对比剂肾病的药物预防研究现状

李明芬

(天津市滨海新区大港医院，天津 300270)

对比剂肾病的药物预防研究现状

李明芬

(天津市滨海新区大港医院，天津 300270)

对比剂肾病(CIN)发病机制复杂，是一种由对比剂引起的急性肾功能损伤，对比剂肾病可能与氧化应激作用、肾髓质缺血、对比剂对肾小管的直接损害等有关。放射性造影剂在冠状动脉造影(CAG)和经皮冠状动脉介入术(PCI)中使用比例近年来明显上升。而由于造影剂在临床的广泛使用，由此导致对比剂肾病的发病率也逐年增高，CIN显著增加了住院期间的病死率和不良事件的发生率。临床上对CIN主要以预防为主，药物预防对比剂肾病的有效性研究成为近几年关注热点。本文综述了近几年对比剂肾病的药物预防研究成果，以期为临床有效预防CIN提供理论依据，为CIN的药物预防提供研究思路。

对比剂肾病，他汀类药物，血管紧张素转化酶抑制剂

对比剂肾病(CIN)发病机制复杂,是由对比剂引起的急性肾功能损伤，确切的机制尚未完全阐明，有可能与氧化应激作用、肾髓质缺血、对比剂对肾小管的直接损害等有关。近年来对比剂肾病引起临床医生的高度重视，但目前临床对CIN的治疗尚无有效方法，临床上对CIN主要以预防为主，药物预防对比剂肾病的有效性研究成为近几年关注热点，现综述如下。

1 他汀类药物

1.1 阿托伐他汀 陈笑瑛等[1]报道了阿托伐他汀对高剂量造影剂致对比剂肾病的临床研究，强化治疗组术前1 d 80 mg，术前2 h 40 mg，口服，常规治疗组术前一日20 mg，口服。研究结果表明，使用造影剂>120 ml的患者中CIN发生率为14%,使用造影剂≤120 ml的患者中CIN发生率为4%(P<0.05)；强化治疗组CIN发生率(2%)较常规治疗组(12%)低(P<0.05)，表明采用术前给予强化剂量的阿托伐他汀，并适量减少造影剂用量，能预防CIN的发生，有效保护肾功能。曹世平等[2]观察接受冠脉造影术或经皮冠状动脉介入术(PCI)的患者180例，高剂量组在术前3 d给予阿托伐他汀40 mg/d,术后给予20 mg/d的标准剂量，长期服用；低剂量组20 mg/d常规口服。结果显示，高剂量组有6例发生CIN，常规剂量组有18例发生CIN。术后48～72 h，高剂量组血肌酐、血胱抑素低于低剂量组，肾小球滤过率(eGFR)高于低剂量组。术后24 h高剂量组患者过氧化物酶(MPO)和丙二醛(MDA)水平低于低剂量组，超氧化物歧化酶(SOD)活性高于低剂量组，表明术前强化阿托伐他汀治疗能预防对比剂肾病，机制可能与高剂量阿托伐他汀抑制氧化应激有关。轲利东[3]报道了不同剂量的阿托伐他汀预防PCI术后CIN的研究。研究结果表明，术前给予40 mg阿托伐他汀，CIN发生率为4.8%，显著低于20 mg的17.7%，结果提示术前口服高剂量阿托伐他汀能够降低CIN的发生率；且高剂量阿托伐他汀能抑制术后超敏C反应蛋白(hs-CRP)升高，提示阿托伐他汀预防CIN可能与抗炎作用有关。纪芳杰等[4]选择择期PCI术的高血压合并肾功能不全患者共242例，随机分为强化治疗组和常规治疗组，两组患者均在水化基础上于PCI术前3 d，分别给予阿托伐他汀40 mg/次,和20 mg/次,1次/d，口服，结果显示，强化治疗组121例患者中仅2例发生CIN， CIN发病率为1.7%；常规治疗组121例患者中有11例发生CIN，发病率为9.1%，两组有显著性差异(P<0.05)。郭晓华等[5]的临床研究表明阿托伐他汀可能通过促进热休克蛋白90(HSP 90)表达，增加一氧化氮产生，以及改善血管内皮细胞功能、抗氧化应激等机制来保护肾功能, 降低对比剂肾病的发生。陈晖等[6]观察老年中、重度慢性肾病(CKD)接受冠状动脉介入术的患者，阿托伐他汀组术前12 h给予阿托伐他汀80 mg,术前2 h阿托伐他汀40 mg,术后40 mg/d，对照组术前、术后均予其他他汀类药物常规治疗，结果 PCI术后对照组中血肌酐(SCr) 峰值、血浆胱抑素C(Cys C)峰值显着高于对照组(P<0.05)。考察根据SCr标准的CIN发生率,对照组(22.2%)显著高于阿托伐他汀组(10.4%)(P<0.05)；考察根据Cys C标准的CIN,对照组 (31.1%)明显高于阿托伐他汀组 (14.6%)，表明阿托伐他汀序贯治疗能够预防老年中、重度CKD患者应用对比剂后肾功能的恶化。

1.2 瑞舒伐他汀 徐卓文等[7]将PCI手术患者182例均分为两组：A组术前72 h给予瑞舒伐他汀20 mg；B组10 mg，每晚睡前口服。研究结果显示术后24和72 h，B组患者血清肌酐、高敏C反应蛋白较A组高，肌酐清除率明显低于A组，CIN发生率B组高于A组，表明术前给予强化瑞舒伐他汀治疗，可能通过减轻术后炎症反应降低PCI术后CIN的发生率。郑淑莺等[8]采取观察组每晚给予10 mg瑞舒伐他汀，至少服药2次后进行手术,术后连续服用3 d；对照组在术前、术后3 d内未服用他汀类药物。通过对糖尿病(DM)合并轻中度慢性肾功能不全且应用利尿剂高危患者PCI术后发生CIA的考察发现，CIA发生率观察组为1.96%(1/51)，对照组为16.33%(8/49),两组间差异有统计学意义(P<0.05)；观察组术后不良反应发生率为7.84%(4/51)，对照组为4.08%(2/49)，差异无统计学意义。

2 抗氧化药物

2.1 N-乙酰半胱氨酸 N-乙酰半胱氨酸NAC具有抗炎、扩张肾动脉及抗氧化应激等作用，可预防CIN的发生，其确切作用有待研究证实。张浩等[9]选取冠状动脉造影和冠状动脉介入治疗的患者143例，行冠状动脉CT检查的患者共14例，随机分为治疗组和对照组。治疗组介入治疗或CT检查后第1～3 d使用乙酰半胱氨酸注射液4.0 g加入到5%葡萄糖注射液250 ml中静脉滴注，对照组不使用乙酰半胱氨酸注射液，于使用对比剂前后52～72 h检测血清肌酐水平。结果两组相比，在使用对比剂前后血肌酐水平在对比剂用量少于60 ml及60～130 ml者无显著性差异，对比剂用量超过130 ml时对照组较治疗组血肌酐水平升高，差异具有显著性。结果表明，乙酰半胱氨酸注射液可以预防对比剂肾病，尤其是在造影剂用量较大时对肾功能的保护作用更为显著。王勇等[10]选取行择期PCI术的患者521例，随机分为两组，对照组给予常规水化治疗， NAC组在此基础上，分别于PCI术前2 d和术后3 d给予NAC 600 mg/次口服，2次/d。结果显示，PCI术后72 h，两组患者的CIN发生率、血肌酐、尿素氮、微球蛋白、肌酐清除率差异未见统计学意义；NAC组的C-反应蛋白、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)水平低于对照组，表明PCI术前使用NAC具有一定的抗炎及抗氧化应激的作用。黄敏等[11]的Meta分析研究表明，NAC预防PCI术后CIN的发生存在不确定性：对于肾小球滤过率(GFR)≤90 ml/min患者，NAC具有预防作用(P<0.01)；对于GFR>90 ml/min患者，无预防作用(P>0.05)。对于对比剂用量<140 ml的患者,NAC具有预防作用(P<0.05)；对于对比剂用量≥140 ml的患者,无预防作用(P>0.05)。可见NAC对肾功能受损及对比剂用量<140 ml的患者有预防PCI术后发生CIN的作用。

2.2 普罗布考 赵凯等[12]将拟行PCI术治疗的163例老年不稳定型心绞痛患者随机分为基础治疗组和普罗布考组，普罗布考组在常规治疗基础上，术前3 d～术后3 d口服普罗布考250 mg，3次/d。结果两组共发生CIN 15例，其中基础治疗组12例(14.81%)，普罗布考组3例(3.66%)，两组CIN的发病率差异显著(P<0.05)，表明对不稳定型心绞痛接受PCI治疗的老年患者预防性应用普罗布考可以降低CIN的发生率,有效地保护肾脏。李景照等[13]发现普罗布考应用于接受PCI治疗的稳定型心绞痛患者，能患者保护肾功能、减轻肾损害，能有效预防对比剂肾损害。王四坤等[14]通过对冠心病合并糖尿病患者的临床观察，显示在常规治疗基础上联合口服普罗布考，能减轻脂质过氧化损伤，改善内皮功能，有效抑制PCI术后的炎症反应，预防CIN的发生。

2.3 曲美他嗪 曲美他嗪具有抗氧化剂活性的作用,可以抑制氧自由基的过量释放、减少细胞内酸中毒、抑制缺血区的中性粒细胞浸润，减少细胞膜脂质的过氧化，加快糖的代谢。临床研究表明，曲美他嗪在PCI所致的对比剂肾病中有预防作用。陈严等[15]报道慢性肾功能不全的患者行PCI治疗后，治疗组用水化的同时，术前48 h～术后3 d口服曲美他嗪20 mg/次, 3次/d, 术后服用7 d，可显著降低PCI治疗时对比剂肾病的发生，这一作用可能与曲美他嗪的抗氧化应激及增加肾髓质血流作用有关。

2.4 维生素C 陈晖等[16]选取132例血清肌酐≥11 mg/L(97.2 μmol/L)的冠心病患者，随机分为两组。干预组在水化基础上于造影前给予静脉维生素C 3 g及造影后口服维生素C 0.5 g/次，2次/d,连服2 d；对照组仅予水化治疗，观察术后患者的肾功能及心血管事件。研究结果表明，对于合并肾功能不全的冠心病患者短程应用大剂量维生素C有降低对比剂肾病发生的趋势,与常规水化治疗相比可降低CIN的发生率及血清肌酐(SCr)增加值，但无显著性差异，因此维生素C预防CIN的有效性尚需大样本临床试验来证实。

2.5 维生素E 彭俊夫等[17]采用对照组给予静脉水化治疗，治疗组以口服维生素E联合静脉水化，观察两组术前术后48 h肾功能的变化和CIN的发生率。结果治疗组CIN发生率为4.90%，较对照组的13.46%低，差异有统计学意义(P<0.05)。与术前比，术后48 h对照组的血肌酐、血尿素氮水平较术前高，肌酐清除率较术前低，差异有统计学意义(P<0.05)。术后48 h与对照组比较，治疗组Scr水平较低，Ccr水平较高，差异有统计学意义(P<0.05)，表明维生素E在一定程度上能预防行PCI患者CIN的发生。

3 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)

3.1 依那普利 胡轶囡等[18]通过观察ACEI类药物依那普利对冠状动脉介入治疗患者肾功能的影响，研究依那普利预防CIN的作用。结果依那普利组术前肾功能及基本临床情况与对照组相似，术后依那普利组血清肌酐、肾小球滤过率估测值(eGFR)较术前无统计学差异；对照组Scr较术前升高(P<0. 05), eGFR较术前显著降低(P<0.01)。依那普利组发病率低于对照组,术后无肾功能损害, 术后两组尿素氮(BUN)均有减低,依那普利组有统计学意义，提示术前应用ACEI类药物依那普利可能有预防对比剂肾病的作用。

3.2 贝那普利 李婷婷等[19]选择119例冠心病并发高血压并接受冠状动脉介入治疗的患者，随机分为盐酸贝那普利组和对照组(未用盐酸贝那普利)。盐酸贝那普利组在冠状动脉造影前至少3 d应用盐酸贝那普利10 mg/次,1次/d,术后继续使用至少3 d。结果盐酸贝那普利组手术前后eGFR、血清肌酐差异无显著性。但对照组术后eGFR较术前明显降低,术后血清肌酐较术前明显增加。术后72 h血清肌酐与基线血清肌酐的差值(ΔScr)对照组明显升高,ΔeGFR明显降低，盐酸贝那普利组CIN发生率较对照组有下降趋势。该观察结果表明，对高血压合并冠心病患者进行冠状动脉介入治疗,术前给予盐酸贝那普利是安全的,并可能有预防对比剂急性肾损伤的作用。

4 前列腺素

董江川等[20]选择行PCI术的患者随机分为对照组38例，给予常规静脉水化治疗；试验组42例，在此基础上联合前列地尔。观察两组患者PCI术前和术后肾功能指标，比较两组患者CIN的发生率及不良反应发生情况。结果显示试验组术后48、72 h及7 d时的血清肌酐、血尿素氮、尿β2-微球蛋白(β2-mG)下降较对照组同期更为显著 (P<0.05或P<0.01)，对照组CIN发生率(5例,13.1%)显著高于试验组(3例,7.1%) (P<0.05)，两组患者均未见不良反应发生。采用相同的治疗方法，张万玲[21]观察到前列地尔能够预防冠心病(CHD)合并糖尿病(DM)患者PCI术后发生对比剂肾病的风险；雷靖祎等[22]发现前列地尔联合水化治疗对老年患者经皮冠状动脉介入治疗术后对比剂肾病的发生有预防作用。王正东等[23]观察到前列地尔能够预防急性心肌梗死患者急诊介入治疗术后对比剂肾病的发生。以上结果均表明接受PCI术的患者,在常规水化基础上加用前列地尔可以显著降低CIN的发生率，有效改善患者肾功能，安全性较好。

5 中药注射剂

随着中药注射液临床应用日益广泛，医药工作者研究发现部分中药注射液可以预防对比剂引起的肾损害，减少CIN的发生。

5.1 丹红注射液 李文华等[24]将拟行冠状动脉介入术的急性冠脉综合征患者144例随机分成丹红治疗组(72例)和基础治疗组(72例)。基础治疗组常规给予抗血小板、抗凝、扩冠、调脂及水化等治疗，丹红组PCI开始前1 h给予丹红注射液40 ml加入氯化钠注射液250 ml静滴，结果对照组发生CIN 11例(15.3%)，丹红组2例(2.8%)，差异有统计学意义(P<0.05)，表明丹红注射液能有效预防发生CIN风险，其作用的机制有待进一步研究。刘骏涯等[25]报道丹红注射液具有良好的肾脏保护作用，能降低介入治疗术后Scr水平，降低CIN的发生率，临床观察显示丹红使用组术后3 d内Scr最高值降低，术前术后Scr差值降低(P<0.05)，CIN发生率明显降低，提示丹红注射液能够降低介入治疗围手术期CIN的发生风险，有效减轻肾损害。

5.2 注射用丹参多酚酸盐 张爱军等[26]将PCI手术的老年患者86例，随机分为观察组48例和对照组38例。观察组加用丹参多酚酸盐注射剂200 mg，1次/d，治疗时间为PCI手术前后各3 d，结果表明丹参多酚酸盐可以保护老龄冠心病患者的肾功能，预防PCI术后对比剂肾病的发生。许贤彬等[27]观察注射用丹参多酚酸盐临床应用于预防对比剂肾病的效果，结果显示注射用丹参多酚酸盐有助于降低术后血清肌酐的升高和对比剂肾病的发生率，有利于患者预后。

5.3 肾康注射液 王新东等[28]观察了肾康注射液对老年冠心病患者介入术后急性肾损伤和CIN发生率的影响，结果显示，术前术后静脉滴注肾康与水化疗法相比对患者术后SCr的影响疗效相当，统计学未见明显差异；术后血SCr增加值肾康组在各时间点均小于水化组，术后肾康组CIN发生率也低于水化组，两组比较差异有统计学意义。

近年来部分他汀类药物、ACEI药物、抗氧化药物以及中药注射液都有预防对比剂肾病的作用，但预防作用与给药剂量、给药途径、用药时间等因素有关，其确切作用有待进一步研究。

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医药管理

2016-03-08

R981+.1 R983

A

1006-5687(2016)04-0064-04