白细胞介素7受体在淋巴细胞发育和多发性硬化中的研究进展

蔡世娇，李玉皓



白细胞介素7受体在淋巴细胞发育和多发性硬化中的研究进展

蔡世娇，李玉皓△

摘要：白细胞介素7受体（IL7R）属于Ⅰ型细胞因子受体家族成员的跨膜受体，由特异性α链和γ链组成，在淋巴前体细胞、祖B细胞、T细胞、胸腺细胞、树突状细胞、髓样细胞及单核细胞中均可表达。生理情况下，IL7R是淋巴细胞发育中的关键调控分子。IL7R在多发性硬化（MS）的发生中发挥了重要的作用，其多态性与MS密切相关；IL7Rα中和抗体可显著改善实验性变态反应脑脊髓炎小鼠模型的表型。上述研究提示IL7R可能是MS新的治疗靶点。

关键词：受体，白细胞介素7；淋巴细胞；多发性硬化；综述

白细胞介素7受体（interleukin 7 receptor, IL7R）属于Ⅰ型细胞因子受体家族成员的跨膜受体，生理情况下是淋巴细胞增殖和分化过程中的必需因子。病理情况下，IL7R与人类多种免疫性疾病有关，如IL7R缺失会造成重症联合免疫缺陷病，IL7R功能获得型突变可引起急性T淋巴细胞白血病等[1-2]。近年来，IL7R与多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的关系越来越受到关注，IL7R的多态性是MS的重要危险因素[3-4]。本文主要就IL7R在淋巴细胞发育和MS中的研究进展综述如下。

1　IL7R的生物学性状

IL7R由α链（IL7Rα，CD127）和γ链（γc，CD132）组成，α链包含219个氨基酸的胞外段、25个氨基酸的跨膜段以及195个氨基酸的胞内段，主要由淋巴样细胞表达，是IL7R的特异性组分；γ链是IL2、IL4、IL7、IL9、IL15、IL21等细胞因子受体的共同组分，因此也被称为共有γ链，多种细胞均可表达，是启动IL7R下游信号表达的必需成分[5-6]。IL7R是免疫系统中必不可少的多效性受体，通过IL7通路或胸腺基质淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）通路发挥功能。在IL7信号通路中，无配体结合情况下，IL7Rα呈同型二聚体结构，胞外段区域晶体结构呈X形，两条链的C末端相距110Å，无生物活性；当IL7与IL7R的胞外段结合时，α链和γc形成异质二聚体蛋白，经过至少90°的旋转远离细胞表面，使IL7Rα和γc的C末端从110 Å的距离移动到27 Å的距离，形成具有生物活性的IL7/IL7Rα-γc三元络合物[7]。α链与JAK1相互作用，γc链酪氨酸残基位点与JAK3结合促使α链磷酸化，进一步通过磷酸化方式激活信号转导与转录活化因子5 (signal transducer and activator of transcription-5，STAT5)、Src激酶、PI3K等，STAT5能够激活B细胞和T细胞发育中多种下游基因，并可能通过改变染色质结构促进基因重排，影响细胞外基质重塑、B细胞和T细胞的发育及内稳态[8-9]。在TSLP通路中，IL7Rα与TSLP与其受体TSLPR形成信号复合物，但与IL7通路不同的是，TSLPR激活STAT蛋白时需要与JAK2介导而非JAK3的作用，TSLP通路诱导树突状细胞的活化和B细胞的发育[10]。

2　IL7R与淋巴细胞发育

2.1IL7R在T细胞发育中的作用IL7R对胸腺中T细胞发育、记忆性T细胞、初始性T细胞、辅助性T细胞的存活和增殖不可或缺，在IL7R敲除小鼠中上调抗凋亡基因Bcl-2的表达以抑制细胞凋亡，只对T细胞有效，但不能阻止早期B细胞的凋亡，这表明IL7R在T细胞系中具有促生存作用[11-12]。在小鼠和人类，IL7或IL7R缺失会导致T细胞发育和功能的严重缺陷[13]。

淋巴细胞来自骨髓多能造血干细胞（hematopoietic stem cell,hSC），HSC首先分化为多能前体细胞（multipotent pro⁃genitor cells ,mPP），再分化为髓系干细胞和淋巴系干细胞。IL7R对维持处于早期双阴性阶段（CD44+CD25-DN1期和CD44+CD25+DN2期）的T细胞的存活和增殖是必需的。DN2期后，IL7R的表达量平稳下降，直至β选择和阳性选择检验点后则不再表达[14-15]。在T细胞的阳性选择阶段（CD4+CD8+过渡到CD4+CD8-或CD4-CD8+的单阳性细胞的过程），IL7R基因的表达选择性上调，促使单阳性细胞在随后的增殖阶段中可接受由IL7/IL7R介导的信号调控。研究表明，不表达IL7R的细胞可以从双阳性细胞分化到单阳性细胞，但在增殖阶段，这些细胞的数量会急剧下降[16]。

2.2IL-7R在B细胞发育中的作用IL7R在促使向B细胞系定向分化、祖B细胞的增殖和存活、祖B细胞向前B细胞转变为成熟B细胞等方面发挥着重要的作用[17]。在小鼠，IL7或IL7R的定向缺失会严重阻碍早期祖B细胞的发育，但在人类B细胞还可由胎儿的骨髓基质及脐带血产生，Flt-3L（fms-related tyrosine kinase-3 ligand）能促进不依赖于IL7 的B淋巴细胞生成[11, 18]。

在B细胞发育中，IL7R主要通过调控抗凋亡因子（Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1）和促凋亡因子（Bax、Bad、Bim）发挥促进细胞存活的作用。IL7R信号能增加Bcl-2和Bax的比值来增强祖B细胞的存活，相应的，IL7R-/-或JAK3-/-小鼠中Bax水平增加。Mcl-1的表达直接受STAT5调控，Mcl-1-/-小鼠表现出B淋巴细胞的显著减少和祖B细胞的发育阻滞。此外，IL7R信号诱导细胞周期素D2（ccnd2）和ccnd3的转录，促进细胞周期蛋白D2和D3的表达，两者通过激活细胞周期依赖性蛋白激酶（cdks）促进细胞周期进程[19]。

3　IL7R与MS

MS是中枢神经系统最常见的慢性脱髓鞘疾病，属于自身免疫性疾病。在遗传因素和（或）环境因素作用下，髓鞘组织受到损伤发生脱失，进而神经轴突退化，患者出现不同程度的感觉、运动和识别等功能障碍[20]。近年来，临床和实验研究都显示，IL7Rα与MS存在密切的关系。在不同人种的患者都发现了IL7Rα的突变，IL7Rα基因第6号外显子的一个非同义单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP，rs6897932；T244I）与MS显著相关，被认为是MS研究领域取得的重要进展[21-22]。rs6897932位点为MS的危险等位基因，为C者比为T者在IL7R基因转录时跳过6号外显子的概率增加2倍，导致可溶性的IL7Rα表达增高，并影响IL7Rα的信号传导，最终导致调节性T细胞在胸腺的成熟障碍。但是，在复发性MS患者，IL7R的拷贝数明显增加[23-24]。

在实验研究中，实验性变态反应脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）是一种广泛应用的研究MS病理过程的啮齿类动物模型，以髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOGp35-55）和弗氏完全佐剂诱导建立，该模型可以导致髓鞘脱失，当少突胶质细胞受到免疫攻击损伤后，会立即有新的少突胶质细胞分化形成，因此，可以对髓鞘脱失以及再生进行连续研究。IL7Rα缺失小鼠（IL7Rα-/-）对MOGp35-55诱导的EAE有一定的抵抗性，与C57BL/6相比较，IL7Rα-/-小鼠中枢神经系统炎症和髓鞘脱失的情况相对较轻，而这种表型缓解与中枢神经系统和淋巴器官的辅助性T细胞（Th1）以及Th17细胞的反应性降低有关。同时，Th2细胞反应性和CD4+Foxp3+调节性T细胞增加。因此，IL7Rα通过影响自身免疫Th1/Th17反应性而影响MS的病程[25]。另一项EAE模型研究进一步揭示了IL7R在MS发生中的作用，该研究通过基因工程方法在IL7R-/-小鼠中构建了胸腺正常表达IL7Rα的IL7RTgIL7R-/-小鼠，IL7RTgIL7R-/-EAE小鼠的麻痹症状和髓鞘损伤程度均比野生型EAE有所减轻，并且肿瘤坏死因子降低；用中和抗IL7Rα抗体治疗患病的野生型小鼠可以显著改善EAE的表型；通过骨髓移植方法构建嵌合体，使得IL7Rα仅在非造血器官中表达，而造血器官缺乏IL7Rα，嵌合体会产生严重的EAE，异常的IL7Rα表达发生在中枢神经系统中的星形胶质细胞和少突胶质细胞[26]。

综上所述，临床研究和体外实验已经揭示出IL7R不仅是淋巴细胞发育中的关键分子，而且IL7R的缺失、多态性及突变是MS的重要诱发因素。显而易见，在淋巴细胞、星形胶质细胞等多种细胞亚群中IL7Rα信号途径都对EAE/MS的产生发挥了负面作用，这说明IL7R有可能是MS理想的治疗靶点。深入研究IL7R的通路将为阐明MS的发病机制提供更多的分子依据，并为靶向性药物的研发提供思路。

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（2015-04-24收稿2015-08-11修回）

（本文编辑魏杰）

The research progress of interleukin 7 receptor in the development of lymphocytes and pathogenesis ofmultiple sclerosis

CAI Shijiao, LI Yuhao△
Key Laboratory of Tumormicroenviroment and Neurovascular Regulation, Nankai University School ofmedicine, Tianjin 300071, China
△Corresponding Author E-mail：liyuhao@nankai.edu.cn

Abstract:Interleukin 7 receptor (IL7R) is a transmembrane receptor that belongs to the typeⅠcytokine receptor fami⁃ly.It consists of the cytokine-specific α-chain (IL7Rα, CD127) and the shared common cytokine γ-chain (γc, CD132).IL-7R is expressed in various cell types, including lymphoid precursor cells, pro-B cells, T cells, thymocytes, dendritic cells,myeloid cells andmonocytes.Under physiological conditions, IL7R is a vital cytokine for development and survival of T and B cells.IL7R plays a key role in the pathogenesis ofmultiple sclerosis (MS).Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the gene encoding IL7Rαhave emerged through genetic studies ofmS patients.In experimental autoimmune encephalomy⁃elitis (EAE)mousemodel ofmS, treatment with neutralizing anti-IL7Rα antibody results in significant improvement of EAE.Therefore, IL7Rmay serve as a novel target formS therapies.

Key words:receptors, interleukin-7; lymphocytes;multiple sclerosis; review

通讯作者△E-mail：liyuhao@nankai.edu.cn

作者简介：蔡世娇（1992），女，硕士在读，主要从事神经生理学方面研究

基金项目：国家自然科学基金资助项目（81301080）；天津市应用基础与前沿研究计划（15JCYBJC24400）；教育部留学回国启动基金（[2012]1707）

中图分类号：R744.5

文献标志码：A

DOI:10.11958/58840

作者单位：南开大学医学院、天津市肿瘤微环境与神经血管调节重点实验室（邮编300071）