血管内皮功能对类风湿关节炎影响的研究进展

许贵华　朱　豫

(广州军区武汉总医院心胸外科，湖北　武汉　430070)



血管内皮功能对类风湿关节炎影响的研究进展

许贵华朱豫

(广州军区武汉总医院心胸外科，湖北武汉430070)

〔关键词〕类风湿关节炎；血管内皮功能；免疫性疾病

我国类风湿关节炎(RA)患病率为0.32%～0.36%，流行病学资料显示，RA可发生于任何年龄，80%发病于35～50岁，女性患者约3倍于男性，如未适当治疗，病情逐渐发展，是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一，因此早期诊断、早期治疗至关重要〔1〕。RA患者往往伴有血管内皮功能异常，而血管内皮功能异常是可以逆转的。本文就RA与血管内皮功能关系作一综述。

1RA患者存在血管内皮功能异常

RA是慢性、进行性、侵蚀性疾病，血管炎病变累及全身各个器官。血管内皮功能异常表现为发生炎症反应、血管舒张功能降低及血栓形成倾向等，很多疾病的启动与血管内皮功能异常有关。有学者〔2〕对32例成年无传统心血管危险因素的低活动性RA患者进行血管内皮功能研究，结果发现其动脉舒张功能明显降低，提示早期未经治疗的RA患者即存在血管内皮功能异常。意大利一项由32例无传统心血管危险因素中青年RA患者参与的血管内皮功能研究提示RA患者肱动脉内皮舒张功能明显低于正常人〔2〕。van Eijk等〔3〕检测RA患者皮肤微血管舒张功能，发现与正常人相比，RA患者微血管舒张功能出现明显异常。校正传统心血管病因素后74例南非RA患者跟正常人相比，其血管内皮功能明显异常〔4〕。此外，寿涛等〔5〕发现66例排除传统心血管危险因素后的RA患者肱动脉内皮依赖性舒张功能(FMD)明显低于正常人，大量证据显示，RA患者往往伴有血管内皮功能异常，其原因目前认为与RA患者全身炎症状态和免疫失调密切相关。而血管内皮功能异常是动脉粥样硬化的始动环节，合并血管内皮功能异常是RA患者远高于同性别、同年龄正常人群的心血管事件发生率和死亡率的重要原因〔6，7〕。

2RA患者发生血管内皮功能异常的可能机制

2.1血管内皮祖细胞(EPCs)数量与功能的异常循环血液中存在一种被称为EPCs的祖细胞亚群，主要参与血管内皮修复与促进新生血管生成，在心血管疾病发病机制中扮演着重要的角色。骨髓来源的EPCs在血管内皮功能的修复上发挥主要作用：EPCs来源于骨髓或外周血，借助细胞因子到达缺血与损伤部位，促进血管损伤后修复，同时抑制新生内膜增生和血管壁炎症反应，当出现缺血或血管内皮损伤时，血液中血管内皮生长因子及受体表达增加，动员骨髓中EPCs入血，介导EPCs分化成血管内皮细胞〔8〕。RA患者关节滑膜光学显微镜下可见新生血管形成、大量的炎性细胞浸润、外周关节持续性滑膜炎，其中炎症介质白细胞介素(IL)-1和肿瘤细胞坏死因子(TNF)-α使EPCs动员与分化能力减弱，加速EPCs凋亡，有报道RA患者滑膜组织中的EPCs含量增加，外周血中EPCs含量减少〔9，10〕，可能与RA滑膜组织分泌大量黏附分子有关，其中β2-整合素对EPCs黏附与移动起重要作用〔11〕，提示RA患者外周血中的EPCs数量与功能的异常导致血管内皮细胞损伤后修复能力降低，血管内皮功能异常，加速动脉粥样硬化的进展。

2.2炎症介质对血管内皮功能的影响RA以CD4+T细胞和主要组织相容性复合体(MHC)-Ⅱ型阳性抗原呈递细胞浸润关节滑膜为特点，滑膜中炎症细胞分泌的TNF-α、IL-6、IL-2和C-反应蛋白(CRP)等，进入滑液后经淋巴系统进入血液循环系统，导致全身炎症状态，对血管内皮功能产生重要影响。

2.2.1血管内皮功能直接受损RA患者高浓度血清炎症介质对血管内皮具有直接损伤作用。TNF-α能通过其受体途径引起血管内皮细胞凋亡，使血管内皮功能受损〔12〕。而RA患者接受抗TNF-α单抗治疗后，血管内皮功能得到改善〔13〕。研究〔14〕发现，CRP能直接诱导内皮细胞凋亡，同时使内皮型一氧化氮合酶(eNOS)和前列环素减少，内源性缩血管因子增加，导致血管内皮舒张功能异常。吴寿岭等〔15〕研究表明，IL-6不仅对血管内皮细胞有直接毒性作用和降低血流依赖性血管扩张功能，同时使血管平滑肌细胞增殖，引起循环阻力增加。

2.2.2eNOS功能异常内皮一氧化氮(NO)是维持正常血管功能的重要分子。它具有舒张血管、抑制血小板聚集、对抗血栓形成等作用。已证实在血管内皮功能受损时内皮源性NO生成减少。有研究〔9〕发现，血清TNF-α能通过下调eNOS激活、增加eNOS mRNA降解、引起胰岛素抵抗(IR)、缩短缓激肽的半衰期等途径导致血管内皮舒张功能障碍。

2.2.3IRIR常伴有高胰岛素血症，高胰岛素血症使内皮细胞源性NO生成减少，缩血管物质如内皮素、血管紧张素Ⅱ等增多，引起血管舒缩功能障碍。IR在RA患者心血管事件发生过程中起重要作用，是RA患者发生动脉粥样硬化的独立危险因素。Oncül等〔16〕发现大部分RA患者存在IR，RA患者空腹胰岛素水平较正常人增高，RA产生IR机制尚不明了，目前认为与CRP、TNF-α及IL-2等炎症因子和自身免疫反应作用于胰岛素受体、葡萄糖转运子-4和导致游离脂肪酸水平增加等因素有关。

2.3氧化应激对血管内皮功能影响活动期RA患者存在血管内皮功能异常，发生机制中除与全身炎症状态有关外，自由基也参与RA血管内皮功能改变〔6，17〕。活性氧水平升高能上调Fas表达引起血管内皮细胞凋亡，同时抑制eNOS活性，减少NO生成、加速NO降解，促进局部炎症反应和细胞增殖、削弱内皮细胞表面受体信号转导〔18〕并启动动脉粥样硬化进程。

3RA患者干预治疗对血管内皮功能的影响

3.1非甾体抗炎药非甾体类药物具有消炎镇痛、抗风湿等多种作用，广泛用于RA治疗。RA治疗中常用选择性环氧化酶(COX)-2抑制剂，如塞来昔布、依托考昔、洛索洛芬钠等。国内报道显示，选择性COX-2抑制剂能增加心血管事件风险，机制可能是选择性COX-2抑制剂抑制内皮细胞合成前列腺素(PG)I2而不影响血栓素A2生成，导致FMD障碍，破坏血管内皮促栓/抗栓的平衡，诱发心血管系统不良反应〔19〕。非甾体类药物对RA患者血管内皮功能影响有待进一步证实。

3.2糖皮质激素使用糖皮质激素治疗可有效控制RA患者症状，使关节炎症得到迅速而明显缓解。糖皮质激素治疗可减少心血管事件发生率与死亡率〔20〕。而Hafström等〔21〕发现，小剂量类固醇激素治疗对RA患者血管内皮功能无明显改善。

3.3抗TNF-α制剂抗TNF-α制剂可持续控制大多数RA患者的症状和体征，减缓关节破坏进程，同时改善血管内皮功能情况。Gonzalez-Gay等〔22〕研究表明抗TNF-α制剂能改善RA患者内皮功能、动脉内膜厚度及外周组织对胰岛素敏感性。我国学者报道抗TNF-α制剂具有降低内皮细胞表达血管内皮生长因子(VEGF)，从而抑制血管内皮黏附和局部炎症反应；抑制破骨细胞、滑膜细胞和软骨细胞活化，直接减少基质金属蛋白酶(MMP)产生，稳定斑块，减少斑块脱落血栓形成〔23〕等作用。

3.4他汀类他汀类药物可通过多条途径改善内皮功能。他汀类能降低血CRP、减少动脉粥样硬化炎性反应、抑制氧化型的低密度脂蛋白生成、提高血管内皮对扩血管物质反应性、上调eNOS mRNA表达、增强内皮eNOS的活性、调节内皮细胞分泌功能，保护血管内皮功能。其作用机制除调血脂，还具有抗炎、抑制血小板聚集、免疫抑制等作用〔24〕。有报道辛伐他汀联合抗风湿药物治疗RA，可通过降低RA患者血清中IL-6、TNF-α、MMP-3等炎性因子水平，改善血管内皮功能，预防动脉粥样硬化的发生〔25〕。

3.5运动RA是一种累及关节的慢性自身免疫性疾病，多关节病变、疼痛、关节畸形等往往导致活动受限、长期运动不足。但是运动对血管内皮功能异常的防治有非常积极的作用：①运动增加血流切应力，诱导血管内皮细胞eNOS表达，使血管内皮细胞释放NO，改善血管舒张功能〔26，27〕。② 运动增加EPCs迁移，促进新生血管形成和血管内皮生长，有助于血管内皮的修复。③ 体力活动降低RA患者血清CRP水平，有效防治动脉粥样硬化，目前机制不明，可能与通过改善体内血脂、血压水平，加强肌肉收缩，调整骨骼肌中炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α释放〔28，29〕有关。

综上，RA患者易并发血管内皮功能异常，而血管内皮功能异常是心血管病变的早期病理生理改变。积极早期检测RA患者血管内皮功能，并积极预防，对降低RA心血管事件有重要意义。

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〔2015-02-07修回〕

(编辑王一涵)

〔中图分类号〕R593.22

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)12-3079-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.117

第一作者：许贵华(1978-)，女，主管护师，主要从事心血管疾病研究。