亚临床甲状腺功能减退症与心血管疾病相关性的研究进展

刘映川，张梅



亚临床甲状腺功能减退症与心血管疾病相关性的研究进展

刘映川，张梅

摘要：亚临床甲状腺功能减退症（亚临床甲减）是一种仅有促甲状腺素水平升高而甲状腺素水平正常的代谢性疾病。国内外已有大量研究表明，亚临床甲减可能与动脉粥样硬化以及左室舒张功能障碍相关，从而导致心血管疾病的发生率和死亡率增加。亚临床甲减会影响脂质代谢异常、高血压、凝血功能异常、血管内皮功能损伤及糖代谢异常等，并与同型半胱氨酸、C反应蛋白及脂蛋白等存在相关性，从而加速动脉粥样硬化的形成。近年来亚临床甲减与心血管疾病之间的关系越来越受到关注，本文就有关两者相关性的研究进行综述。

关键词：甲状腺功能减退症；心血管疾病；冠心病；动脉粥样硬化；心力衰竭；亚临床甲状腺功能减退症；甲状腺素治疗；综述

亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism，SCH）简称亚临床甲减，是指临床表现上无症状或症状轻微，仅有血清促甲状腺素（TSH）水平升高，而游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）等水平均无明显异常改变的代谢性疾病。由于临床表现不明显，常可能出现误诊或漏诊，诊断主要依赖于实验室生化检查。亚临床甲减在成年人中的患病率约为4%～20%，并随年龄增长而升高，以老年人、女性以及碘摄入充足地区人群多见［1］。目前国内外已有大量研究表明，亚临床甲减可能与动脉粥样硬化（atherosclero，AS）相关，从而导致冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的发生率和死亡率增加，其可能是冠心病的又一独立危险因素［2］。此外，亚临床甲减可增加罹患心脏病或存在心脏病风险的患者发生心力衰竭（heart failure，HF）的风险［3］。近年来亚临床甲减与心血管疾病之间的关系越来越受到关注，本研究就有关两者相关性的研究综述如下。

1　亚临床甲减与冠心病危险因素

1.1亚临床甲减与脂质代谢异常脂质代谢异常是动脉粥样硬化发病机制中的因素之一，大多数研究认为亚临床甲减患者常伴有血脂异常。López Rubio等［4］通过对326例亚临床甲减患者的甲状腺激素与血脂水平分析发现，亚临床甲减与高甘油三酯血症相关。Van Tienhoven-wind等［5］和Karthick等［6］的研究均显示，与甲状腺功能正常人群相比，亚临床甲减患者血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）以及三酰甘油（TG）水平均明显升高。甲状腺素对于脂质代谢具有重大影响，亚临床甲减患者甲状腺素水平多在正常范围，仅有TSH水平升高，但即使TSH仅有轻微变化也会影响脂质代谢，进而影响血液中的脂质水平。

脂蛋白（a）［Lp（a）］包含载脂蛋白（Apo）A和ApoB，因Lp（a）和纤溶酶原（PLG）的结构具有高度同源性，一般认为Lp（a）与动脉粥样硬化和血栓性疾病关系密切，是动脉粥样硬化的独立危险因子之一。Milionis等［7］研究发现亚临床甲减患者Lp（a）水平较对照组明显升高，且经左旋甲状腺素（L-T4）替代治疗后Lp（a）水平降低。ApoB-48是ApoB的两个亚型（ApoB-48和ApoB-100）之一，是参与脂质代谢过程的重要物质，其表达量受多种因素影响，异常表达可导致脂质代谢异常，进而导致动脉粥样硬化等疾病。Ito等［8］评估了18例临床甲减和18例亚临床甲减患者在经过3个月L-T4替代治疗后的血脂及ApoB-48水平，结果显示临床甲减组患者除了Lp（a）外所有血清脂蛋白水平均显著降低，亚临床甲减组患者TC、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、残粒样微粒胆固醇（RLP-C）、ApoB和ApoB-48水平显著降低，而TG、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、LDL-C、ApoA-1和Lp（a）变化不明显；在所有36例患者中，ApoB-48与TSH水平呈正相关（r=0.39，P＜0.05），提示L-T4可能通过扰乱乳糜残粒代谢来降低临床和亚临床甲减患者血清ApoB-48水平。

1.2亚临床甲减与高血压高血压是中老年人群中的常见病，可导致冠状动脉粥样硬化形成，从而导致冠心病的发生。有研究对2 988例35～80岁的受试者进行横断面研究发现，亚临床甲减和高TSH水平是中老年女性患高血压病的独立危险因素［9］。Ittermann等［10］研究了6 435例儿童（3～10岁）和5 918例青少年（11～17岁）血清TSH水平与血压的关系，结果显示两者呈正相关性，提示亚临床甲减与高血压相关。Inal等［11］通过分析109例临床或亚临床甲减患者的血压显示，高TSH组舒张压及平均动脉压明显高于对照组。近年来一些相关研究还发现，轻度的血清TSH水平异常，即使在正常范围内也可以导致血压升高，说明正常范围内的甲状腺功能改变也可能对血压产生影响［12］。

1.3亚临床甲减与凝血功能异常凝血功能异常可促使血栓形成和发展，是动脉粥样硬化的重要危险因素之一。Erem等［13］研究显示，与对照组相比，甲状腺功能减退组凝血酶活性纤维蛋白溶解抑制剂（TAFI）、血浆凝血酶调节蛋白（TM）、Ⅶ因子增加，而Ⅴ因子、Ⅷ因子、血管性血友病因子（vWF）和组织因子途径抑制物（TFPI）等减少，提示高凝和低纤溶状态可增加动脉粥样硬化的风险。血小板活化是冠心病的重要病理生理机制，血小板平均体积（MPV）是血小板活化的指标之一。Yilmaz等［14］对60例亚临床甲减患者的血小板指标和代谢参数进行检测，并与78例甲状腺功能正常受试者进行比较，结果发现除MPV明显增加外，其他指标无明显差异；亚临床甲减组MPV与甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Abs）呈正相关（P＜0.001），提示亚临床甲减患者血小板易被激活，血栓形成风险增加，亚临床甲减可能通过凝血功能异常增加心血管事件的发生风险。

1.4亚临床甲减与血管内皮功能损伤血管内皮功能损伤影响一氧化氮（NO）的生物活性，NO减少及炎症反应可导致动脉粥样硬化斑块的形成和发展。有研究采用实时定量PCR和蛋白免疫印迹法测定在不同剂量（0.1、0.5、1.0、2.0 μmol/L）和不同作用时间（6、12、24、48 h）下，TSH对内皮细胞中内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、前列环素（PGI）2、内皮素（ET-1）及纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1 mRNA表达水平的影响，结果显示，与空白对照组相比，TSH刺激内皮细胞后，随TSH浓度和作用时间的增加，eNOS及PGI2基因的mRNA表达水平逐渐降低，而ET-1及PAI-1基因的mRNA表达水平逐渐升高，提示TSH水平升高可以诱导内皮细胞功能紊乱，血管内皮损伤可导致动脉粥样硬化的形成和发展［15］。

1.5亚临床甲减与糖代谢异常糖尿病同样是公认的冠心病又一重要危险因素，糖代谢异常可引起脂质代谢紊乱，进而导致动脉粥样硬化斑块的形成。亚临床甲减能降低胰岛素敏感性，加速2型糖尿病进展，从而增加心脑血管并发症的发生风险［16］。有研究对991例2型糖尿病患者的横断面调查显示，2型糖尿病合并亚临床甲减患者罹患冠心病的风险高于对照组［17］。另一研究也发现TSH升高时可出现血管内皮受损，从而增加心血管疾病发生和死亡的风险，提示亚临床甲减是2型糖尿病合并冠心病的危险因素之一［18］。有研究发现亚临床甲减患者胰岛素抵抗稳态指数（HOMA-IR）高于对照组，且与血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平呈正相关［19］。胰岛素抵抗（IR）干扰了在靶器官（如肝脏、肌肉和脂肪组织）的胰岛素通路，这种干扰会影响糖代谢、脂肪生成和脂肪细胞因子的产生。IR引起的糖代谢异常在动脉粥样硬化的发生和发展中起重要作用，并显著增加冠心病的发生风险［19］。

1.6亚临床甲减与其他指标一些其他指标与亚临床甲减或升高的TSH水平关系密切，如Hcy、N端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）、C反应蛋白（CRP）和髓过氧化物酶（MPO）等。高Hcy的主要危害是损害血管平滑肌功能，使血管内皮血流减少而加重受损，促进血管平滑肌细胞增殖，增强血小板功能，增加纤维蛋白酶生成，导致冠状动脉粥样硬化的发生和发展。一项荟萃分析显示，Hcy水平与甲状腺功能减退的严重程度相关，应用L-T4治疗有助于降低甲状腺功能减退症者的Hcy水平［20］。Masaki等［21］对83例未经治疗的亚临床甲减患者的心踝血管指数（CAVI）、NT-proBNP、CRP、动脉硬化度及二尖瓣环舒张早期运动速度（E＇）进行检测，结果显示，与对照组相比，亚临床甲减患者CAVI、NT-proBNP和CRP水平升高，E＇水平降低，提示亚临床甲减可能是动脉硬化相关心血管事件的危险因素。有研究表明MPO与冠心病的发生发展相关［22］。Düzgünçinar等［23］研究发现，与传统的生化标志物TC及HDL等相比，MPO与冠脉病变程度（Gensini评分）的相关性更高。Roman等［24］研究认为，对比CRP，MPO是反映急性冠脉综合征患者斑块不稳定程度更好的观察指标。MPO与动脉粥样硬化病变密切相关，是冠心病的又一新危险预测因子［25］。据此，姚晓璐等［26］对40名冠心病合并亚临床甲减患者的TG、TC、NO、超敏C反应蛋白（hs-CRP）以及MPO水平进行检测，结果显示，与对照组相比，亚临床甲减患者NO水平降低，其余指标均升高（P＜0.05），说明亚临床甲减不仅影响冠心病患者的脂质代谢，还会加重血管内皮损伤及炎症反应，从而增加心血管事件的发生风险。

2　亚临床甲减与冠心病

近些年来国内外已有大量关于亚临床甲减与冠心病相关性的研究报道［27］。多数研究结果提示亚临床甲减可引起脂质代谢异常、血压改变、凝血功能障碍、糖代谢异常以及多种炎症因子指标异常等，增加冠心病的发病率。Walsh等［28］对亚临床甲减患者进行20年的随访研究，结果显示，其冠心病的发病率明显高于甲状腺功能正常者，提示亚临床甲减可能是发生冠心病的独立危险因素。也有一部分学者对于亚临床甲减是心血管疾病的独立危险因素存在争议。Kim等［29］对344例亚临床甲减患者和2 624例甲状腺功能正常者进行10年的随访，期间共发生251起心血管事件，仅在男性受试者中发现血清TSH水平升高是发生心血管事件的独立危险因素，而在动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）风险评分或雷诺危险评分（RRS）模型中，无论男性还是女性，加入血清TSH这一指标对模型几乎没有影响。

3　亚临床甲减与心力衰竭（HF）

HF是多种心脏疾病的主要并发症。2013年美国心脏病学院（ACCF）/美国心脏协会（AHA）心力衰竭管理指南定义HF是一种伴有心室充盈和（或）射血功能受损，多由心肌收缩或舒张功能缺陷，或两者协同作用导致的一种复杂的临床综合征。亚临床甲减的持续存在可增加HF发病的风险。Rodondi等［30］对老年受试者（≥65岁）的研究发现，与甲状腺功能正常者相比，亚临床甲减患者中TSH水平≥10 mU/L者的E峰值流速升高并伴有射血分数降低，罹患HF的风险增加，而TSH水平在4.5～9.9 mU/L间者罹患HF的风险并未增加，提示TSH水平≥10 mU/L的老年亚临床甲减患者更容易罹患HF。ACCF/AHA心力衰竭管理指南也推荐对HF患者应进行血清TSH水平的筛查。

4　亚临床甲减的治疗

目前针对亚临床甲减是否需要行甲状腺素替代治疗及治疗所依据的诊断标准仍有分歧。有研究认为，对于桥本甲状腺炎引起的亚临床甲减、TPO-Abs阳性和TSH＞10 mU/L者，早期应用L-T4治疗是必要的，而当血TSH水平为4.5～10 mU/L时，可暂不进行甲状腺素替代治疗，但需密切随访以及定期复查甲状腺素谱和血清TSH水平［31］。由于亚临床甲减可能与老年人罹患HF相关，有文献报道低剂量L-T4替代治疗能够改善老年亚临床甲减患者的左室舒张功能，降低其罹患HF的风险［32］。根据美国甲状腺协会（ATA）和临床内分泌医师协会（AACE）的最新准则，对于TPO-Abs阳性或TSH＞10 mU/L的甲状腺功能减退人群需要应用个体化L-T4替代治疗。Rosario等［33］对252例确诊为亚临床甲减且TSH＜10 mU/L的非孕妇女进行调查发现，92%的受试者具有TPOAbs阳性，或至少1项经典心血管高危因素，或甲状腺功能减退征象，建议对诊断为亚临床甲减且TSH＜10 mU/L的女性应给予L-T4治疗。但Razvi等［34］对4 735例亚临床甲减患者的研究发现，L-T4治疗仅可降低70岁以下患者心血管事件的发病率，而随着血清TSH水平被抑制，70岁以上患者发生房颤的风险增加，因此应该根据不同年龄制定不同的治疗标准。

5　结论

综上所述，亚临床甲减与动脉粥样硬化具有相关性，可能是冠心病的又一独立危险因素。亚临床甲减能够使心血管功能及结构改变，并使患者罹患HF的风险增加，而对亚临床甲减患者进行适当的治疗能够改善左心功能，延缓HF的进程。因此，对于心血管疾病高危人群进行甲状腺功能筛查是有必要的，对于中度以上亚临床甲减临床上建议给予L-T4治疗，但此结论仍有待于进一步研究验证。

参考文献

［1］Cooper DS，Biondi B.Subclinical thyroid disease［J］.Lancet，2012，379（9821）：1142-1154.doi：10.1016/S0140-6736（11）60276-6.

［2］Rotondi M，Magri F，Chiovato L.Risk of coronary heart disease and mortality for adults with subclinical hypothyroidism［J］.JAMA，2010，304（22）：2481.doi：10.1001/jama.2010.1786.

［3］Nanchen D，Gussekloo J，Westendorp RG，et al.Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure in older persons at high cardiovascular risk［J］.J Clin Endocrinol Metab，2012，97（3）：852-861.doi：10.1210/jc.2011-1978.

［4］López RubioMA，TárragaLópez PJ，Rodríguez Montes JA，etal.Subclinicalhypothyroidism andcardiovascularrisk［J］.NutrHosp，2015，31（5）：2095-2102.doi：10.3305/nh.2015.31.5.8740.

［5］van Tienhoven-Wind LJ，Dullaart RP.Low-normal thyroid function and the pathogenesis of common cardio-metabolic disorders［J］. Eur JClin Invest，2015，45（5）：494-503.doi：10.1111/eci.12423.

［6］Karthick N，Dillara K，Poornima KN，et al.Dyslipidaemic changes in women with subclinical hypothyroidism［J］.JClin Diagn Res，2013，7 （10）：2122-2125.doi：10.7860/JCDR/2013/5777.3448.

［7］Milionis HJ，Efstathiadou Z，Tselepis AD，et al.Lipoprotein（a）levels and apolip-oprotein（a）isoform size in patients with subclinical hypothyroidism：effect of treatment with levothyroxine［J］.Thyroid，2003，13（4）：365-369.

［8］Ito M，Kitanaka A，Arishima T，et al.Effect of L-thyroxine replacement on apolip-oprotein B-48 in overt and subclinical hypothyroid patients［J］.Endocr J，2013，60（1）：65-71.

［9］Jian WX，Jin J，Qin L，et al.Relationship between thyroid-stimulating hormone and blood pressure in the middle-aged and elderly population［J］.Singapore Med J，2013，54（7）：401-405.

［10］Ittermann T，Thamm M，Wallaschofski H，et al.Serum thyroidstimulating hor-mone levels are associated with blood pressure in children and adolescents［J］.J Clin Endocrinol Metab，2012，97 （3）：828-834.doi：10.1210/jc.2011-2768.

［11］Inal S，Karakoç MA，Kan E，et al.The effect of overt and subclinical hypo-thyroidism on the development of non-dipper blood pressure［J］.Endokrynol Pol，2012，63（2）：97-103.

［12］Boggio A，Muzio F，Fiscella M，et al.Is thyroid-stimulating hor-mone within the normal reference range a risk factor for atherosclerosis in women？［J］.Intern Emerg Med，2014，9（1）：51-57.doi：10.1007/s11739-011-0743-z.

［13］Erem C，Ucuncu O，Yilmaz M，et al.Increased thrombin-activatable fibrinolysis and decreased tissue factor pathway inhibitor in patients with hypothyroidism［J］.Endocrine，2009，35（1）：75-80. doi：10.1007/s12020-008-9116-4.

［14］Yilmaz H，Ertuğrul O，Ertuğrul B，et al.Mean platelet volume in patientswith subclinical hypothyroidism［J］.Platelets，2011，22 （2）：143-147.doi：10.3109/09537104.2010.508130.

［15］Tian L，Zhang L，Liu J，et al.Effects of TSH on the function of human umbilical vein endothelial cells［J］.J Mol Endocrinol，2014，52 （2）：215-222.doi：10.1530/JME-13-0119.

［16］Dessein PH，Joffe BI，Stanwix AE.Subclinical hypothyroidism is associated with insulin resistance in rheumatoid arthritis［J］.Thyroid，2004，14（6）：443-446.

［17］Jia F，Tian J，Deng F，et al.Subclinical hypothyroidism and the associations with macrovascular complications and chronic kidney disease in patients with Type 2 diabetes［J］.Diabet Med，2015，32 （8）：1097-1103.doi：10.1111/dme.12724.

［18］Zhang DL，Xu Y，Wang G，et al.Relationship between coronary heart disease and subclinical hypothyroidism in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.China Medical Herald，2015，12（9）：77-80.［张冬磊，徐援，王广，等.2型糖尿病合并冠心病与亚临床甲状腺功能减退症的关系［J］.中国医药导报，2015，12（9）：77-80］.

［19］Yang N，Yao Z，Miao L，et al.Novel clinical evidence of an association between homocysteine and insulin resistance in patients with hypothyroidism or subclinical hypothyroidism［J］.PLoS One，2015，10（5）：e0125922.doi：10.1317/journal.pone.0125922.

［20］Zhou Y，Chen Y，Cao X.Association between plasma homocysteine status and hypothyroidism：a meta-analysis［J］.Int J Clin Exp Med，2014，7（11）：4544-4553.doi：10.1371/journal.pone.0125922.

［21］Masaki M，Komamura K，Goda A，et al.Elevated arterial stiffness and diastolic dysfunction in subclinical hypothyroidism［J］.Circ J，2014，78（6）：1494-1500.

［22］Ikitimur B，Karadag B.Role of myeloperoxidase in cardiology［J］. Future Cardiol，2010，6（5）：693-702.doi：10.2217/fca.10.75.

［23］Düzgünçinar O，Yavuz B，Hazirolan T，et al.Plasma myeloperoxidase is related to the severity of coronary artery disease［J］.ActaCardiol，2008，63（2）：147-152.

［24］Roman RM，Camargo PV，Borges FK，et al.Prognostic value of myeloperoxidaseincoronary artery disease：comparison of unstable and stable angina patients［J］.Coron Artery Dis，2010，21（3）：129-136.doi：10.1097/MCA.0b013e328333f50d.

［25］Tang WH，Wu Y，Nicholls SJ，et al.Plasmamyeloperoxidase predicts incident cardiovascular risk in stable patients undergoing medical management forcoronary artery disease［J］.Clin Chem，2011，57 （1）：33-39.doi：10.1373/clinchem.2010.152827.

［26］Yao XL，TuYP，Zeng LF，et al.Relationship between subclinicalhypothyroidism and myeloperoxidase in patients with coronary heart disease and endothelial dependent vasodilation factor［J］.Chinese Journal of Gerontology，2015，35（6）：1490-1491.［姚晓璐，涂燕平，曾黎峰，等.亚临床甲减与冠心病患者髓过氧化物酶及血管内皮依赖性舒张因子的关系［J］.中国老年学杂志，2015，35（6）：1490-1491］.doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.06.025.

［27］TsengFY，Lin WY，Lin CC，et al.Subclinical hypothyroidism is associated with increased risk for all-cause and cardiovascular mortality in adults［J］.J Am Coll Cardiol，2012，60（8）：730-737.doi：10.1016/j.jacc.2012.03.047.

［28］Walsh JP，Bremner AP，Bulsara MK，et al.Subclinical thyroid dysfunction as a risk factor for cardiovascular disease［J］.Arch Intern Med，2005，165（21）：2464.

［29］Kim TH，Choi HS，Bae JC，et al.Subclinical hypothyroidism in addition to common risk scores for prediction of cardiovascular disease：a 10-year community-based cohort study［J］.Eur J Endocrinol，2014，171（5）：649-657.doi：10.1530/EJE-14-0464.

［30］Rodondi N，Bauer DC，Cappola AR，et al.Subclinical thyroid dysfunction，cardiac function，and the risk of heart failure.The Cardiovascular Health study［J］.J Am Coll Cardiol，2008，52（14）：1152-1159.doi：10.1016/j.jacc.2008.07.009.

［31］Col NF，Surks MI，Daniels GH.Subclinical thyroid disease：clinical applications［J］.JAMA，2004，291（2）：239-243.

［32］Shatynska-Mytsyk I，Rodrigo L，Cioccocioppo R，et al.The impact of thyroid hormone replacement therapy on left ventricular diastolic function in patients with subclinicalhy pothyroidism［J］.J Endocrinol Invest，2015 Mar 5.［Epub ahead of print］

［33］Rosario PW，Calsolari MR.How selective are the new guidelines for treatment of subclinical hypothyroidism for patients with thyrotropin levels at or below 10mIU/L？［J］.Thyroid，2013，23（5）：562-565.doi：10.1089/thy.2012.0502.

［34］Razvi S，Weaver JU，Butler TJ，et al.Levothyroxine treatment of subcli-nical hypothyroidism，fatal and nonfatal cardiovascular events，and mortality［J］.Arch Intern Med，2012，172（10）：811-817.doi：10.1001/archinternmed.2012.1159.

（2015-07-23收稿2015-11-17修回）

（本文编辑陈丽洁）

Research progress on correlation between subclinical hypothyroidism and cardiovascular diseases

LIU Yingchuan，ZHANG Mei
Department of Cardiology of Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese People′s Armed Police Forces，Tianjin 300162，China Corresponding AuthorE-mail:chyouyou@126.com

Abstract：Subclinical hypothyroidism is a metabolic disease，defined by increased thyroid-stimulating hormone（TSH）and accompanied by normal thyroid hormone levels.Recent years，many domestic and foreign studies have showed that subclinical hypothyroidism may be related with atherosclerosis and left ventricular diastolic dysfunction，which increasing the risk and mortality of cardiovascular diseases.Subclinical hypothyroidism may be associated with lipid metabolic disorders，hypertension，coagulation dysfunction，endothelial dysfunction，abnormal glucose metabolism，homocysteine，C-reactive protein and lipoprotein.At present，controversy persists on the subclinical hypothyroidism.The aim of this study is to review the correlation between cardiovascular diseases and subclinical hypothyroidism.

Key words：hypothyroidism；cardiovascular diseases；coronary disease；atherosclerosis；heart failure；subclinical hypothyroidism；thyroxine therapy；review

中图分类号：R581.2，R541.4

文献标志码：A

DOI：10.11958/20150059

作者单位：武警后勤学院附属医院心血管内二科（邮编300162）

作者简介：刘映川（1987），男，硕士在读，主要从事冠心病相关研究

通讯作者E-mail：chyouyou@126.com