慢性心力衰竭患者出现低T3综合征对预后的影响及相关原因

刘昌松 刘东凤 苏 双 冯 骞 林捷琪 吴赛珠

(南方医科大学南方医院心血管内科，广东 广州 510515)

·心、脑血管及代谢性疾病·

慢性心力衰竭患者出现低T3综合征对预后的影响及相关原因

刘昌松 刘东凤 苏 双 冯 骞 林捷琪 吴赛珠

(南方医科大学南方医院心血管内科，广东 广州 510515)

目的研究慢性心力衰竭(CHF)患者出现低T3综合征的临床意义及机制。方法 收集60～80岁老年CHF患者338例临床资料，失访128例，最终入组210例。按纽约心脏协会(NYHA)分级方法分为心功能Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级，另收集健康体检者210例作为对照组，比较心衰组与对照组、心衰组不同心功能级别之间甲状腺素水平差异并分析FT3、T3水平与心功能的相关性。再将心衰患者按是否出现低T3综合征分为低T3组和正常组，比较两组住院死亡率、半年再住院率、1年死亡率之间的差异。以FT3水平为因变量进行多元逐步回归分析。结果 (1)心衰组FT3、T3低于对照组(P<0.01)，T4、FT4、TSH与对照组相比无显著差异(P>0.05)。(2)FT3、T3在心功能Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级之间有差异(P<0.01)，并且随心功能级别增高呈下降趋势，T4、FT4、TSH在各心功能之间无显著差异(P>0.05)。(3)心衰患者FT3、T3水平与NT-proBNP、心功能分级呈负相关，与LVEF值呈正相关。(4)低T3组住院死亡率、半年再住院率、1年死亡率高于甲状腺素正常组(χ2=20.139，P<0.01；2=5.711，P<0.05；χ2=5.037，P<0.05)。(5)多元线性回归分析结果显示，血清白蛋白、CRP与FT3水平有关。结论 慢性心衰患者多伴有甲状腺代谢异常，表现为FT3、T3降低，且与心衰严重程度、预后密切相关，FT3、T3可作为评价心衰严重程度以及预后的指标；心衰患者出现低T3综合征可能与血清白蛋白下降、CRP等炎性细胞因子升高有关。

慢性心力衰竭；低T3综合征；甲状腺激素

慢性心力衰竭(CHF)患者除肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活、交感神经兴奋性增高外，还常伴低T3综合征〔1，2〕，也称为甲状腺功能正常的病态综合征(ESS)，主要表现为促甲状腺激素(TSH)正常，游离型三碘甲状腺原氨酸(FT3)和(或)三碘甲状腺原氨酸(T3)降低，游离甲状腺素(FT4)、甲状腺素(T4)正常或偏低〔3〕。但目前对CHF患者出现低T3综合征的相关原因以及预后研究较少。本文旨在进一步探讨低T3综合征与CHF之间的相关性，并分析CHF患者出现低T3综合征的相关原因以及出现低T3综合征对心衰患者预后的意义。

1 资料与方法

1.1 对象 收集2014年1月至2015年4月在我院心内科住院并确诊CHF的患者338例，失访128例，最终入组210例。年龄60～80岁，排除甲状腺疾病、严重肝肾疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肿瘤、全身免疫性疾病、近期服用胺磺酮史以及其他严重慢性疾病病史。按纽约心脏协会(NYHA)分级方法，心功能Ⅱ级67例，心功能Ⅲ级77例，心功能Ⅳ级66例。另收集同期我院健康体检中心健康体检者210例。作为对照组，两组性别、年龄无显著差异(P>0.05)。

1.2 方法 患者入院后清晨空腹采集外周静脉血，采用西门子公司ADVIA Centaur全自动化学发光免疫分析仪测定血清T4、 FT4、T3、FT3、TSH；采用SYSMEX XE-2100全自动血细胞分析仪测定血红蛋白(HGB)；采用BECKMAN AU5431全自动生化分析仪测定血清白蛋白(ALB)、血脂、C反应蛋白(CRP)；采用Cobas e602电化学发光免疫分析仪测定血清NT-proBNP；采用飞利浦IE33彩色多普勒超声测定左室射血分数(LVEF)。统计心衰组住院死亡名单(患者住院死亡定义为住院期间发生的死亡、终末期放弃治疗回家，因电话随访条件的限制，转院后发生的死亡计入半年内再住院、1年内死亡名单中)，通过电话随访统计心衰组半年内因心血管事件再住院名单，1年内因心血管事件死亡名单。比较心衰组与对照组以及心衰组不同心功能级别之间T4、FT4、T3、FT3、TSH水平差异并分析FT3、T3水平与心功能分级、NT-proBNP、LVEF值之间的相关性。再将心衰患者按是否出现低T3分为低T3综合征组和甲状腺素正常组，比较两组住院死亡率、半年内因心血管事件再住院率、1年内因心血管事件死亡率之间的差异。

1.3 统计学方法 应用SPSS19.0软件，两组样本均数比较采用两独立样本t检验，多组样本均数比较用单向方差分析(One-Way ANOVA)；方差齐性时采用LSD法，方差不齐时采用Dunnett T3法。经正态检验，NT-proBNP、LVEF不符合正态分布，故NT-proBNP、LVEF、心功能分级相关性分析采用Spearman相关分析；率的比较采用χ2检验；多元线性回归分析采用stepwise法。

2 结 果

2.1 心衰组与对照组甲状腺素水平比较 心衰组FT3、T3低于对照组(P<0.01)，T4、FT4、TSH与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 心衰患者FT3、T3在心功能Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级之间有差异(P<0.01)，并且随心功能级别增高呈下降趋势，T4、FT4、TSH在各心功能组之间无显著差异(P>0.05)。见表2。

2.3 相关性分析 心衰患者FT3、T3水平与NT-proBNP呈负相关(r=-0.673，P<0.01；r=-0.623，P<0.01)，与心功能分级呈负相关(r=-0.605，P<0.01；r=-0.534，P<0.01)，与LVEF值呈正相关(r=0.607，P<0.01；r=0.531，P<0.01)。

2.4 低T3组住院死亡率〔13例(18.1%)〕、半年内因心血管事件再住院率〔20例(33.9%)〕、1年内因心血管事件死亡率〔8例(13.6%)〕高于甲状腺素正常组〔1例(0.72%)、25例(18.2%)、5例(3.67%)〕(χ2=20.139，P<0.01；χ2=5.711，P<0.05；χ2=5.037，P<0.05)。

2.5 多元线性回归分析 以FT3水平为因变量，年龄、ALB、HGB、CRP、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白为自变量，进行多元逐步回归分析，血清ALB、CRP两个自变量进入回归方程。回归方程为：Y=0.254+0.067(ALB)-0.012(CRP)。见表3。

组别T4(μg/dl)FT4(ng/dl)T3(ng/ml)FT3(pg/ml)TSH(mIU/L)对照组8 26±1 281 28±0 130 98±0 173 10±0 291 62±0 81心衰组8 17±1 591 28±0 180 72±0 241)2 51±0 611)1 66±1 00

与对照组比较：1)P<0.01

组别T4(μg/dl)FT4(ng/dl)T3(ng/ml)FT3(pg/ml)TSH(mIU/L)心功能Ⅱ级8 32±1 711 28±0 180 87±0 172 92±0 361 77±1 00心功能Ⅲ级8 15±1 671 28±0 180 75±0 212 61±0 471 64±1 03心功能Ⅳ级8 04±1 361 28±0 190 55±0 211 97±0 561 57±0 98F/P值0 507/>0 050 002/>0 0543 283/<0 0169 706/<0 010 635、>0 05

表3 以FT3水平为因变量的多元线性回归分析

变量偏回归系数标准误标准化偏回归系数t值P值常数0 2540 289-0 8780 381ALB0 0670 0070 5229 0180 000CRP-0 0120 002-0 341-5 8910 000

3 讨 论

国内外的研究表明，低T3综合征主要发生在各种严重慢性疾病、肿瘤、危重症患者中，严重创伤、心理疾病也可导致血甲状腺激素水平改变，且疾病的严重程度常与FT3、T3降低的程度相关。本研究结果说明CHF者多伴有FT3、T3降低，FT3、T3水平可以反映CHF患者病情严重程度，这与近年来国内外的研究一致〔4〕。CHF伴低T3综合征患者预后差，FT3、T3可以作为评价CHF患者预后的指标。

本研究还发现CHF患者FT3水平下降与血清ALB下降、CRP升高有关，其可能机制：(1)血清ALB下降影响了甲状腺素的结合和转移。甲状腺素主要以结合形式存在于循环血液中，在血浆中除了与甲状腺结合球蛋白(TBG)结合，还与血ALB、甲状腺结合前白蛋白(TBPA)结合，大量结合型的甲状腺激素避免了肾脏滤过时从尿中丢失，延缓了肾脏对甲状腺素的清除。当血清ALB降低时，甲状腺素与白蛋白结合减少，进而储备减少，清除加快。可能因T3与白蛋白结合的比例比T4大，故T3比T4下降更明显〔5〕。(2)各种炎症细胞因子抑制了甲状腺素合成。CRP是一项敏感的反映机体炎症的指标，心衰患者常伴感染，肿瘤坏死因子α、白细胞介素-2 及白细胞介素-6 等细胞因子被激活，从而刺激肝细胞合成、分泌CRP〔6〕。相关研究表明，上述炎性细胞因子可在下丘脑、垂体或其他组织水平影响TSH、TRH、T3和甲状腺结合球蛋白的合成，同时降低1型脱碘酶活性和细胞核T3受体的结合能力，从而抑制甲状腺激素的合成，引起低T3综合征的发生〔7〕。(3)CHF为一种应激状态，导致体内儿茶酚胺、糖皮质激素、皮质醇等分泌增多，直接抑制5-脱碘酶活性，血清T3水平降低〔8〕；(4)CHF导致体循环瘀血，组织器官长期缺血缺氧，引起T4脱碘途径改变，无活性的rT3生成增多，活性强的FT3生成减少；肝肾瘀血，缺血缺氧导致肝肾线粒体内的5-脱碘酶活性降低，FT3生成减少〔9〕；(5)药物影响：某些药物的使用，如胺碘酮、造影剂等可阻碍T4向T3转换；肝素、呋塞米等可影响其结合力，导致肾脏排出增多〔3〕。

目前对于低T3综合征患者是否给予甲状腺素替代治疗仍有争议。低T3综合征甲状腺激素的变化主要有两种理论，一种认为是严重疾病导致的机体损伤，另一种认为是机体对严重疾病氧化应激的一种代偿机制〔10〕。而有证据表明，低T3综合征中甲状腺激素的变化可能是生理性适应和病理性改变的结合〔3〕。CHF伴低T3综合征患者，给予少量或中等剂量左旋甲状腺素片治疗是否能使患者获益，多中心大量研究进一步证实。

1 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014〔J〕.中华心血管病杂志，2014；42(2)：98-122.

2 钱 荟，陈国难，刘璟璐，等.慢性心力衰竭患者甲状腺激素和心功能变化〔J〕.中国老年学杂志，2015；35(22)：6380-1.

3 Lee S，Farwell AP.Euthyroid sick syndrome〔J〕.Compr Physiol，2016；6(2)：1071-80.

4 徐海琨，杨 萍，麻 薇.慢性心衰患者甲状腺功能和左心质量指数的相关性〔J〕.中国老年学杂志，2014；34(17)：4848-50.

5 董 燕，严 祥，申潇竹，等.低T3综合征与血清白蛋白的相关性〔J〕.中国老年学杂志，2016；36(1)：163-5.

6 Gabay C，Kushner I.Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation〔J〕.N Engl J Med，1999；340(6)：448-54.

7 Martocchia A，Cola S,Frugoni P,etal.The burden of comorbidity and the C-reactive protein levels in nonthyroidal illness syndrome with metabolic syndrome and atherosclerosis-related cardiovascular complications〔J〕.Ann N Y Acad Sci，2010；1193(2):164-6.

8 Friberg L，Werner S,Eggersen G,etal.Rapid down-regulation of thyroid hormones in acute myocardial infarction：is it cardioprotective in patients with angina〔J〕.Arch Intern Med，2002；162(12)：1388-94.

9 Mancini A，Di Segni C,Raimondo S,etal.Thyroid Hormones，oxidative stress，and inflammation〔J〕.Mediators Inflamm，2016;2016：6757154.

10 Selvaraj N，Bobby Z，Sridhar MG.Is euthyroid sick syndrome a defensive mechanism against oxidative stress〔J〕?Med Hypotheses，2008；71(3)：404-5.

〔2016-05-19修回〕

(编辑 袁左鸣)

The clinical significance of low T3 syndrome in patients with chronic heart failure and the relevant reasons

LIU Chang-Song，LIU Dong-Feng，SU Shuang,et al.

Nanfang Hospital，Nanfang Mediacal University， Guangzhou 510515，Guangdong，China

Objective To sdudy the clinical significance of low T3 syndrome in patients with chronic heart failure and the relevant reasons.Methods 210 cases of 60～80 years old patients suffering from CHF with their cardiac function between level II to IV according to NYHA were collected. In addition,210 cases of healthy persons from examination center in the same period were selected as control group. The levels of thyroid hormone between heart failure and control groups，and different levels of cardiac function groups were compared. And the relationship between FT3,T3 levels and cardiac function was analyzed. The hospital mortality, six months rate of rehospitalization, and one year mortality rate were compared between heart failure with low T3 syndrome and normal groups.Results The serum T3 and FT3 levels of heart failure group were lower than that of control group(P<0.01). The levels of T3 and FT3 between NYHA class II ,III，IV had statistical significance(P<0.01). The levels of FT3 and T3 in patients with heart failure were negatively correlated with NT-proBNP and cardiac function classification, positively correlated with LVEF. The hospital mortality, six months rate of rehospitalization, and one year mortality rate of low T3 group were higher than those of normal group(P<0.01,P<0.05). Serum albumin and CRP were related to the level of FT3.Conclusions The levels of T3 and FT3 could be used to evaluate the severity and prognosis of heart failure. Low T3 syndrome in patients with heart failure might be associated with the decrease of serum albumin and elevate of inflammatory cytokines,such as CRP.

Chronic heart failure; Low T3 syndrome; Thyroid hormone

国家“973”项目子课题(2007CB507404)；广东省科技计划项目(2010B031500013)

吴赛珠(1962-)，女，教授，博士生导师，主任医师，主要从事心血管衰老机制与干预的基础研究。

刘昌松(1988-)，男，在读硕士，主要从事心血管疾病的治疗与研究。

R54

A

1005-9202(2016)24-6101-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.026