影响硝酸甘油临床疗效的因素分析

2016-02-12梁永智

天津药学 2016年2期

关键词：硝酸甘油心绞痛剂量

梁永智

(天津市红桥区佳园里卫生中心，天津 300134)

影响硝酸甘油临床疗效的因素分析

梁永智

(天津市红桥区佳园里卫生中心，天津 300134)

硝酸甘油(NTG)作为抗心绞痛的经典药物已有一个多世纪，随着其广泛应用人们发现，除此之外，其还有许多其他作用，如介入现象、降低肝硬化门静脉高压、治疗高血压急症、预防气管拔管引起的心血管反应、治疗心源性休克和治疗带状疱疹后遗神经痛等。硝酸甘油不同药理作用的发挥受多种因素的影响，主要是基因因素、剂型因素、联合用药因素，用药剂量、给药途径、个体差异及患者的生理状态也会对其药效造成影响。虽然硝酸甘油临床应用历史悠久，在很多情况下极其奏效，但其一些不良反应不容忽视，而且长期使用会产生耐药，甚至会产生毒理作用。本文综述了硝酸甘油的药理作用、不良反应和耐受性及产生不良反应和耐受性的可能机制，还有影响硝酸甘油药效的因素。

硝酸甘油，NO，心绞痛，联合用药，剂型

一氧化氮(NO, 即内皮炎生化松弛因子，EDRF)是由血管内皮细胞分泌的重要调节因子，作用于鸟苷酸环化酶，使细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)浓度增加。cGMP作用于平滑肌细胞，有扩张血管的作用；作用于血小板，有抑制血小板凝聚的作用。一些病理变化可造成NO的生成受阻，使患者表现出一系列的临床症状[1]。

硝酸甘油在体内经过有巯基参加的生物转化，产生NO，弥补内源性NO的不足，发挥调节作用。通过扩张血管，改善心肌缺血区供血供氧，降低心脏前负荷，降低心肌耗氧量；对血小板的凝聚作用的抑制，可能对不稳定型心绞痛和急性心肌梗死的治疗有帮助[2，3]。硝酸甘油主要经肠胃道、皮肤、黏膜迅速吸收。硝酸甘油体内代谢涉及多种代谢酶活性、内源性活性物质水平以及受体活性变化，其代谢途径尚未明了[4]。

1 硝酸甘油的药理作用

在心脑血管方面，硝酸甘油可以治疗心绞痛、高血压急症、急性心肌梗死、慢性充血性心衰、心源性休克、肝硬化门脉高压；其他治疗作用包括治疗哮喘、化学性肺水肿、食管静脉出血、胆绞痛、肾绞痛、带状疱疹后遗神经痛、输尿管结石、老年糖尿病患者顽固性疼痛、术后尿潴留；另外，硝酸甘油还有治疗急性水肿性胰腺炎、肛裂、阳痿、痛经，预防乳腺癌术后皮瓣坏死，终止早产，预防气管拔管引起的心血管反应，治疗支气管扩张大咯血和介入现象等的报道[5，6]。

2 影响硝酸甘油药效的因素

2.1 基因因素

2.1.1 线粒体乙醛脱氢酶2(aldehyde dehydrogenase，ALDH2)基因多态性对硝酸甘油效应的影响近几年有研究提示ALDH2基因在硝酸甘油对肺部及循环系统血管床的生物转化中发挥重要作用[7]。线粒体乙醛脱氢酶2是硝酸甘油的有效代谢物一氧化氮形成的关键酶，研究发现，ALDH2基因在12号外显子504位点存在一个点突变，出现碱基置换(G-A)，因而ALDH2基因存在ALDH2*1、ALDH2*2 两个等位基因，ALDH2*1/ALDH2*1基因型(野生型)具有ALDH2的正常活力，ALDH2*1/ALDH2*2基因型(突变型杂合型)存在6%的酶活力，而ALDH2*2/ALDH2*2基因型(突变型纯合型)则完全丧失酶的活力[8，9]。

张怡等[10]根据硝酸甘油药物代谢动力学特点，选取含服硝酸甘油前及服药后5 min、15 min 三个具有代表意义的时间点，应用无创血流动力学检测仪(ICG)监测健康人含服硝酸甘油前后无创血流动力学指标CO及SVR的变化，评价硝酸甘油的效应，结果发现，含服硝酸甘油后5 min 及15 min 较含服硝酸甘油前比较：①野生型CO均上升，突变型CO均下降。②两种基因型的SVR均下降，野生型下降幅度较大，即ALDH2基因多态性影响反应硝酸甘油效应的CO及SVR的变化。说明健康受试者含服硝酸甘油后无创血流动力学参数CO及SVR的变化与ALDH2基因型有关。但赵吉等[11]选取临床经冠脉造影确诊为冠心病(主要冠脉狭窄≥50%)并有稳定型心绞痛发作史及稳定型心绞痛发作时单独舌下含服过硝酸甘油的患者，将患者分为硝酸甘油有效组及无效组，根据硝酸甘油起效时间将有效组进一步分为迅速起效组及缓慢起效组，测定ALDH2基因型，分别比较有效组与无效组之间、迅速起效组与缓慢起效组之间以及迅速起效组与无效组之间的基因型分布情况。结果在有效组与无效组之间、迅速起效组与缓慢起效组之间以及迅速起效组与无效组之间，均未发现ALDH2基因型分布存在显著性差异。

2.1.2 降钙素基因相关肽对硝酸甘油效应的影响降钙素基因相关肽(CGRP)为辣椒素敏感感觉神经的主要递质，广泛分布于心血管组织。CGRP具有强效舒张血管、强心、保护血管内皮和心肌细胞等复杂的心血管作用, 其释放受多种内源性活性物质(包括NO)所调节[12]。

杜艳华等[13]研究发现降钙素基因相关肽介导硝酸甘油的舒血管作用、心脏保护作用、影响硝酸甘油释放NO。其依据是：①硝酸甘油与CGRP均能舒张血管和保护心肌与内皮细胞，且两者半衰期相似；②硝酸甘油能上调CGRP mRNA表达并增加血浆CGRP含量；③辣椒素耗竭CGRP或用鸟苷酸环化酶抑制剂均能取消硝酸甘油促CGRP合成与释放，并显著减弱其舒血管和降血压作用。

2.1.3 血管紧张素转换酶抑制剂对硝酸甘油效应的影响硝酸甘油在急性心肌梗死和不稳定性心绞痛中广泛应用，而这些情况下血小板聚集和血栓形成起着重要作用。黄雅乐等[14]研究发现加用血管紧张素转换酶抑制剂的血小板聚集抑制程度较硝酸甘油组明显，临床情况改善也较硝酸甘油组明显。血管紧张素转换酶抑制剂加强硝酸甘油抗血小板聚集作用主要与血小板环磷酸鸟苷和血浆6-酮-前列腺素F1α有关。即卡托普利和不含巯基的血管紧张素转换酶抑制剂均可加强硝酸甘油的抗血小板聚集的作用。

2.2 剂型因素和给药方法对硝酸甘油效应的影响目前，硝酸甘油的剂型，国内外已上市很多，包括片剂(口颊片、舌下片)、注射剂、软膏剂、透皮贴剂、口腔喷雾剂、气雾剂等。硝酸甘油常见的给药方式有静脉直接滴注、舌下以及微量注射泵。

2.2.1 硝酸甘油舌下给药剂型舌下含服对于急性心绞痛患者前期有效，能够快速缓解心绞痛症状，但是由于硝酸甘油本身半衰期短，故作用时间短，在后期需要辅助静脉滴注或者微量注射泵法。①片剂：硝酸甘油舌下片给药后，很快被口腔黏膜的毛细血管吸收，汇总至黏膜内层大血管，通过颈内静脉直至心脏，随血液循环向全身分布, 不存在胃肠吸收不完全和肝脏首过作用。舌下给药起效快, 但维持时间短；但是硝酸甘油具有高度的挥发性，药片含量不稳定, 且发现药片之间的硝酸甘油会互相迁移。陈小微等[15]通过对不同剂型硝酸甘油预防内镜下逆行胰胆管造影术术后胰腺炎(PEP)的作用分析及安全性评价，发现舌下含服硝酸甘油预防能明显降低PEP发生率, 其他剂型效果尚不肯定。②膜剂：硝酸甘油膜剂用基质PVP和PVA制成，由于PVP、PVA对硝酸甘油的物理包覆作用，故比硝酸甘油片稳定性好，含量均匀不易下降，释药迅速，临床奏效快，工艺简单, 适于医院制作，使用携带方便。

2.2.2 硝酸甘油的口服剂型 ①胶囊剂：血液动力学的研究表明，口服硝酸甘油胶囊后能降低静脉张力达l h以上。本品大剂量(13～19.5 mg)能降低充血性心衰病人的左心室充盈压力达4 h之久。②微囊化制剂：硝酸甘油制成微囊可使药物在肠胃道逐渐地全部释放，维持时间比舌下给药长得多[16]。

2.2.3 硝酸甘油局部用药剂型硝酸甘油油膏：以羊毛脂-凡士林为基质的2%硝酸甘油油膏，高效、安全。其经皮吸收和生物利用度受解剖部位、皮肤的水化作用、赋形剂种类、使用面积、剂量和影响皮肤血流变化的因素(例如温度)影响。邱枫等[18]研究中国健康志愿者单剂量涂敷硝酸甘油软膏后的药代动力学行为，让10名健康志愿者单剂量在肛周涂敷硝酸甘油软膏0.375 g(含硝酸甘油0. 75 mg)，得出硝酸甘油体内吸收不规则，仅有少量吸收，血药浓度较低的结论。

2.2.4 硝酸甘油静脉滴注给药静脉直接滴注可快速达到血药浓度，但是由于滴速难控制，比较容易发生不良反应。孙婧[19]对静脉滴注硝酸甘油治疗慢性心力衰竭的临床观察，将57例心功能Ⅲ～Ⅳ级慢性心力衰竭患者随机分为对照组(22例)和治疗组(35例)。对照组采用常规治疗，治疗组在常规治疗的基础上加硝酸甘油静脉滴注，观察两组患者症状及心功能好转情况，结果发现治疗组总有效率91.4%明显高于对照组63.6%，即该法的疗效及实用性好。

2.2.5 硝酸甘油微量注射泵法给药微量注射泵法可以有效控制药物进入体内的速度，保持有效血药浓度，减少低血压、头晕等不良反应发生。刘艳红[17]探讨硝酸甘油不同给药方法治疗心绞痛的效果，得出微量注射泵治疗心绞痛，可有效促进患者的康复，改善其生存状态，值得推广的结论。

2.3 联合用药因素

2.3.1 低分子肝素联合硝酸甘油孙立宏[20]探讨低分子肝素联合硝酸甘油治疗冠心病的疗效及其对血流动力学的影响，通过研究得出低分子肝素联合硝酸甘油治疗冠心病有显著效果，而且能够明显改善患者的血液动力学水平，值得推广使用的结论。

23.2 硝酸甘油联合利多卡因小桡动脉内径(RAD)和血管痉挛是桡动脉插管的障碍。对于桡动脉插管冠脉造影术，硝酸甘油已被证明可有效治疗桡骨动脉痉挛；利多卡因皮下注射结合二硝酸异山梨酯已经显示出可提高桡动脉插管的成功率。为了解NTG联合利多卡因是否会削弱增加RAD，防止插管前痉挛的效应，David T Majure等[21]研究发现，局部用硝酸甘油加利多卡因30～60 min内可显著增加RAD，而不会影响全身血压。

2.3.3 多巴酚丁胺联合硝酸甘油姚美娟等[22]探讨多巴酚丁胺联合硝酸甘油治疗慢性顽固性心力衰竭的疗效。通过研究得出多巴酚丁胺联合硝酸甘油治疗顽固性心力衰竭比单用硝酸甘油疗效更好、见效更快，尤其适合洋地黄使用受限、利尿剂慎用的老年患者，对不适宜应用洋地黄、利尿剂慎用的顽固性心力衰竭患者，特别是并发有肾功能不全的老年患者，多巴酚丁胺联合硝酸甘油治疗是一种较理想的方法，具有疗效好、见效快、安全、不良反应少的优点，可以缩短症状缓解时间和住院时间。

2.3.4 硝酸甘油联合酚妥拉明张丹等[23]分析小剂量硝酸甘油联合酚妥拉明治疗新生儿肺动脉高压的临床疗效与安全性。通过研究得出的结论是小剂量硝酸甘油联合酚妥拉明可以有效改善新生儿肺动脉高压的各项指标，提高治疗效果，且有良好的治疗安全性，值得在临床中广泛应用。

2.3.5 垂体后叶素联合硝酸甘油徐大林等[24]评价小剂量垂体后叶素联合硝酸甘油治疗咯血的疗效及不良反应，结论是小剂量垂体后叶素联合硝酸甘油治疗中量咯血比垂体后叶素单药治疗疗效明显提高, 且能减少垂体后叶素不良反应。

2.3.6 艾司洛尔联合硝酸甘油李胜德等[25]研究不同剂量艾司洛尔对硝酸甘油控制性降压的影响。通过研究得出的结论是，艾司洛尔联合硝酸甘油进行控制性降压用于脑动脉瘤夹闭术病人降压效果确切, 有较大安全系数。

2.4 剂量因素路考生[26]观察口服硝酸甘油对于骨质疏松大鼠骨折术后骨愈合的影响，探究不同剂量的硝酸甘油对于去势骨质疏松大鼠骨折术后的辅助治疗作用，结果发现低剂量、中剂量和高剂量硝酸甘油组体内NO 浓度较对照组高，低剂量和中剂量组骨折愈合情况较同期对照组与高剂量组好，骨痂处骨小梁数量较多。即低剂量、中剂量硝酸甘油促进骨折的愈合，而高剂量无促进骨折愈合作用。王群英等[27]探讨不同剂量硝酸甘油对大鼠血流动力学的影响及对大鼠离体缺血再灌注心肌的影响。结论是硝酸甘油对缺血再灌注心肌的作用与剂量有关。静脉持续1 h 泵入小剂量硝酸甘油( 2 μg/kg·min-1) 对大鼠血流动力学无明显影响，但却能明显减轻心肌组织缺血再灌注损伤，大剂量硝酸甘油(6 μg/kg·min-1)则加剧损伤。吴静[28]比较硝酸甘油不同剂量对急性左心衰竭患者治疗效果，并分析其药理作用，结论是采用硝酸甘油治疗急性左心衰竭疗效确切，其中大剂量硝酸甘油起效迅速，可以更快更好地缓解症状，具有积极的临床意义。

3 硝酸甘油的不良反应和耐受性

硝酸甘油用于治疗心绞痛疗效确切，且其应用范围也不断扩大，但随该药在临床的广泛长期应用，会出现不良反应和耐受性。目前发现其不良反应主要有：窦性心动过缓、室颤、休克、胃轻瘫、急性心肌梗死、急性左心力衰竭、心肌缺血加重、皮肤过敏反应、精神失常、视物模糊、听力障碍、高铁血红蛋白血症、剧烈头痛和停药综合征等[29，30]。硝酸甘油长期应用不仅可以影响其在平滑肌细胞中生物活化途径的各个环节, 还可以导致内皮功能障碍, 致使硝酸甘油引起的血管生物学效应降低，具体表现为扩张外周血管改善血流动力学效应和扩张冠状动脉改善心肌缺血作用迅速减弱、甚至消失，即形成了所谓的硝酸甘油耐受。其机制为：①硝酸甘油生物转化酶的活性降低；②NO/cGMP/PKG信号转导通路受抑；③血管内皮功能障碍[31，32]。李涛等[33]依据硝酸甘油耐受性的最新研究成果，即超氧阴离子增多导致一氧化氮大量灭活，从而导致硝酸甘油扩血管效应大幅下降，产生耐受性，提出采用超氧阴离子清除剂维生素C清除超氧阴离子，保护一氧化氮不被灭活，可以改善硝酸甘油的耐受性，提高了治疗效果，并通过研究得到证实。石曌玲等[34]研究发现，乙醛脱氢酶2(ALDH2)激动剂(Alda-1)激活ALDH2可显著抑制对硝酸甘油耐受(NT)导致的大鼠心肌缺血/再灌注损伤(MI/RI)加重，其机制可能与减轻心肌蛋白质氧化损伤有关。

4 总结

虽然硝酸甘油临床应用历史悠久，关于其研究已有很多，但是其作用机制还没有完全清楚，其耐受性和不良反应等问题还没有彻底解决，为了更好地发挥硝酸甘油的药理作用，提高其生物利用度，还需要大量的研究和实验。

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