孕二烯酮避孕制剂的研究进展

马佳男 段雪艳 宁美英*

1.国家卫生计生委科学技术研究所(北京，100081)；2.北京协和医学院研究生院

·综 述·

孕二烯酮避孕制剂的研究进展

马佳男1,2段雪艳1宁美英1*

1.国家卫生计生委科学技术研究所(北京，100081)；2.北京协和医学院研究生院

孕二烯酮(GEST)为19-去甲睾酮系列孕激素，是第三代孕激素[1]。第三代孕激素的共同特点就是雄激素活性很弱而孕激素活性较强，所以相对于第一代孕激素(炔诺酮等)表现出更强的生物活性，同时也避免了由于雄激素活性引起的不利影响[2]。GEST与作为前体药物的去氧孕烯和诺孕酯不同，前体药物需要代谢成具有生物活性的产物来发挥药效，而GEST是唯一不需要代谢就能起作用的孕激素。在口服给药后，GEST被转化为羟基化的代谢产物，并不以原型排出[3]。1977年，德国先令公司研制出GEST，临床应用证实其具有良好的避孕效果。口服含有GEST的三相避孕片的避孕效果研究中发现，避孕失败的主要原因是没有按照规定服用药物[4]，偶尔有引起乳房肿胀、头痛、不规则出血等副作用。 近年来，以GEST为模型药物，基于提高顺应性和降低副作用以及提供临床用药自主选择性方面的研究，除口服给药途径外，中长期缓控释给药方式如透皮贴剂、阴道环、皮下埋植剂、宫内节育器(IUD)等受到了广大研究者的关注。

1 含GEST的口服剂型

口服避孕药是最常见的药物类避孕方式。复方口服避孕药物制剂除了具有安全有效的避孕效果外，更因其使用方便而成为发达国家女性选择的主要避孕方式[5]。复方口服避孕药的雌激素成分一般为炔雌醇，近些年的研究方向则侧重于选择高活性的孕激素，降炔雌醇的剂量，以达到降低不良反应的目的[6]。

目前上市的产品中含有GEST的口服避孕药有两种，一种为美国惠氏公司研发上市的复方短效口服避孕药，复方GEST避孕片，商品名为敏定偶，每片中含炔雌醇30 μg，GEST 75 μg。其主要是通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴来抑制排卵的，同时GEST能增加子宫颈粘液的粘稠度，使精子难以穿透，改变子宫内膜的时相，使受精卵着床的可能性减小。敏定偶的Pearl指数为0.06，具有很好的避孕效果。另一种上市产品为Tri-Gynera三相片，第一相中含6片避孕片，每片中含炔雌醇30 μg，GEST 50 μg;第二相中含5片避孕片，每片中含炔雌醇40 μg，GEST 70 μg;第三相中含10片避孕片，每片中含炔雌醇30 μg，GEST 100 μg[2]。每相中所含激素的剂量与女性正常生理周期激素水平变化和峰值相似，最大限度地降低了副作用的发生。

2 含GEST的避孕透皮贴

避孕贴剂是一种新型的女性避孕工具，贴剂上的储药区缓慢释放药物,药物再经皮肤渗透进入肌体，从而产生避孕作用，为一种中效避孕制剂。相比较口服避孕药物制剂，透皮给药系统不仅能保证药物恒定长效释放，同时也解决了活性物质在胃肠道的降解和吸收困难的问题，生物利用度得到了很大的提高[7]，而且使用方便，妇女的依从性也显著提高[8]。

首个含有炔雌醇和诺孕曲明的避孕透皮贴剂Ortho Evra的问世为女性避孕带来新的方式，也让更多的工作者投入到其他避孕化合物的透皮贴剂研究中。武洋洋等[9]采用迭层浇注技术制备出含GEST和炔雌醇的复方避孕贴剂，此实验中他们采用的是亲水性骨架材料，从而使活性药物很好地从基质储库中释放到皮肤表面。应用HPLC方法进行的体外渗透和释放试验表明，两种药物的渗透均呈零级动力学，168 h的累积释放量均达到90%以上。同时采用液相二级质谱的方法研究药物在家兔体内的药代动力学，结果表明此避孕贴剂一次给药能维持7天平稳有效的血药浓度。同时也有研究表明，与含有诺孕曲明的透皮贴剂比较，GEST透皮贴剂在具有相同的避孕效果的情况下可以有效地降低炔雌醇的用量，具有更好的安全性[10]。

与此同时，拜耳公司研发的新版透明低剂量避孕贴含有0.55 mg炔雌醇和2.1 mg GEST，可在7d内稳定释放一定剂量的激素，临床试验表明，无论贴在腹部、臀部还是上臂外侧，都有良好的安全性和有效的避孕效果[11]。2014年此避孕贴已成功首次完成在欧洲的注册，在美国正在进行Ⅲ期临床试验[12]，此避孕贴的上市将为追求美观、便利、有效避孕方式的女性提供一种新的避孕选择。

3 含GEST的阴道环缓控释制剂

市售复方GEST避孕片敏定偶虽然具有很好的避孕效果，耐受性较好，但需要每天服用，一旦漏服会明显影响其避孕效果。所以很多国内外研究者进行了GEST的缓控释给药系统研究，阴道环就是其中的一种选择。

阴道环是70年代研究发明的一种新型中效避孕制剂，它是由医用硅橡胶或热塑性材料制成的圆形环，环内放入依托孕烯、左炔诺孕酮等活性药物。最初的载药阴道环为基质阴道环，是将药物直接分散在聚合物载体中，经过高温硫化制备成环，但此种阴道环易出现突释现象。为克服此缺点，研制出储库型阴道环，在基质阴道环的外层包覆一层无活性的硅橡胶，达到调节药物释放速率的效果。后来又相继出现壳型、嵌入型和多区段组合型等阴道环[13]。活性药物可以从医用硅橡胶中缓慢释放出来，由阴道黏膜吸收进入人体循环[14]，通过抑制排卵，改变宫颈粘液的黏度，从而阻碍精子的进入，使子宫内膜萎缩不易着床而达到避孕效果。同时阴道环的使用会对阴道产生一定的刺激作用，但相对于其他避孕制剂来说，阴道环的副作用较低。

李春晓等[15]采用注射成型法制备储库型阴道环，通过控制外层控释膜的厚度、载药量、控释膜材料、药物形态以及药芯长度等因素，实现GEST缓控释效果。根据实验结果表明，此阴道环可以实现GEST长达21天的零级释放。阴道环的研究为GEST的临床使用提供了一种接受度较高的选择。

4 含GEST的皮下埋植剂

皮下埋植剂是一种长效、安全、可逆的避孕方法，目前已在全世界推广使用。这种避孕方法是将一定剂量的孕激素放在硅胶囊管中，然后将此管埋植于皮下，药物通过局部毛细血管进入血液循环系统，应用缓释系统使药物在体内维持相对恒定的最低有效水平。此途径避免了胃肠道的首过效应，从而大大提高了药物的生物利用度[16]。皮下埋植剂适用于大部分女性，尤其是不适合放置IUD或使用含雌激素类避孕药的妇女[17]。目前皮下埋植剂的载体材料大部分选择为硅胶棒和乙酰乙酸乙酯(EVA)。

国内很多学者对GEST硅橡胶的皮下埋植剂已经进行了大量的研究[18]，辽宁省计划生育科学研究院[19]进行了含有GEST的皮下埋植剂的体外释放试验。研究表明，以硅橡胶管作为控释材料的GEST皮下埋植剂，GEST可以在两年内保持恒定零级释放，释放量为25μg/d，此研究促进了GEST皮下埋植剂进一步研究。由于皮下埋植剂的植入和取出过程中易出现断裂残留等问题，其研究方向逐渐转向利用可生物降解的材料，同时减少埋植剂的根数。

5 含GEST的宫内节育器(IUD)

IUD是当前全球15.5%的育龄妇女所选择使用的一种高度可靠安全的长效避孕方式[20]。据世界卫生组织统计，总共有1.6亿妇女选择使用IUD进行避孕，其中2/3的使用者来自中国[21]。IUD的种类有很多，国内常见的有金属单环、麻花环、混合环、T环等。目前含有药物的IUD上市产品主要有含左炔诺孕酮的LNG-IUS(商品名为曼月乐)，对于含有其他孕激素的IUD研究相对较少。含孕激素的IUD同时具有机械避孕和孕激素避孕的双重作用，而且低剂量的孕激素可以减轻因IUD带来的出血和疼痛等症状。

国内首次尝试将GEST与IUD结合研究的是上海市计划生育科学研究所[22]，他们通过在硅橡胶中加入通透性较低的EVA，改善硅橡胶的通透性，从而达到IUD微量、长期、恒定释药的要求，用BaSO4聚乙烯注塑成NoVa型IUD骨架，从EVA和硅橡胶两者的均匀度、外层控释管的硅橡胶型号和辅料选择配比两方面考察GEST-IUD的长期释药的稳定性。结果表明，在624天的试验中，GEST的体外释放几乎以零级速度释药，日平均释药量为9.49 μg，为制备GEST-IUD工艺的改进提供了实验基础。

GEST作为第三代19-去甲睾酮类的孕激素，具有良好的避孕效果，有很好的研究价值及应用前景。上述几种GEST避孕制剂均有其一定的优势和局限性，如口服避孕药容易漏服，而且不良反应较多；皮下埋植剂和宫内节育器需要专业医护人员的取放；阴道环可以自行取放，但长时间使用也会导致阴道分泌物的增加；避孕透皮贴使用方便，减少了给药次数，但是药物及辅料会对皮肤产生一定的刺激。由此可见，为了更好地发挥GEST的避孕作用，降低其临床使用的不良反应，需要研制出更多具有避孕效果好、安全性高、副作用小、顺应性好等特点的避孕新剂型。

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[责任编辑：王丽娜]

中央级公益性科研院所基本科研业务费专项(2015GJZ06)

2016-04-12

2016-06-22

*通讯作者: mayning999@126.com