影响中药丸剂体外溶出因素探讨

裴勇，马彦江

河南中医药大学第一附属医院，河南郑州450000

影响中药丸剂体外溶出因素探讨

裴勇，马彦江

河南中医药大学第一附属医院，河南郑州450000

目的探讨影响中药丸剂体外溶出的因素。方法总结、归纳和分析相关文献。结果影响中药丸剂溶出的主要因素有物料性质（包括原料饮片和制剂辅料）和制备工艺（包括药粉粒径、制丸方法、丸粒的干燥方法）两大部分。结论影响中药丸剂体外溶出的众多因素中物料性质是根本；基于“药辅统一”理论下的中药材料学研究为中药原辅料的应用开辟了新的途径。

中药丸剂;药辅统一;溶出释放

丸剂指药物与适宜的辅料以适当的方式制成的球形或类球形固体剂型[1]，是中国传统的药物剂型之一，在《伊伯氏纸草本》和《五十二病方》中均有丸剂的记载。中药丸剂作用缓和，但药效持久，在慢性病的预防和治疗方面具有重大作用。古人云：“丸者缓也，不能速去病，舒缓而治之也”。制剂的溶出释放与临床疗效密切相关。中药丸剂多为复方，成分复杂。中药丸剂的释药机制研究不足，影响了丸剂的临床疗效稳定性，制约了丸剂的发展。丸剂体外溶出释放研究，对稳定丸剂质量、保证临床安全用药、继承和发扬中药传统优势具有重大作用。

丸剂的溶出释放大概经过以下过程：丸剂的润湿溶胀→有效成分的溶出释放，此过程与丸粒表面的润湿性、毛细管效应以及膨胀、融化作用等因素有关。这些因素主要与物料的性质和丸剂的制备工艺有关。该文主要通过这两个方面来探讨影响中药丸剂体外溶出释放因素。

1　组方物料

中药丸剂的组方物料主要为原料饮片和辅料。物料的多种参数(水溶性、黏度、吸水膨胀系数等)及结构特性对有效成分的溶出释放有显著影响，因此不同性质的原料饮片和辅料对中药丸剂的溶出释放有着不同的影响。

1.1原料饮片

由于中药丸剂组方复杂、原料性质各异，不同性质的原料饮片对丸剂溶出释放的影响亦不同。当组方中原料饮片的有效成分中含有大量水溶性差的物质时，会直接影响丸剂的溶出度。例如，游离的生物碱类、蒽醌类、黄酮类、蛋白类、树脂类、挥发油类、多糖类、油脂类等。课题组经过实验发现：当原料饮片中含有大量的纤维类、淀粉成分时，由于纤维的毛细管作用和淀粉的吸水膨胀作用，丸剂的溶出一般较好；当原料饮片中含有大量树脂类、蜡质类、粘液质类、油脂类等成分时容易形成不溶性骨架，或增加疏水性，或增加粘性从而减缓丸剂的崩解，减缓有效成分的溶出[2]；当原料饮片中富含树脂和树胶类成分、且经泛制成丸剂时，由于泛制过程中的滚压，所得丸剂质密坚硬，难以溶出。

1.2丸剂的辅料

1.2.1中药辅料的应用现状辅料是固体制剂释药的基础。辅料的理化性质决定了其具有的阻滞或促进药物释放功能，直接影响药物的溶出释放。丸剂制备中采用水溶性的赋形剂如水、酒、醋等辅料可以提高丸剂的亲水性；采用米糊或面糊等高粘度的辅料制成的丸剂干燥后质地坚硬，极难溶散；古有“蜡丸取其难化而旋取效或毒药不伤脾胃”之说，现代药剂学认为是蜡丸采用蜂蜡等难溶性材料为粘合剂，在体内释放药物极慢。现代技术及辅料的应用成就了现代药物制剂，故各国投入巨大的人力、物力研发新辅料，中外各国药典也新增了一些新型辅料[3]。新型辅料的应用扩大了传统中药的应用范围，出现了缓控释中药制剂、速释中药制剂、中药靶向制剂，如柴胡滴丸等。但是,目前大多数药用辅料是在化学药物制剂研究中发展起来的，近年来频发的药害事件使人们认识到辅料并不是惰性物质，临床药物部分不良反应是由辅料引起[4-5]。这些新型辅料直接应用于中药制剂，对中药疗效、安全性的影响需要得到进一步的验证或确认。缺乏中药辅料理论与试验研究基础仍是中药辅料及应用的薄弱环节。

1.2.2“药辅统一”辅料的研究一种药物成分在制剂处方中，既做有效成分，又做辅料，称谓“药辅统一”。这种药物成分也可以称谓“药辅统一”辅料。中药的多组分特点恰恰具有“药辅统一”应用的优势，在传统中药制剂已经有所应用，如蜜丸剂中的蜂蜜既是丸剂的黏合剂又具有益气补中、缓急止痛的功效[6]；部分浓缩丸的清膏既是浓缩丸制备的中间体，又能起到黏合剂的作用。中药的来源具有多样性，不同原料饮片的粉末具有不同的理化性质，这使部分中药粉末在组方中具有辅料的功能。同时，部分中药物料也有类似“骨架材料、微囊、微球”等类似合成辅料的作用。不同的物料对丸剂溶出的影响不同，陈天朝等[7-8]通过调节处方中纤维类成分和蛋白质类成分的含量可控制水丸的溶出度。“药辅统一”辅料的应用减少甚至不使用合成辅料，保持了天然药物的特色；减少了中药因提取、浓缩、烘干等过程的能源消耗；降低了因生产辅料造成的环境消耗；同时也避免了应用药用辅料引起的不良反应的风险，符合当今社会循环经济可持续发展的要求。

2　丸剂制备工艺

中药丸剂的制备工艺流程大概为：原辅料的准备→按工艺制备丸剂→质量检查→包装。在丸剂的制备工艺方面，影响丸剂溶出释放的因素很多，现就药粉粒径、制丸方法、丸粒干燥方法等几个方面简单讨论。

2．1药粉粒径

制作丸剂的药粉粒径一般为150～180 μm，大于植物细胞的10～100 μm，即药粉中存在完整的植物细胞。完整的植物细胞被纤维素组成的细胞壁及双磷脂结构的细胞膜所包围，是传统中药丸剂是“天然缓释制剂”的结构基础。因此，可以通过减小药粉粒径来提高丸剂的溶出度，如超微粉碎。中药超微粉不仅保持传统中药饮片药效学物质，而且大幅提高了药物有效成分的吸收和生物利用度，减少了药物用量，缩短了发生药效的时间[9]。如董彦丽等[10]和桂卉等[11]各自通过不同方法研究得出了超微粉碎可提高茯苓药材的茯苓多糖溶出率和溶出速度的相同结论。由此可见,物料粒径的大小对溶出具有较大的影响。

但是，在实践中也发现，物料的粒径过小，往往影响丸剂的溶散时限，甚至不符合《药典》丸剂项下的有关规定。故应该针对具体的品种，设计合适粒径的物料。

2.2制丸方法

制备丸剂的方法不同,对丸剂的溶出亦有影响。运用不同制备方法制成的同一剂型的丸剂的溶出度不尽相同。范姝姿等[12]通过对塑制蜡丸与泛制蜡丸的崩解度和释放度的研究发现两种方法所制得蜡丸的体外溶出参数具有显著差异。同一处方根据不同制备方法制成的不同剂型的制剂的溶出有显著差异，如制成微丸释药稳定、可靠、均匀；制成滴丸可加快药物的溶出速度和吸收效率，起效迅速生物利用度高。丸剂在制备过程中，如成形、打光(水丸、蜜丸)等时间越长，丸粒越坚实，溶散时水分越难以进入丸内，则溶散时间延长。反之则加速丸粒的溶出释放。有实验表明,快法泛丸较慢法泛丸溶散时限一般要缩短10～15 min[13]。

2.3丸粒的干燥方法

丸剂干燥时，除另有规定外，温度一般应控制在80℃以下，这是因为部分中药含有大量的淀粉类、鞣质、蛋白类成分，当温度过高时，湿丸中的这些成分易糊化，粘性增加，形成不易透水的屏障，从而致使丸剂难以崩解、溶出。同时，低温干燥能有效避免热敏性有效成分的损失。其次，在干燥方法对丸剂溶出影响方面，间歇干燥法优于连续干燥法。其原因可能是运用间歇干燥法，避免了连续干燥时丸粒表面快速干燥而糊化结壳，丸心水分可在冷却间歇中渗出丸面，因而干燥速度快，丸剂溶散性优。最后，干燥时间的长短也影响丸剂的含水量。有实验研究表明，丸剂中的含水量与丸剂的溶散时间成反比关系[14-15]。

同时，部分饮片中存在的多糖类与蛋白类在丸剂的制备过程中，发生美拉德反应（Maillard Reaction，简称MR），结合形成糖蛋白[16-17]。干燥温度和物料中水分流失的不同，会导致发生不同的MR，产生结构、活性不同的大分子物质。不同的MR产物，具有不同的溶出释放特性。

3　结语

丸剂的体外溶出释放直接影响制剂有效成分的体内生物利用度，药物体外释放度试验是评价口服固体制剂质量的核心[18],是衡量固体制剂质量和药效的重要指标，各国药典也有具体规定。目前中国药典对中药固体制剂的质量评价仅限于溶散时限的测定[19]，仅以此来评价具有多组分的中药固体制剂的质量是片面的、不严谨的。事实上，对丸剂溶出具有较大影响的主要有处方中物料组成和制备工艺两个因素。其中物料组成是基础，制备工艺是条件，但目前国内学者大多从制备工艺方面对丸剂溶出影响做出研究，忽略了物料才是影响中药制剂的根本。因此，在今后中药丸剂的相关研究中，应从整体观念出发，吸收应用交叉学科中新的理念和技术，加强影响中药丸剂体外溶出释放各因素的研究；开展中药材料学分类研究，加强“药辅统一”理论研究；建立健全物料成分及制备工艺与溶出参数的之间的数学模型，加强中药体外释放方法学研究；诠释中药丸剂作用机制，为中药丸剂的临床应用提供理论基础。

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Study on Influence Factors of in Vitro Dissolution of Pills of Traditional Chinese Medicine

PEI Yong,MA Yan-jiang
First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine,Zhengzhou,Henan Province,450000 China

Objective To study the influence factors of in vitro dissolution of pills of traditional Chinese medicine.Methods The related literatures were summarized and analyzed.Results The main influence factors of dissolution of pills of traditional Chinese medicine were material properties(including raw materials and pharmaceutical adjunct)and processing technique(including power size,method to prepare pellets and drying method of pills).Conclusion The fundamental influence factor of in vitro dissolution of pills of traditional Chinese medicine is material properties,and the Chinese medicine material science research based on the“pharmaceutic adjuvant”theory opens up a new route for the application of raw materials of traditional Chinese medicine.

Pills of traditional Chinese medicine;Pharmaceutic adjuvant;Dissolution and release

R283

A

1672-5654（2016）11（b）-0193-03

10.16659/j.cnki.1672-5654.2016.32.193

2016-08-17）

裴勇(1971.11-)，男，河南郑州人，本科，主管中药师，研究方向：中药制剂研究。

马彦江（1983.6-），男，河南淅川人，硕士，主管中药师，研究方向：中药制剂研究，E-mail：15237118286@163.com.