普罗布考片联合阿托伐他汀钙片与单用阿托伐他汀钙片治疗大动脉粥样硬化型脑梗死临床疗效的对比研究

李 霞，周 丽，尹爱良

·疗效比较研究·

普罗布考片联合阿托伐他汀钙片与单用阿托伐他汀钙片治疗大动脉粥样硬化型脑梗死临床疗效的对比研究

李 霞，周 丽，尹爱良

目的 比较普罗布考片联合阿托伐他汀钙片与单用阿托伐他汀钙片治疗大动脉粥样硬化型脑梗死患者的临床疗效。方法 选取2012年1月—2015年5月威海市文登中心医院神经内科收治的大动脉粥样硬化型脑梗死患者110例，随机分为对照组与观察组，每组55例。在常规治疗基础上，对照组患者予以阿托伐他汀钙片治疗，观察组患者在对照组基础上加用普罗布考片治疗；两组患者均连续治疗6个月。比较两组患者治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、颈动脉内中膜厚度(IMT)及斑块面积、血脂指标〔总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)〕、血清氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平、不良反应发生情况。结果 治疗前两组患者NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者NIHSS评分低于对照组(P<0.05)。治疗前两组患者颈动脉IMT、斑块面积比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者颈动脉IMT、斑块面积小于对照组(P<0.05)。治疗前两组患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者血清TC、TG、LDL-C水平低于对照组(P<0.05)，而两组患者血清HDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前两组患者血清ox-LDL、MMP-9水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者血清ox-LDL、MMP-9水平低于对照组(P<0.05)。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 普罗布考片联合阿托伐他汀钙片治疗大动脉粥样硬化型脑梗死的临床疗效优于单用阿托伐他汀钙片，可更有效地改善患者神经功能，缩小动脉粥样硬化斑块，调节血脂代谢及降低血清ox-LDL、MMP-9水平，且安全性较高。

卒中；动脉粥样硬化；普罗布考片；阿托伐他汀钙片；疗效比较研究

李霞，周丽，尹爱良.普罗布考片联合阿托伐他汀钙片与单用阿托伐他汀钙片治疗大动脉粥样硬化型脑梗死临床疗效的对比研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(12)：66-69.[www.syxnf.net]

LI X，ZHOU L，YIN A L.Comparative study for clinical effect on artery atherosclerotic cerebral infarction between probucol tablets combined with atorvastatin calcium tablets and atorvastatin calcium tablets alone[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(12)：66-69.

脑梗死是指因脑部供血系统障碍而引发的脑组织缺血性坏死，会导致神经功能缺损。流行病学研究表明，我国每年新发脑梗死约为200/10万人，且呈逐年上升趋势[1]。动脉粥样硬化是引发脑梗死的主要原因之一，不稳定粥样斑块形成是脑梗死的独立危险因素[2]。阿托伐他汀钙片具有调节血脂、稳定斑块、改善心血管功能及抗动脉粥样硬化等作用，但停药后部分患者会出现斑块形成及破裂，导致心血管事件复发[3]。近年来，抗氧化作用较强的普罗布考片已成为治疗动脉粥样硬化的新选择。普罗布考片可通过抑制低密度脂蛋白(LDL)氧化而发挥抗动脉粥样硬化的作用[4]。阿托伐他汀钙片与普罗布考片在抗动脉粥样硬化上的作用靶点不同，但均取得了较好的临床疗效。本研究旨在比较普罗布考片联合阿托伐他汀钙片与单用阿托伐他汀钙片治疗大动脉粥样硬化型脑梗死患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)首次发病，发病后72 h内入院治疗；(2)符合第四届脑血管病会议制定的脑梗死诊断标准[5]，经磁共振成像(MRI)检查确诊；(3)TOAST分型为大动脉粥样硬化型脑梗死。排除标准：(1)近期行重大手术患者；(2)伴有严重心、肝、肾疾病患者；(3)伴有严重感染、重度炎症患者；(4)伴有恶性肿瘤或自身免疫系统疾病患者；(5)对本研究所用药物过敏或不耐受患者；(6)近期服用降脂类药物患者。

1.2 一般资料 选取2012年1月—2015年5月威海市文登中心医院神经内科收治的大动脉粥样硬化型脑梗死患者110例，随机分为对照组与观察组，每组55例。两组患者性别、年龄、病程、高血压发生率、糖尿生发生率、冠心病发生率、吸烟率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均签署知情同意书。

1.3 方法 两组患者均予以常规治疗，包括降压、控制体温及抗血小板等药物治疗。在此基础上，对照组患者予以阿托伐他汀钙片(商品名：立普妥；生产厂家：辉瑞制药有限公司；国药准字H20051408；规格：20 mg/片)20 mg/d，1次/d，口服；观察组患者在对照组基础上加用普罗布考片(商品名：之乐；生产厂家：齐鲁制药有限公司；国药准字H10980054；规格：125 mg/片)500 mg/d，2次/d，口服。两组患者均连续治疗6个月。

1.4 观察指标 比较两组患者治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、颈动脉内中膜厚度(IMT)及斑块面积、血脂指标〔总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)〕、血清氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平、不良反应发生情况。(1)采用NIHSS评分[6]评估患者的神经功能缺损程度，评分越高表示神经功能缺损程度越严重。(2)颈动脉IMT及斑块面积：患者取平卧位，头后仰，采用彩色多普勒超声仪检查患者颈动脉及分叉处，颈内动脉距离动脉窦分叉处1 cm管壁内膜内表面到中外膜交界的垂直距离即为IMT，IMT≥0.13 cm表示存在硬化斑块；测定斑块的3条直径，选择较大的两条直径相乘，即为斑块面积。(3)分别采集患者治疗前后清晨空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心15 min，取血清，置于无菌0.5 ml EP管中，采用奥林巴斯全自动生化分析仪检测血清TC、TG、 LDL-C、HDL-C水平；采用双抗夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清ox-LDL、MMP-9水平。

2 结果

2.1 NIHSS评分 治疗前两组患者NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

Table 2 Comparison of NIHSS score between the two groups before and after treatment

组别例数治疗前治疗后对照组557.5±1.15.1±0.8观察组557.9±1.23.9±0.7t值1.8228.372P值>0.05<0.05

2.2 颈动脉IMT、斑块面积 治疗前两组患者颈动脉IMT、斑块面积比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者颈动脉IMT、斑块面积小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

Table 3 Comparison of carotid IMT and plaque area between the two groups before and after treatment

组别例数颈动脉IMT(mm)治疗前 治疗后斑块面积(cm2)治疗前 治疗后对照组551.51±0.381.34±0.270.86±0.060.64±0.07观察组551.47±0.381.10±0.250.85±0.050.47±0.03t值0.5524.8370.95016.555P值>0.05<0.05>0.05<0.05

注：IMT=内中膜厚度

2.3 血脂指标 治疗前两组患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者血清TC、TG、LDL-C水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而两组患者血清HDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表4)。

2.4 血清ox-LDL、MMP-9水平 治疗前两组患者血清ox-LDL、MMP-9水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者血清ox-LDL、MMP-9水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表5)。

2.5 不良反应 对照组患者出现腹痛2例，消化不良2例，头晕1例，不良反应发生率为9.1%；观察组患者出现腹痛1例，消化不良3例，头晕2例，不良反应发生率为10.9%。两组患者出现的不良反应均于2～3 d后自行消失。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.094，P>0.05)。

表5 两组患者治疗前后血清ox-LDL、MMP-9水平比较

Table 5 Comparison of serum levels of ox-LDL and MMP-9 between the two groups before and after treatment

组别例数ox-LDL治疗前 治疗后MMP-9治疗前 治疗后对照组55455.21±25.78439.74±22.47307.36±27.32264.39±16.17观察组55449.67±27.38386.85±21.93312.71±23.89243.15±17.83t值1.09312.4931.0936.544P值>0.05<0.05>0.05<0.05

注：ox-LDL=氧化低密度脂蛋白，MMP-9=基质金属蛋白酶9

3 讨论

脑梗死的发病率、致残率和病死率均较高，目前尚无确切有效的治疗措施，约60%的脑梗死患者存在动脉粥样硬化。研究表明，动脉粥样硬化是导致脑梗死发生、发展的主要原因，其病理学改变为不稳定粥样斑块的形成或破裂[7]。大动脉粥样硬化型脑梗死的发生机制十分复杂，与脂类代谢异常、炎性反应、氧化应激反应等有关[8]。

阿托伐他汀钙片是一种羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是治疗动脉粥样硬化的常规用药，其可通过调节血脂、抑制泡沫细胞形成及炎性反应而发挥抗动脉粥样硬化作用[9-10]。徐庶等[11]研究表明，阿托伐他汀钙片能软化或缩小颈动脉斑块，延缓动脉粥样硬化进展。普罗布考片最初作为降脂药使用，后发现其具有独特的抗氧化作用，在抑制ox-LDL表达和血管重塑方面发挥着重要作用。宋爱霞等[12]研究表明，普罗布考片联合阿托伐他汀钙片能有效降低患者血脂，稳定斑块，减小患者颈动脉IMT。

表1 两组患者一般资料比较

注：a为t值

表4 两组患者治疗前后血脂指标比较

注：TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇

ox-LDL是LDL经氧化修饰后形成的，经修饰后的ox-LDL不易被巨噬细胞等免疫细胞识别，在动脉粥样硬化早期可通过破坏血管内皮细胞功能而诱导斑块形成，进而引发脑梗死。研究表明，ox-LDL能上调单核细胞趋化蛋白-1的表达，导致泡沫细胞大量产生，进而改变斑块稳定性[13]。MMP-9是一种Ⅳ型胶原酶，属于基质金属蛋白酶家族，具有降解和重塑细胞外基质或基底膜的作用，与动脉粥样硬化斑块的稳定性有关，在动脉粥样硬化形成与发展中发挥着重要作用[14]。ABDELNASEER等[15]研究表明，采用不稳定斑块中含有大量的T淋巴细胞、泡沫细胞和巨噬细胞，该类细胞活化后可促进MMP-9分泌，而MMP-9可通过降解斑块中的基质成分而改变斑块稳定性，使不稳定斑块增多。王荔等[16]研究表明，采用阿托伐他汀钙片治疗急性动脉粥样硬化性脑梗死患者3个月后，患者血脂指标(TC、TG、LDL)及血清MMP-9水平明显下降。岳伟等[17]研究表明，普罗布考片能有效降低脑梗死患者ox-LDL水平。岳蕴华等[18]研究表明，普罗布考片联合阿托伐他汀钙片可有效降低脑梗死患者血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、MMP-9、基质金属蛋白酶2(MMP-2)、ox-LDL、对氧磷酶1(PON1)水平。

本研究结果显示，治疗后观察组患者NIHSS评分低于对照组，提示与单用阿托伐他汀钙片相比，普罗布考片联合阿托伐他汀钙片可更有效地改善大动脉粥样硬化型脑梗死患者神经功能；治疗后观察组患者颈动脉IMT、斑块面积小于对照组，血清TC、TG、LDL-C水平低于对照组，提示与单用阿托伐他汀钙片相比，普罗布考片联合阿托伐他汀钙片可更有效地缩小大动脉粥样硬化型脑梗死患者动脉粥样硬化斑块，调节血脂代谢。本研究结果还显示，治疗后观察组患者血清ox-LDL、MMP-9水平低于对照组，提示与单用阿托伐他汀钙片相比，普罗布考片联合阿托伐他汀钙片可更有效地降低大动脉粥样硬化型脑梗死患者血清ox-LDL、MMP-9水平。

综上所述，普罗布考片联合阿托伐他汀钙片治疗大动脉粥样硬化型脑梗死的临床疗效优于单用阿托伐他汀钙片，可更有效地改善患者神经功能，缩小动脉粥样硬化斑块，调节血脂代谢及降低血清ox-LDL、MMP-9水平，且安全性较高。但本研究样本量小且为单中心研究，存在一定局限，今后应扩大样本来源及样本量进一步研究证实。

[1]杜真真，张灿飞，汤媛媛，等.大动脉粥样硬化性脑梗死不同发病机制的危险因素分析[J].中华老年心脑血管病杂志，2016，18(4)：394-397.

[2]KITAZONO T.Pathogenetic mechanism of brain infarction[J].Nihon Rinsho，2016，74(4)：546-548.

[3]卓建明，卢良春，管晓斌，等.阿托伐他汀强化降脂对急性脑梗死患者的疗效及血脂和血清炎性因子水平影响[J].中国药师，2015，18(10)：1779-1781.

[4]洪卫兰，李运景，李雪芹，等.普罗布考：老药发挥新疗效[J].世界最新医学信息文摘(连续型电子期刊)，2016，16(44)：27，100.

[5]各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29(6)：60-61.

[6]JEYASEELAN R D，VARGO M M，CHAE J.National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS) as An Early Predictor of Poststroke Dysphagia[J].PM R，2015，7(6)：593-598.

[7]董大伟，袁定新，王建民，等.动脉粥样硬化性脑梗死发病机制的特征及远期预后[J].暨南大学学报：自然科学与医学版，2013，34(6)：640-645.

[8]王建平，丰宏林.动脉粥样硬化性脑梗死的发病机制研究进展[J].医学综述，2013，19(17)：3104-3106.

[9]佟旭，周全，史楠，等.阿托伐他汀治疗大动脉粥样硬化狭窄性脑梗死的有效性分析[J].中国全科医学，2015，18(32)：3977-3980.

[10]李兰，蒋文化，李录花，等.通心络联合阿托伐他汀治疗糖尿病患者颈动脉粥样硬化的临床研究[J].中国煤炭工业医学杂志，2014，17(6)：904-906.

[11]徐庶，吴秋义，郭刚，等.阿托伐他汀对动脉粥样硬化性脑梗死患者的调脂效果及颈动脉粥样硬化斑块的影响[J].中国现代神经疾病杂志，2015，15(11)：904-908.

[12]宋爱霞，邱波，刘俊峰，等.普罗布考联合阿托伐他汀对动脉粥样硬化性脑梗死颈动脉斑块性质的动态观察[J].中国医学前沿杂志电子版，2015，7(12)：32-35.

[13]MUHTAROGLU S，BARLAK KETI D，ÜNLÜHIZARCI K.Investigation of ischemia-modified albumin levels and some atherosclerosis-related serum parameters in patients with diabetic foot[J].Turk J Med Sci，2016，46(1)：126-132.

[14]朱卫香，刘彦敏，韩亚军，等.缺血性脑卒中患者血清基质金属蛋白酶-9、超敏C反应蛋白水平与颈动脉粥样硬化的相关性[J].疑难病杂志，2014，13(11)：1111-1113，1117.

[15]ABDELNASEER M，ELFAYOMI N，ESMAIL E H，et al.RRelationship between matrix metalloproteinase-9 and common carotid artery intima media thickness[J].Neurol Sci，2016，37(1)：117-122.

[16]王荔，石娜，张小菊，等.阿托伐他汀对脑梗死患者hs-CRP、MMP-9水平的影响[J].卒中与神经疾病，2014，21(1)：23-25.

[17]岳伟，张雅静，刘淑玲，等.普罗布考对大动脉粥样硬化性脑梗死预后的影响[J].中国生化药物杂志，2016，36(1)：50-52.

[18]岳蕴华，白旭东，张小宁，等.普罗布考联合阿托伐他汀对脑梗死患者血清hs-CRP、ox-LDL、MMP-9水平及颈动脉斑块的影响[J].中国神经精神疾病杂志，2014，40(11)：641-645.

(本文编辑：李洁晨)

Comparative Study for Clinical Effect on Artery Atherosclerotic Cerebral Infarction between Probucol Tablets Combined with Atorvastatin Calcium Tablets and Atorvastatin Calcium Tablets Alone

LIXia，ZHOULi，YINAi-liang.

DepartmentofRehabilitationMedicine，WendengCentralHospitalofWeihai，Weihai264400，China

Objective To compare the clinical effect on artery atherosclerotic cerebral infarction between probucol tablets combined with atorvastatin calcium tablets and atorvastatin calcium tablets alone.Methods From January 2012 to May 2015，a total of 110 patients with artery atherosclerotic cerebral infarction were selected in the Department of Neurology，Wendeng Central Hospital of Weihai，and they were randomly divided into control group and observation group，each of 55 cases.Based on conventional treatment，patients of control group received atorvastatin calcium tablets alone，while patients of observation group received probucol tablets combined with atorvastatin calcium tablets；both groups continuously treated for 6 months.NIHSS score，carotid intima-media thickness(CIMT)，plaque area，blood liquids index(including TC，TG，LDL-C and HDL-C)，serum levels of ox-LDL and MMP-9 before and after treatment，and incidence of adverse reactions were compared between the two groups.Results No statistically significant differences of NIHSS score was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while NIHSS score of observation group was statistically significantly lower than that of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences CIMT or plaque area was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while CIMT and plaque area of observation group were statistically significantly smaller than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of TC，TG，LDL-C or HDL-C was found between the two groups before treatment，nor was serum HDL-C level between the two groups after treatment(P>0.05)，while serum levels of TC，TG and LDL-C of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of ox-LDL or MMP-9 was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of ox-LDL and MMP-9 of observation group were statistically significantly lower than those of control group(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups(P>0.05).Conclusion Probucol tablets combined with atorvastatin calcium tablets has better clinical effect in treating artery atherosclerotic cerebral infarction than atorvastatin calcium tablets alone，can more effectively improve the neurological function，shrink the atherosclerotic plaque，adjust the blood lipid metabolism and reduce the serum levels of ox-LDL and MMP-9，and is more safe.

Stroke；Atherosclerosis；Probucol tablets；Atorvastatin calcium tablets；Comparative effectiveness research

264400山东省威海市文登中心医院康复医学科(李霞)，神经内科(周丽)，护理部(尹爱良)

R 743 R 543.5

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.12.017

2016-09-12；

2016-12-16)