混合型肝癌的最新研究进展

刘东明，陈璐，田垚，张希昊，李强

混合型肝癌的最新研究进展

刘东明，陈璐，田垚，张希昊，李强△

混合型肝癌是一类兼具肝细胞肝癌和胆管细胞癌分化特点的原发性肝肿瘤。其发病原因可能与乙型、丙型肝炎病毒感染有关。混合型肝癌的治疗方式以手术治疗为主，同时辅以射频消融（RFA）、经导管动脉内化疗栓塞术（TACE）及综合治疗。在临床工作中，由于混合型肝癌的发病率较低，且其症状、体征不典型，常与另外2种原发性肝癌发生混淆。因此，对于混合型肝癌最新进展的了解就显得尤为重要，本文就目前混合型肝癌的流行病学和临床特点、治疗方式和预后及基因分子生物学前沿等方面的研究进行综述。

癌，肝细胞；胆管肿瘤；综述；混合型肝癌

原发性肝癌的类型主要包括上皮细胞型、间质型及混合型，这3种类型分别对应着肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、胆管细胞癌（cholangiocarcinoma，ICC）及混合型肝癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，HCCCC）。HCC-CC在1949年首次被Allen等［1］发现并报道，他们将HCC-CC分为3个亚型，其中B型（HCC和ICC相邻，互相混合生长）在临床较常见。1985年，Goodman等［2］又重新将HCC-CC分型，主要类型为碰撞型肿瘤、移行型肿瘤和纤维板层样肿瘤。目前移行型肿瘤被公认为临床常见的HCC-CC。WHO定义的HCC-CC为：同时含有HCC和ICC的少见肿瘤，且2种成分关系紧密难分［3］。

1　混合型肝癌的流行病学和临床特点

HCC-CC是一类罕见的原发性肝癌，其发病率远低于HCC和ICC，由于其具有发病的地域差异、发病诱因的多样性等因素，使得近年来对于HCC-CC的总体研究进展较为缓慢［4］。

1.1HCC-CC的发病率不同研究中心对于HCC-CC发病率的报道存在着较大的差异。Yin等［5］报道了一组7 656例的原发性肝癌患者，其中HCC-CC的发病率为1.5%。Lee等［6］回顾了2 174例原发性肝癌患者的资料，HCC-CC的发病率为2.9%。目前公认的世界范围内的HCC-CC发病率约为0.4%～14.2%［4］。

1.2HCC-CC的临床特点患者多为中老年，男性居多，亚洲人群的发病诱因多为肝炎病毒感染，欧洲人群的发病诱因则较为复杂，尚未定论［7-8］。Chu等［9-10］认为，HCC-CC与HCC存在着多种相似之处，其相似点在于患者以男性为主、血清标志物甲胎蛋白（AFP）阳性、肝硬化病史以及肝炎病毒相关性。因而多数研究者认为，在亚洲范围内HCC-CC是HCC的变异。然而Cong等［4，11］认为，在病理学特点上，如微血管浸润、淋巴结转移以及荚膜形成等方面，HCC-CC与ICC类似。Chu等［9］回顾了390例乙型肝炎病毒感染HCC-CC的患者资料，50%的患者AFP阳性。Groeschl等［12］研究发现，在54例HCC-CC患者中，平均发病年龄为61.5岁，男性居多（66.7%）。

1.3HCC-CC的潜在发生机制关于HCC-CC起源的相关研究鲜有报道，且观点不一。Terada［7］认为在HCC-CC中胆管反应与炎性坏死和纤维化程度密切相关，HCC-CC细胞可产生促纤维化因子，或由其他胆管细胞依赖的机制促进纤维化的发展，因此他提出HCC-CC起源于胆管细胞，其生物学特性与胆管细胞类似；Lo等［8］则认为大部分慢性肝脏疾病是原发性肝癌的强烈致病因素，因此肝祖细胞在慢性肝炎的情况下是潜在的癌变靶点，肝祖细胞的激活与原发性肝癌的发生发展密切相关；同时他提出HCC-CC可能起源于肝祖细胞，其具有向肝细胞和胆管细胞双向分化的能力。

1.4HCC-CC的诊断标准目前HCC-CC诊断的金标准仍为组织病理学检测，活检标本常以2个单克隆起源的肝细胞与胆管细胞分化，在同一肿瘤细胞中密切融合为标志［3-4］。然而在临床的诊疗过程中，术前对于疾病类型的确诊往往直接与手术的术式以及患者的预后密切相关，目前对于HCCCC的术前诊断主要依靠血清肿瘤标志物结合影像学的检查。Terada等［7，13-14］研究发现，AFP和CA19-9同时升高可大致判定该病为HCC-CC。HCC-CC的影像学特点很难描述，需要借助放射科医师对HCC-CC成像特点的了解加以识别。Kong等［15］报道HCC-CC的超声表现是非特异性的，但超声对于影像学引导下活检组织的提取十分重要。Nayyar等［16］认为HCC-CC在CT平扫上瘤体表现无特异性；Ijichi等［17］研究表明，动态增强CT扫描时显示以ICC为主且边缘出现HCC的强化特征、不合并肝内胆管扩张时应考虑HCCCC。HCC-CC的MRI特征较为复杂，目前仅有十余项研究涉及到此方面［18］。HCC-CC的MRI成像特点在T1W1序列可能表现为低信号，T2W2序列通常表现为高强度信号伴或不伴有中央低密度强化，符合ICC的成像特点［19］。Fowler等［13］表明HCC-CC的动态成像也符合其强化CT的某些特点。陆伦等［20］研究表明MRI是HCC-CC检出的重要依据。因此，临床医生应将提高HCC-CC术前诊断的正确率作为重点。de Campos等［21］表明由于HCC-CC成分的复杂性，建议应根据术前扩大范围的影像学引导下穿刺活检并结合肿瘤血清标志物结果来明确诊断HCC-CC。

2　混合型肝癌的治疗方式和预后

2.1HCC-CC的治疗方式目前国际上公认的关于HCCCC的治疗方式主要包括手术切除、肝移植、射频消融（RFA）和经导管动脉内化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）等，在这几种治疗方式中以手术治疗的预后为最佳，而对于不能接受手术治疗的患者则采取其他的治疗手段［4-6］。

2.1.1手术切除原发性肝癌根治性切除的适应证［22］：（1）完全切除肿瘤结节。（2）在门静脉、肝静脉及胆管无癌栓形成。（3）肿瘤结节数目小于3个。（4）无肝外转移。Lee等［6］通过对65例HCC-CC患者临床治疗效果的回顾性分析，发现手术切除组患者的预后总生存期明显优于非手术切除组。Groeschl等［12］发现经手术切除后HCC和HCC-CC患者的3年生存率较为相似，分别为55%和46%。

2.1.2肝移植由于HCC-CC早期无明显症状，发现时便属于中晚期，错过最佳根治性切除时间，因此可将肝移植作为治疗HCC-CC的一种方式。但对于这种方式有必要制定严格的适应证选择标准，减少术后肿瘤复发转移风险，例如小肝癌及尚可切除的肝癌合并重度肝硬化或并发肝功能不全者；不能切除的大肝癌尚无门静脉主干癌栓或远处转移者；伴有门静脉主干癌栓者应作为肝移植的禁忌证［11-12］。Sacco等［23］发现晚期HCC-CC肝移植能取得较好效果的原因如下：（1）前期体外静脉转流后游离肝脏。（2）后期仍采用先阻断出入肝血流再游离肝脏。（3）游离肝脏时尽量不挤压肿瘤。

2.1.3RFA目前国际上已经公认对于3 cm以下的小肝癌RFA的治疗效果与肝切除术的治疗效果大致相同［23-25］。Liang等［24］研究表明，RFA可应用于结节不多于3个且直径小于3 cm的肿瘤。RFA治疗HCC-CC的预后效果却鲜有报道。Yin等［5］报道了3例接受RFA的HCC-CC患者，其平均生存期为10个月，远远低于接受手术治疗的患者，但却高于接受TACE和综合治疗的患者。

2.1.4TACESchütte等［25］研究表明TACE在临床上用于治疗不可切除的肝癌或作为肝癌切除术后的辅助治疗，其适应证为中型大小的肿瘤或并发多结节疾病。与HCC相比，HCC-CC的血供不丰富，很多HCC-CC的病灶为乏血供肿瘤，这种类型的肿瘤常常对TACE并不敏感，因此TACE对HCC-CC的治疗效果仍有待评估。

2.2HCC-CC的预后Lee等［26］认为在细胞学层面上HCCCC的祖细胞样表型提示其祖细胞起源，并且这一表型常常与较差的预后存在相关性。Kim等［27］报道根治性切除后HCC-CC平均复发时间（5.4个月）、平均生存期（18个月）和5年生存率（约23%～24%）均低于HCC或ICC。Chu等［9］研究了390例HCC-CC患者的术后生存期，其平均生存期为1.68年，5年生存率为32%，研究结果提示虽然手术切除、肝移植较其他治疗方式相比可以显著提高HCC-CC的总生存期，但是其预后显著低于接受手术治疗的相同分期的HCC患者。此外，虽然TACE、RFA等治疗方式已经成为当前肝癌综合治疗中不可或缺的组成部分，然而考虑到HCC-CC特有的ICC纤维成分，使得其对于治疗药物的摄取能力较差，因此包括TACE在内的一系列的介入、化疗等局部治疗的方式并不能使HCC-CC患者显著受益［23-25］。

3　基因分子生物学前沿

目前关于HCC-CC基因分子生物学方面的研究较少，对其发病机制的探究也没有取得新的进展。与研究较成熟的HCC和ICC不同的是，目前尚鲜有研究对HCC-CC的基因组构成进行揭示，因此只能借助常见的HCC、ICC的基因特点进行比较研究［28］。HCC特异性的基因修饰主要表现为在染色体8p、17p、4q、1p、16q、13q、6q、16p和9p上的杂合缺失（loss of heterozygosity，LOH）；同时HCC的发病机制也与抑癌基因TP53和活化基因CTNNB1/β-catenin有关［29］，ICC的发病机制则与MSI-H、TP53和KRAS2有关［29-30］。

Gu等［31］研究表明在染色体3p和14q上的杂合缺失与HCC-CC和ICC有密切的关系。目前发现抑癌基因RASSF1在3p位置，而14q位置尚未发现存在抑癌基因［32-33］。因此在染色体3p和14q的杂合缺失可作为区别HCC和ICC的标志。同时，Goossens等［34］揭示了较常见的抑癌基因TP53的突变不能作为区别这3种原发性肝癌的标志；Waisberg等［35］表明激活的CTNNB1或β-连环蛋白可作为鉴别HCC与其他2种原发性肝癌的标志，主要由于其在HCC中的突变率为20%，而在HCC-CC或ICC中不突变。

目前关于HCC-CC的基因治疗方式主要包括：（1）TP53、p16、Rb、NF等抑癌基因的治疗。目前在大多数肿瘤中发现TP53突变，包括HCC-CC在内的人类恶性肿瘤中至少有50%发生TP53基因改变，失去了有功能的TP53蛋白，因此TP53基因成为肝癌基因治疗的最佳靶点之一［36］。（2）白细胞介素（IL）-2、IL-12、肿瘤坏死因子（TNF）-α等免疫基因的治疗。IL-2对肝癌有直接抗癌作用，可明显抑制肝癌细胞的侵袭力和转移力，其已成为肝癌免疫治疗领域的一种主要细胞因子［37］。此外，还可利用反义基因、自杀基因等方式对HCC-CC进行治疗［38］，由于样本量较小，仍需大样本量的实验验证其可行性，但基因治疗已成为目前治疗HCC-CC的一种突破性手段。

综上所述，HCC-CC的主要临床特点包括了乙型、丙型肝炎病毒感染、发病人群以中老年男性为主、血清AFP阳性和既往肝硬化病史等。随着近年来肿瘤诊断技术的进步，结合肿瘤血清标志物和影像学检查的方法更容易甄别出HCCCC，大大提高了HCC-CC的检出率，这种新方法对于检出HCC-CC有着重要的意义。HCC-CC的治疗方式以手术切除和肝移植为主，辅以RFA、TACE及综合治疗，尽管近年来各研究中心逐步提高了其术前检出率，但其预后仍显著劣于接受同种治疗的相同分期的HCC患者。因此，近年来很多科研人员将研究重心从HCC-CC的临床病理学转移到基因分子生物学上，从HCC-CC的遗传学和基因组学方面对其进行深入的探究，从基因水平揭示了HCC-CC发生发展的过程。在今后临床医师治疗HCC-CC的过程中，可借助其分子结构、基因特性、起源等方面的研究成果，将基因诊断和基因靶向治疗融入到HCC-CC的诊疗体系中，从而改善这部分患者的预后。

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（2016-01-15收稿2016-05-22修回）

（本文编辑魏杰）

Current update on combined hepatocellular and cholangiocarcinoma

LIU Dongming，CHEN Lu，TIAN Yao，ZHANG Xihao，LI Qiang△
Tianjin Medical University Cancer Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China△

E-mail：liqiang4016@yahoo.com

Combined hepatocellular and cholangiocarcinoma（HCC-CC）is a rare primary hepatic neoplasm（PHN）with features of both hepatocellular and biliary differentiation.Hepatitis B and hepatitis C are the major causes of HCC-CC. Surgical treatment is the main therapeutic method for HCC-CC.For patients with unresectable lesions，curative or palliative locoregional therapy is applied，including radiofrequency ablation（RFA），transarterial chemoembolization（TACE）and supportive treatment.Because of the rare occurrence and ambiguous clinical features of HCC-CC，it is most often misdiagnosed with the other two types of primary liver cancer.Thus，the realization of the current progress of combined hepatocellular and cholangiocarcinoma is particularly important for us.This article aims to summarize the epidemiology and clinical futures，the treatment and prognosis，the progress of genetics and molecular analysis of HCC-CC.

carcinoma，hepatocellular；bile duct neoplasms；review；combined hepatocellular and cholangiocarcinoma

R735.7

A

10.11958/20160019

天津医科大学肿瘤医院，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室（邮编300060）

刘东明（1991），男，硕士在读，主要从事肝胆肿瘤方面研究

E-mail:liqiang4016@yahoo.com