胰岛素泵及高级功能的临床应用

张婷婷 王煊解放军第302医院内分泌科

胰岛素泵及高级功能的临床应用

张婷婷 王煊
解放军第302医院内分泌科

胰岛素持续皮下输注（CSII），即胰岛素泵治疗。作为强化治疗的最佳的选择之一，目前使用胰岛素泵的患者人数持续增加，特别是在儿童和青少年患者中。胰岛素泵可使糖化血红蛋白较快达标，且较少血糖波动，减少了低血糖的发生，解决了黎明现象。对经历严重的低血糖，糖化血红蛋白基线水平较高，或者是多次皮下注射胰岛素血糖波动仍然很大的患者来说，胰岛素泵是最优选择。考虑到血糖控制效果、生活质量提高及根据体力活动与食物摄入等调整胰岛素剂量的灵活性等多个因素，胰岛素泵仍然优于皮下多次注射胰岛素。胰岛素泵应用的制约因素是价格高。目前很多研究量化分析得出胰岛素泵对于那些戴泵前后糖化血红蛋白降幅很大及低血糖次数明显减少的患者来说是性价比最高的。然而，胰岛素泵对生活质量的影响很难去量化。胰岛素泵的厂家不断更新胰岛素泵的高级功能，寄予人工胰腺的希望，目前各种高级功能更加人性化，智能化。总之，作为临床医生和患者而言，胰岛素泵的治疗不是简单的携带了一个外在的仪器，胰岛素泵的治疗需要一个团队，需要加强对病人进行各种知识的教育以及很好的跟踪随访。

上世纪70年代末，在耶鲁［1］胰岛素泵最早被开始使用，能够提供较好血糖代谢控制。之后30年，胰岛素泵不断更新，对于越来越多的1型糖尿病患者而言成为一个常规的治疗方法［2］.。目前，胰岛素泵被认为是输注胰岛素最佳的方法，因为它能够尽可能地模拟胰岛素的生理性分泌。以前所未有的精确方式输注胰岛素，使得生活变得非常的灵活［3］。然而，临床上从代谢控制的水平和生活质量等方面对于胰岛素泵是否比每日多次注射优越的讨论仍非常激烈。讨论激烈的前提是胰岛素类似物的问世。但是目前临床上胰岛素泵的使用已经深入人心。本文主要分析胰岛素泵及其高级功能临床应用的情况。

胰岛素泵强化治疗.

70年代初，Kadish在洛杉矶成功研制出可模拟生理胰岛素分泌的胰岛素泵，用于糖尿病的治疗。胰岛素泵是一种能连续不断地微量输注胰岛素的装置，从结构上分为开环式和闭环式。根据泵所放置的部位分为体外泵和植入泵。胰岛素泵可以24h不停的向患者体内输入胰岛素，模拟基础胰岛素分泌，维持正常的肝糖输出以控制空腹血糖。进餐前追加输注胰岛素，模拟进餐后的胰岛素分泌，控制餐后高血糖。胰岛素泵的出现使得强化治疗的理念能够向人工胰腺迈进。

通常将患者全天所需胰岛素总量的50%作为基础量，根据患者糖尿病分型、年龄、近期血糖控制情况、体重等因素适当增减总量的10%，再除以24即为每小时基础率。平均分配基础量的方式并不能模拟正常基础状态下胰岛素的分泌，要将基础率分段设置，大多数患者只需3～5段基础率，凌晨时段基础率最低，黎明时最高。确定血糖控制目标，监测血糖，通过血糖监测调整基础率。在某些情况下，如围手术期、妊娠、合并其他用药时要根据具体情况适时调整基础率。基础率的调定粗略分为白天基础率和夜间基础率。笔者经验是监测午夜12：00、凌晨3：00及空腹血糖，大致将夜间血糖分为三段，保证空腹血糖在理想范围的前提是晚间没有低血糖出现。上述三个时间点血糖波动在1.7mmol/L内，基础率设置是合理的。白天的基础率调定主要是餐后2小时血糖相比餐前的血糖波动在2.8mmol/L内的前提下，与下一餐餐前血糖波动在1.7mmol/L内，基础率设置是合理的。胰岛素总量的50%～60%做为餐前大剂量。可按1：1：1或4：3：3的比例分配于三餐前。根据餐后2h血糖进行调整，也可根据每日胰岛素总量计算胰岛素敏感系数以及患者的碳水化合物－胰岛素指数进行调整。

胰岛素泵的高级功能

30年间胰岛素泵更新数代，目前胰岛素泵功能强大，体积都非常小，变于携带，便于操作，能提供各种各样的报警系统，支持非常个性化的基础率设置。目前最小的基础输注速率可以达到每小时0.025单位。根据饮食的组成及各种食物的吸收差异来决定餐前大剂量。最新的胰岛素泵配备的软件可以基于碳水化合物系数、活性胰岛素和胰岛素敏感系数来计算餐前大剂量和矫正大剂量。现在实时动态血糖监测泵系统可接受从血糖仪传导的血糖数值。胰岛素泵中数据还可下载后描绘图表，详细了解胰岛素输注速率、输注类型、储液器更换时间等等。管道和储液器也有很多改进。所有这些新技术对于代谢控制的进一步的影响目前还不确定。最近的报道［4］.在应用新泵的成人和儿童的研究发现，几乎所有胰岛素泵的新功能与糖化血红蛋白（HbA1c）下降没有明显的相关性。基础率日变化的数目和每天大剂量的次数与糖化血红蛋白下降有很好的相关性。有趣的是，经过复杂软件计算的胰岛素的餐前大剂量，对于餐后血糖的影响与普通方法效果一致，特点是餐后需要追加矫正胰岛素的次数减少，而且需要补充较少的碳水化合物［5］。能够实时监测血糖的胰岛素泵目前正在临床试验中［6］。最近研究发现这类实时监测血糖的胰岛素泵可使血糖稳定达标，同时没有增加低血糖的风险［7］.

胰岛素泵中的胰岛素经历了动物胰岛素到生物合成人胰岛素再到胰岛素类似物的进化。最近的荟萃分析发现，对比胰岛素泵中使用短效胰岛素和速效胰岛素类似物两种不同的胰岛素，在速效胰岛素组HbA1c下降更多（0.26%， P＜0.01）［8］。胰岛素泵治疗中，胰岛素类似物减少了在输液管道和储液器中的吸附、等电沉淀或者非活性凝聚物的形成。胰岛素在管道中的沉淀问题特别受到关注，因为这直接导致胰岛素泵停止输注，并可能发生酮症。报道［9］表明胰岛素类似物对于抗等电沉淀作用最强。

胰岛素泵对代谢控制的效果

1993年，DCCT研究证明1型糖尿病患者戴泵治疗比多次皮下注射（multiple daily insulin injection，简称MDI）能获得更好的HbA1c控制指标［10］。之后在二者之间的对比研究证实很多新的发现。近期的荟萃分析发现在成人和青少年中，胰岛素泵比MDI能带来HbA1c更多的下降［11］。这些研究共有的特点是胰岛素泵选用的是短效胰岛素而不是胰岛素类似物。然而，即便全部使用速效胰岛素也并没有改变这两者之间的优势差异。Retnakaran等发现在以空腹血糖（FBG）控制和HbA1c为观察指标，在泵中使用速效胰岛素优于MDI（联合速效和中效胰岛素）方案。试验设计方法不变，发现血糖控制很差的患者戴泵时有更多的获益［12］。目前很多研究表明长效胰岛素的问世使得MDI的疗效更加接近胰岛素泵的疗效，例如，Doyle［13］等人发现在儿童和青少年中胰岛素泵治疗和MDI（甘精胰岛素作为基础胰岛素）的对比中发现在胰岛素泵组HbA1c下降得更明显。整体而言，现有的研究表明胰岛素泵和MDI（应用长效胰岛素类似物）没有差异或者胰岛素泵优于MDI（长效胰岛素）。

血糖波动

原则上，胰岛素泵相比MDI控制血糖波动效果更佳，胰岛素泵基础率设置使得胰岛素泵能够持续不断地向体内输注胰岛素，而这样微小却持续的胰岛素输注能减少血糖漂移。最近一个交叉研究（272例至少戴泵或者MDI（联合赖脯胰岛素和中效胰岛素）治疗6月以上的患者）发现胰岛素泵组的血糖波动更小［14］。既然长效胰岛素类似物可降低血糖漂移，许多研究［15-17］针对长效胰岛素类似物组和胰岛素泵治疗组进行对比分析。发现在血糖波动上两组没有显著差异。但是进行之初在患者选择和代谢控制的程度、监测血糖波动的方法等存在差异，因此结论需要辩证分析，而且就此需要进一步研究。

低血糖风险

在胰岛素类似物出现之前，很多证据表明在用泵的1型糖尿病患者出现低血糖的风险与MDI相当或者较低［11］。同时也发现者带泵期间严重低血糖发生较少。例如，Bode等做了一个55名成年患者的交叉研究，发现在胰岛素泵期间严重低血糖发生的几率比MDI组低6倍［18］。还有的研究发现在1型成年糖尿病中这个几率低75%［19］。胰岛素泵被认为有效降低低血糖事件发生，通过增加低血糖风险意识，提高拮抗激素的水平，降低胰岛素的需求，使得血糖的调控更加精确［20］。速效胰岛素类似物的问世并没有改变这样的事实，最近荟萃分析发现同样的结果，在糖尿病病史特别长的患者中尤其明显［21］。基于以上的发现，目前接受MDI治疗频繁发生低血糖时建议开始胰岛素泵治疗，一些［22］发现那些易发生低血糖的患者戴泵后明显好转，推荐在多次出现严重低血糖时选择胰岛素泵治疗。

生活质量

现在胰岛素泵对于生活质量的影响得到关注，虽然还没有明确的解释，但这一点对于糖尿病患者来说是一个很重要的方面。对1988到2005年间的84篇报道的荟萃分析发现这些研究的结果相互冲突，结论是胰岛素泵对于生活质量的影响目前无法确定。Hoogma等［14］发现戴泵期间生活质量提高了，饮食习惯更灵活。

免疫反应

在糖尿病患者中［23］合成人胰岛素的应用从局部或者全身发生胰岛素免疫反应的频率小于1%～3%。胰岛素泵（应用短效胰岛素或者速效胰岛素类似物）对于胰岛素过敏的患者是一个有效的转换方式。事实上，持续微量输注胰岛素被认为是降低沉淀的有效方法。很多病例报道表明对于皮下注射常规胰岛素过敏的患者选用胰岛素泵（速效胰岛素类似物）治疗效果明显［23］。

技术问题

胰岛素泵治疗中可能出现以下问题：胰岛素泵失控、电池或者驱动失灵、电池腐蚀或者其他部分腐蚀、记忆丢失、在开锁的状态下无法开启、报警失灵等。尽管胰岛素泵技术不断更新，胰岛素泵的问题仍热存在。2006年Guilhem发现100个泵每年有23次故障发生，平均发生故障的间隔期是28个月［24］。他们发现主要是泵本事的问题，其他一些研究发现是管道的问题［25］，或者植入部位溢漏的问题［26］患者需要明确有时候胰岛素泵的报警无法发现胰岛素的溢漏，在多数血糖波动的时候，在高值报警发生前已经有明确的高血糖出现了。这些被高度怀疑是无法解释的高血糖的原因。

输注部位的感染和炎症

在戴泵治疗中会发现由于输注部位皮肤的炎症，导致停止输注。红斑、皮下结节或者脓肿需要抗炎治疗或者手术去除。每名患者的年发生率是0.06到12［27］。庆幸的是局部的炎症通常比较轻微，不需要抗炎治疗也不需要手术［19］。也有文献描述接触型皮炎［20］。多毛、易出汗或者代谢控制差这些因素均增加炎症的风险。预防的方法是在植入之前进行充分的消毒，更换输注部位更加频繁，防止注射部位的脱落。

酮症

早期的报道发现在戴泵时糖尿病酮症的发生率更高，但这个可怕的并发症在上世纪九十年代已经明显减少，这部分归因于医生的使用经验增加和泵的技术改进。在过去6年，15篇文献报道没有看到酮症发生率增加。其中3篇［28］还发现酮症发生有显著下降，3篇发现酮症发生率下降但差异无统计差异。在有经验的中心，每人每年DKA的发生率是0.11±0.03，比MDI治疗低［19］。在胰岛素泵治疗中DKA的风险是存在的，这是因为如果输注停止，那么胰岛素缺乏很容易出现。特别是在使用速效胰岛素类似物的戴泵患者中［29］。酮症发生的原因大约40%是输注系统的失灵或者输注部位的炎症，其他原因是新发疾病［24］。据报道这些戴泵患者出现酮症时常伴有高血钾［30］，但发生率和机制仍然不清楚。预防酮症最重要的方法是多次监测血糖和及时消除酮症。

对体重的影响

在强化治疗中，由于尿糖减少和分解代谢减慢，患者体重会增加。在DCCT 研究中强化治疗的患者无论是采用胰岛素泵还是MDI治疗，均见到体重增加［20］。后续的研究发现在胰岛素泵治疗中体重增加，但其他一些认为体重减少［27］。过去6年近30个研究主要观察成人和儿童戴泵1型糖尿病患者，17个观察到体重没改变，6个发现体重增加，仅有1个发现体重减少，其他没有发现明显差异或者结果混杂［28］。然而许多研究报道青少年体重增加没有考虑到青春期发育时身体组成的改变［28］。

胰岛素泵的经济效益

胰岛素泵治疗需要特别的培训团队及额外的支出。胰岛素泵在特殊情况下是性价比很高的选择。在2003年，英国一项研究，对比在1型糖尿病患者中两种治疗方法的花费和结果，考虑8年治疗间低血糖和酮症的发生情况，发现如果患者每年有多于2次严重低血糖需要至少一次住院治疗，胰岛素泵治疗效益最高。相反，在既往治疗中很少出现低血糖的患者胰岛素泵治疗花费较高［31］。从长期看，治疗糖尿病并发症是沉重的经济负担。如果考虑这个方面，Roze发现在长达60年期间，他们预计在接受胰岛素泵治疗的成人患者中慢性并发症发生风险降低20%，优质生活提高0.76±0.19年，年花费大约是680美元。

特殊人群应用

在糖尿病合并妊娠时对孕妇和胎儿近乎正常的血糖控制是需要的，考虑到血糖的控制与并发症的进展和妊娠结局相关。计划妊娠时也要严格控制血糖，因为妊娠前几周是畸形儿高发的关键时期。然而，在妊娠期间严格的血糖控制要求是有争议的。严格控制血糖势必会增加低血糖发生风险。有报道1型糖尿病妊娠孕妇中有40%～70%发生过严重低血糖［32］，在妊娠中应用胰岛素泵最早从上世纪八十年代开始在妊娠的后三个月应用，主要防止巨大儿。胰岛素泵后来扩展到整个孕期甚至妊娠前期［33］。对比妊娠期间胰岛素泵和MDI的控制水平和结局的研究很少。在上世纪八十年代末至九十年代初，随机研究发现没有显著差异。在血糖控制和胰岛素用量上，最近一些回顾性的研究发现同样的结果［33］。尽管没有证据明确优于MDI，胰岛素泵仍然是复杂妊娠的首选。在妊娠期间开始胰岛素泵治疗非常安全，但建议在妊娠前开始治疗，因为这样能够降低畸形儿出生，而且胰岛素泵需要一定时间调定。胰岛素泵使得生活更灵活，更容易控制妊娠呕吐，降低低血糖的次数，降低血糖的波动，消除黎明现象。对于胃排空延迟患者更加有益。在分娩时也能更好地控制血糖［34］。妊娠期间酮体产生较多，如果胰岛素泵停止输注会导致酮症酸中毒的发生。这对母体和胎儿的身体都是很大的威胁。事实上在受过很好教育和操作灵活的孕妇中，糖尿病酮症酸中毒发生率很低［35］。

对于胰岛素用量很大的2型糖尿病合并妊娠或者妊娠糖尿病患者，胰岛素泵也是一个有效的方法［20］。一项研究发现［36］在那些每日胰岛素需要量超过100单位的患者中使用胰岛素泵，血糖控制更佳，也没有增加低血糖的风险。总体上，没有确切的证据表明妊娠期间胰岛素泵优于MDI，但在每日胰岛素需要量较多的患者或复杂妊娠患者，或者既往方法无法达标的患者建议使用胰岛素泵。很显然，用泵的能力、动力和心理稳定性都是安全有效使用胰岛素泵的关键条件。

上世纪七十年代，在儿童患者中开始应用胰岛素泵治疗，直至今天，胰岛素泵的使用都是很保守的。1996年，美国20岁以内患者选择胰岛素泵治疗的比例不到5%［37］。拒绝胰岛素泵治疗的因素主要是胰岛素泵的体积大，携带不方便，强化治疗长期效果的不确定性和花费高［38］。直到上世纪九十年代中期，儿童和青少年胰岛素泵研究很少［20］。DCCT的研究扫清了很多胰岛素泵使用中的障碍，强化治疗的益处更多［10］。1997年到1999年期间，在美国儿童糖尿病患者中佩戴胰岛素泵的人数增加了近10倍。这得益于新泵的开发和速效胰岛素类似物的出现［17］。早期一个观察研究发现，胰岛素泵组HbA1c多下降0.2%～0.7%，严重低血糖发生减少，体重指数无显著变化［39］。

继10年前两个短期研究表明口服药降糖效果一般的2型糖尿病患者戴泵治疗效果改善［40，41］之后，多个研究发现2型糖尿病患者戴泵治疗可以更好地控制血糖。最近报道［42］对于控制差但有良好知识的2型糖尿病患者胰岛素泵治疗安全可行，而且效果是持续的。对于要求更多社会活动的病人和很难去解决餐后高血糖的一些高危人群可以考虑胰岛素泵治疗。

胰岛素泵的适应症

血糖控制不佳，显著的黎明现象，HbA1c升高，频发无法预测的低血糖，无症状性低血糖，胰岛素总量很少，难以预测的血糖波动，个人期待减少注射次数的愿望强烈，个人希望改善生活质量的希望，妊娠。以上情况下适合开始胰岛素泵治疗。

结论

目前对胰岛素泵治疗的关注日益增加，特别是在儿童和青少年患者中。原则上，在代谢控制、血糖稳定、低血糖控制和生活质量提高等方面，胰岛素泵优于MDI。血糖控制一般或者频发低血糖的患者可以考虑从MDI更换为胰岛素泵治疗。从让生活方式更加灵活，降低低血糖风险，提高生活质量或者对体力活动和加餐进行灵活处置等角度来说，胰岛素泵也是一个很好的选择。不过，胰岛素泵需要额外的支出，目前认为对于血糖很高或者严重低血糖风险大的患者来说，胰岛素泵治疗的经济效益是很高的，此外对于生活质量的影响及并发症的影响很难用金钱量化。如果应用恰当，胰岛素泵是安全和和有效的，对于特殊人群（如儿童和青少年、孕妇）来说优势更加明显。目前胰岛素泵并没有推荐给2型糖尿病患者，但是在未来可能会逐渐改变。最后，胰岛素泵不仅仅是携带一个外在的仪器，它还需要一个团队去维护，临床医生应强化患者教育和后续随访。

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