12/23 antibody，for the treatment of chronic plaque psoriasis：36-week observation/retreatment and 60-week open-label extension phases of a random原ized phase II trial［J］.J Am Acad Dermatol，2011，64（2）：263-274.

［27］Reddy M，Davis C，Wong J，et al.Modulation of CLA，IL-12R，CD40L，and IL-2Ra expression andinhibition of IL-12-and IL-23-induced cytokine secretion by CNTO 1275［J］.Cell Immunol，2007，247（1）：1-11.

［28］Rich P，Bourcier M，Sofen H，et al.PHOENIX 1 investiga原tors.Ustekinumab improves nail disease in patients with moderate-to-severe psoriasis：results from PHOENIX 1 ［J］.Br J Dermatol，2014，170（2）：398-407.

［29］Papp KA，Griffiths CE，Gordon K，et al.PHOENIX 1 Inves原tigators;PHOENIX 2 Investigators;ACCEPT Investigators. Long-term safety of ustekinumab in patients with moder原ate-to-severe psoriasis：final results from 5 years of fol原low-up［J］.Br J Dermatol，2013，168（4）：844-854.

（收稿：2015-08-10 修回：2015-10-20）

杭州市萧山区第三人民医院皮肤科（杭州 311251）