噻托溴铵的合成

靳凤民，张 静

（1.天津大学化工学院，天津 300072；2.天津大学仁爱学院，天津 301636）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种致死率和致残率很高的疾病，由于其患病人数多，社会经济负担重，已成为世界各国一个重要的公共卫生问题。噻托溴铵（tiotropium bromide）是由德国 Boehringer Ingelheim公司首先发现进行开发并与Pfizer公司于2002年6月3日共同在荷兰和菲律宾上市销售的新型长效COPD药物［1］。其舒张支气管的作用优于目前在临床作为治疗COPD一线药物的异丙托溴铵［2］，且在有效治疗剂量下未出现明显副作用，因而在COPD治疗中有较好的应用前景［3］。噻托溴铵的合成工艺的研究已逐渐引起大家的关注，其合成研究具有一定的市场潜力和应用前景。

合成噻托溴铵的工艺一般都是在德国Boehringer Ingelheim公司的发明“噻托溴铵一水合物及其溴代噻吩为起始原料的合成路线和治疗COPD的用途”基础上进行改进的［4-11］，几乎合成路线最后都需要经过中间体2（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪酯（TB-1）季胺化反应得到无水噻托溴铵（见图1）。现有工艺反应时间普遍较长［6］，后续精制过程损失较大导致收率不高，在保证噻托溴铵质量稳定可控的前提下，努力寻求反应时间缩短、收率高、成本低廉易于工业化的工艺，并探索了季胺化反应的最适宜反应条件。

图1 合成路线示意图Fig.1 Schematic scheme of synthesis

1 仪器及试剂

1.1 仪器

恒温磁力搅拌器，河南中良科学仪器有限公司；YRT-3型熔点仪，天津大学精密仪器厂；Agilent 1100 MS，美国安捷伦公司；Varian INOVA-400核磁共振仪。

1.2 试剂

溴甲烷，上海振品化工有限公司；二氯甲烷，天津市光复精细化工研究所；石油醚，天津市光复精细化工研究所；乙酸乙酯，天津市光复精细化工研究所；2（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪酯，自制（HPLC质量分数为98.5%）。

2 实验方法

20 ～25 ℃将 37.75 g（0.1 mol）2（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪酯（TB-1）和140mL二氯甲烷加入反应罐中，搅拌溶解后通入28.49 g（0.3 mol）溴甲烷，然后搅拌反应 5 h。TLC［n（石油醚）∶n（乙酸乙酯）3∶1为展开剂］显示原料 TB-1点消失，视为反应完成。体系中鼓入氮气25 min尾气乙醇吸收，然后将反应液过滤，所得固体30℃干燥8 h后得白色固体无水噻托溴铵 45.13 g（0.0955 mol），收率 95.5%，产品中 TB-1≤0.6%，其它单杂≤0.1%，总杂≤0.7%［乙腈-2%三乙胺水溶液（pH=5.5，27∶73）；流速：1.0mL·min-1；检测波长：237 nm；进样量：20μL］，干燥失量≤1%。熔点：218.0～219.3℃（文献值 216 ～219 ℃［12-13］）。

3 结果与讨论

3.1 噻托溴铵的合成条件确定

3.1.1 反应时间对反应收率的影响

当反应温度为20 ～25 ℃，n（溴甲烷）∶n（TB-1）为3∶1时，反应时间对于反应收率的影响如图2所示。

图2 反应时间对收率的影响Fig.2 Effect of reaction time on yield

由图2可知，随着反应时间的增长，反应收率逐渐升高，到5 h达到最大值，再继续增加反应的时间，反应收率没有明显升高，之后更有所下降，可能是时间过长发生副反应导致，因此，反应的最适宜反应时间为5 h。

3.1.2 反应温度对反应收率的影响

当反应时间为5 h，n（溴甲烷）∶n（TB-1）为3∶1时，控制不同的温度区间分别做5组实验，反应温度对于反应收率的影响如表1所示。

表1 反应温度对反应收率的影响Table 1 Effect of reaction temperature on yield

由表1可见，一定温度范围内反应温度升高有利于反应收率的提高，控制反应温度在21～25℃范围内反应收率最大，继续升高温度，反应收率反而下降，可能由于反应温度太高溴甲烷沸点低易于逸出，同时副反应增加，所以适宜的反应温度是21～25℃。

3.1.3 反应原料配比对反应收率的影响

当反应温度为21～25℃，反应时间 2 h，n（溴甲烷）∶n（TB-1）对于反应收率的影响如图3所示。

由图3 可见，n（溴甲烷）∶n（TB-1）加大，反应收率增大，但是继续增大反应配比对反应的收率影响不大且浪费原料（溴甲烷为2 400元/L）和加大能耗，所以最适宜的 n（溴甲烷）∶n（TB-1）为3∶1。

在所得的最适宜工艺条件下作了3次平行的试验，产率分别为95.7%、95.9%和95.5%，平均95.7%。

图3 反应原料配比对反应收率的影响Fig.3 Effect of molar ratio of raw material on yield

3.2 质谱和核磁共振分析

质谱谱图如图4所示，噻托溴铵相对分子质量为472，扣除溴之后为392。由 ESI法得到离子簇m/z 392 ［M］+；m/z 393 ［M+1］+；m/z 394 ［M+2］+，符合ESI规律并与目标化合物相对分子质量相符。

图4 噻托溴铵质谱图Fig.4 MS spectrum of Tiotropium bromide

核磁共振如图5所示，样品的核磁共振谱给出了氮甲基［3.09（s，3H）、3.28（s，3H）］、2 个对称的噻吩环［7.01～6.99（m，2H）、7.14 ～7.13（m，2H）、7.51 ～7.52（m，2H）］、羟基［7.39（s，1H）］、亚甲基［1.92～1.88（m，2H），2.71 ～2.66（m，2H），3.36 ～3.34（m，2H）］和次甲基［4.19（m，1H），5.15（m，1H）］的信息。

图5 噻托溴铵核磁共振图Fig.5 NMR spectrum of Tiotropium bromide

4 结论

以2（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪酯（TB-1）和溴甲烷作为原料，合成噻托溴铵的最适宜条件为：反应温度 21 ～25 ℃，反应时间 5 h，n（溴甲烷）∶n［2（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪酯］为3∶1。产率在95%以上。通过MS和NMR分析，试验得到的产品和目的物质一致。

该合成工艺流程不需要后续精制步骤，操作简单，容易控制，而且收率高达95%以上，与现有工艺［6］84%相比提高了10个百分点，从而也使生产成本极大下降，有着很好的工业化前景。

［1］崔银珠.长效吸入型支气管扩张药噻托溴铵［J］.世界临床药物，2003，24（6）：380-381 Cui YinZhu.Inhaled long-acting bronchodilators-Tiotropium bromide［J］.World Clinical Drugs，2003，24（6）：380-381 （in Chinese）

［2］Barnes P J，Belvisi M G，Mak JCW，et al.Tiotropium brom ide，a novel long-acting muscarinic antagonist for the treatment of obstructive airways disease［J］.Life Sciences，1995，56 （11/12）：853-860

［3］李素引，崔朝勃，袁雅冬，等.吸入噻托溴铵治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的临床研究［J］.中国药房，2007，18 （29）：2288-2290 Li Suyin，Cui Zhaobo，Yuan Yadong，et al.Tiotropium bromide inhalation for patients with COPD at stable stage：Clinical observation.［J］.China Pharmacy，2007，18（29）：2288-2290（in Chinese）

［4］Drug Process Licensing Associates.Manufacturing process for tiotropium bromide：US，2012/0123125Al［P］.2012-05-17

［5］Guenter L.Cinnamaic acid salts，processes for the preparation there of and use there of as medicament：US，20030166722Al［P］.2003-09-04

［6］Mahmut B.Methods for the synthesis of tiotropium brom ide：US，20130030182Al［P］.2013-01-31

［7］Nunes B.Process for preparing tiotropium bromide：PT，106142A［P］.2013-08-12

［8］Cerna I.A method of preparing the scopine ester of di-（2-thienyl）glycolic acid，an intermediate in the synthesis of tiotropium bromide：WO，2013143510A1［P］.2013-10-03

［9］Sobral L.Process for preparing tiotropium bromide from scopine oxalate：WO，2013117886A1［P］.2013-08-15

［10］Soukup M.Manufacturing process for tiotropium bromide from oxalic acid derivative：WO，2013050929A1［P］.2013-04-11

［11］Bilgic M.Method for synthesis of tiotropium bromide：WO，2011123080A1［P］.2011-10-06

［12］刘孝乐.噻托溴铵制备方法：CN，101230063［P］.2008-07-30 Liu Xiaole.Method for synthesis of tiotropium bromide：CN，101230063［P］.2008-07-30（in Chinese）

［13］国家药典委员会.中国药典2005年版第二部附录ⅦC熔点测定法［M］.北京：中国医药科技出版社，2010