中药新药研发中的风险与控制

纪晓琳++陈玉文++逯茂洋

摘要：通过文献研究法，分析中药新药研发主要环节的风险并提出控制措施。结果表明：中药新药研发过程中存在立项评估、处方确定、原料控制、工艺设计和成品质量控制等五大特有风险。因此，在中药新药研发的关键环节甚至全程应贯穿风险分析和控制，做到尽量尽早规避风险、及时有效应对或转移风险，科学合理地降低中药新药研发过程中的高风险率。

关键词：中药；新药研发；风险控制

中图分类号：TQ461

文献标识号：A

文章编号：1001-4942 （2015）12-0125-04

新药研发过程周期长、耗资大，并且全过程伴随着高风险。Dickson等（2004）研究显示，在美国一个创新性新药从最初的化合物筛选到最终走向市场，研发时间有数十年，研发成本平均为8亿美元，新药研发成本有逐渐上升趋势。如果进入到临床试验阶段的新药最终能够获得美国食品药物管理局（FDA）的批准而进入市场的准入率由2009年的21.5%提升到33.3%的话，可节省研发资金近2.2亿美元，这相当于全部研制经费的25%还多。因此，对于新药研发的风险管控一直是医药研究讨论的热门课题。《2012年度中国药品审评报告》显示，从2009年到2012年，中药新药占整体新药申请的10%。美国FDA在1997年开始接受植物药复方制剂作为治疗药物。一些知名跨国制药企业，如葛兰素史克、辉瑞、施贵宝、强生、罗氏及诺和诺德等纷纷投入相当大的资金和人力开发中草药。因此中药新药研发的风险管控探讨在现阶段尤为重要。

1 中药新药研发过程中存在的风险

新药研发中的风险贯穿整个研发过程，其风险管理应涵盖研发工作的全部阶段。重大风险主要存在于项目决策和研发开展两个阶段。从产生原因来看，一般可分为6类：技术风险、财务风险、管理风险、生产风险、环境风险和市场风险（表1）。结合中药新药的特殊性，总结其研发过程中存在的五大特有风险。

1.1 立项评估风险

立项评估风险是启动项目前面临的首要风险。技术方面，面临着处方确定和处方工艺的风险。财务方面，资金的筹集及有效利用应为后期研发的开展提供资金支持，同时应保证后期资金分配的合理性。生产方面，新药的风险集中体现在原料的供应和控制方面。大环境方面，体现在国家对于中药新药相关法规政策的基本方针和新动向；对于预期目标市场的具体规划和界定也影响到整个项目的规划和执行。市场方面，对于市场需求数据的相关分析存在着不准确、片面性的风险，还需与西药和同系列中药进行进优劣性对比。

1.2 处方确定风险

处方确定是新药研发的核心问题。处方确定是对传统中药的老方、复方进行重新调研并确定新处方的过程，其中存在诸多风险：技术成熟度的风险，生产设备和工艺水平的契合度是否符合要求；新处方是否同时考虑市场需求的变化及同样处方竞争者的完成度等。

1.3 工艺设计风险

提取、纯化是中药制剂特有的工艺步骤，合理和正确确定药物的提取、纯化技术是中药新药研发过程中的特有风险。工艺设计风险为技术风险，在项目启动阶段应充分考察论证处方工艺的先进性、生命周期、流失风险等。项目进入开展和生产阶段后，产品工艺的成熟性面临着验证和改良的风险。

1.4 原料控制风险

原料控制风险存在于研发的全过程。中药材品种繁多，来源复杂；即使同一品种，由于产地、生态环境、栽培技术、加工方法等不同，其质量有着明显的差别，在技术和生产方面增加了原料控制风险。

1.5 成品质控风险

成品质量控制风险为原材料和工艺设计的后续风险，其作为生产风险的一部分，主要存在于研发开展阶段。成品质控可以为生产阶段提供详细可行的质量控制标准。

2 中药新药研发过程中的风险管控

2.1 立项评估的风险控制

应把握早期评价、早期淘汰的基本原则，尽早降低医药研发的投入风险。首先应谨慎选题并进行充分的立项评估。在立项评估前期应进行大量的文献查询及信息整合，结合各学科的观点和最新的研究进展及历史资料，全方位论证该立项的新颖性和优效性。对于原有品种的二次开发应考虑其质量的突破。

同时应对市场需求、项目可行性进行全面深入的调查研究和论证。市场容量、目标适用人群、同类治疗物品种、各品种的年销售额及所占市场份额、市场垄断情况、各品种的发展趋势等数据都要完整以备分析，通过准确的市场分析预估新产品上市后可能的市场份额。还应对医院的临床使用进行调研。临床医生站在药品使用的第一线，他们的用药习惯及对各类药品的评价等信息很有实用价值，也为新药将来的推广难度、推广范围等问题提供预估的依据。

2.2 处方确定的风险控制

处方确定应充分考虑以下两个方面：一是处方来源，最好有良好的临床基础，即经过临床实际检验的疗效确切、安全性好的处方；二是处方优化，可通过药理试验以调整药量或加减药味的方法优化处方。

精选中药复方中的化学单体、优选最佳小复方、加强基础研究以提取有效部位等手段可以突破经验组方的局限。对于药效物质相对明确、药味相对较少、作用靶点清楚的药方，可以从同一配伍的不同配比中优选最佳，以突破千百年来凭经验组方的局限。

2.3 工艺设计的风险控制

工艺设计作为技术风险，是在研发过程中需要拟定并有力执行的风险控制程序。中药活性成分的提取纯化技术能否合理正确的运用，直接关系到药材资源能否被充分利用，制剂疗效能否充分发挥。为了最大限度地确保有效成分的提取，需要用整体控制的方法监控全过程，控制多成分转移率而并非仅监控单一指标成分。

新药研发是从实验室走向大生产的，所以在实验室研究的小试阶段就应该考虑大生产的可行性，尽可能弄清楚影响质量和稳定性的因素，进行辅料配伍试验和影响因素试验，按规范要求对试制样品进行稳定性考查。工艺的重现性和处方工艺密切相关，越简单越容易重复。因此应尽量简化处方，以便实现工业化生产。

2.4 原料的风险控制

原料风险为生产风险的重要部分，中药材原料生产的发展与质量标准化，是我国中药现代化面临的最大瓶颈。为了保证原料投料准确、制剂质量均一，应对原料进行鉴定和检验，检验合格后方可投料。

中药原料的控制目前集中于以下几大问题：同药不同名、同种类药不同品种、有效成分差异大、产地不同造成的差异、采收期不同产生的明显变化等。针对于中药原料质量控制的复杂多变性，《中药、天然药物原料的前处理技术指导原则》制定了详细要求，各个药厂应制定详细的标准对原料进行规范，制定可满足新药研发目标的原料控制要求。当药材标准中未收录制剂中所测成分的含量测定项时，应建立含量测定方法，并制定含量限度，所定限度应尽量符合原料的实际情况，完善后的标准可作为企业的内控标准。

2.5 成品质量的风险控制

成品质量风险为生产风险，表现在研发开展阶段和与生产衔接阶段。中药发挥药效作用是其组分通过多靶点、多层次对机体代谢网络中某些环节作用的综合结果。中药制剂质量控制方法应通过多学科交叉渗透、多指标综合分析以及对生物活性测定，对中药制剂的质量进行科学的整体评价。所建立的标准应能控制其样品整体的均一性和稳定性。多指标成分控制结合特征图谱是进行标准控制的有效手段。

中药成分复杂，如含有蛋白、淀粉、鞣酸、树脂等半抗原，极易导致抗体或致敏淋巴细胞产生而发生不良反应。所以，中药新药研发需要对全过程进行质量控制，强调以保证药品质量的稳定均一为核心，要求工艺研究应充分反映规模化生产的可行性，同时，工艺研究应与临床疗效和质控体系结合，保证上市后产品批间质量的一致性。

3 结论

规避研发风险应从立项设想到立项检验，分别就各个阶段进行评估，结合风险管理流程制定出切实可行的防范措施，把风险损失降到最低，从而使项目得以顺利实施并发挥出最大的投资效益。应以中药新药的安全、有效、质量可控为综合评价出发点，重点体现新药的新颖性和优效性，追求“人无我有，人有我优”的更高目标。增强风险意识，加强风险管理，努力让项目在研发团队可控制的范围内发展，从而提高企业的新药研发能力。endprint