冷冻治疗仪不良事件现状分析及监测对策

雷世岳 徐玉茗 李穗 周鹃 江西省药品不良反应监测中心 （南昌 330046）

冷冻治疗仪不良事件现状分析及监测对策

雷世岳 徐玉茗 李穗 周鹃 江西省药品不良反应监测中心 （南昌 330046）

通过介绍冷冻治疗仪的分类及应用，分析冷冻治疗仪应用后不良事件的主要临床表现及原因，并提出不良事件监测应对措施，以期为监管提供借鉴。

冷冻治疗仪 不良事件 监测

冷冻治疗是一种物理治疗方法，应用致冷物质和冷冻器械产生的低温作用于人体，可控地破坏或切除组织，从而达到治疗疾病的目的。冷冻治疗仪是一种常规的仪器，有操作方便、治疗效果佳，安全性高、无副作用、康复时间短等优点，已广泛应用于临床，特别是在肿瘤的治疗方面，应用前景非常广泛。

根据医疗器械分类标准目录，冷冻治疗仪大部分是二类医疗器械，但体内肿瘤低温治疗仪、肝脏冷冻治疗仪和直肠癌低温治疗仪属于三类医疗器械。伴随着冷冻治疗仪的广泛应用，由其引发的不良事件也越来越多，也将是医疗器械不良事件监测工作关注的重点之一。

1.冷冻治疗原理

低温生物学的研究表明，组织快速降温至-40°C的低温，三分钟后，便造成不可逆性损伤。冷冻疗法是利用制冷剂产生低温作用于病变组织使其坏死，以达到治疗目的，其引起组织坏死的机理如下：（l）冷冻引起细胞内外冰晶形成，对细胞来说是致命的，受到冰晶剪切力作用，细胞膜和细胞器官都会受到机械损伤而死亡[1]。（2）冰晶形成移除了生物系统中的水份，使细胞内脱水，细胞内水溶液中电解质浓度过高，影响酶本身的活性，甚至使酶变性，细胞发生中毒死亡。（3）低温使细胞膜的主要成分类脂蛋白复合物发生变性，导致细胞膜破裂。（4）复温后，组织中出现血管微循环失效，血液循环发生障碍，导致局部缺血和细胞因营养供给不足而死亡[2]。（5）低温免疫效应。在复温过程中，被破坏的组织蛋白质具有新的抗原特性，刺激机体的免疫系统，产生自身免疫反应[3]。（6）脱噬作用可在冷冻损伤过程中产生，脱噬细胞最初存在于冷冻病变组织的外围。脱噬过程中细胞碎裂为膜包颗粒，然后被吞噬作用所清除[4]。

2.冷冻治疗适应症

冷冻治疗技术和冷冻治疗仪发展已相当成熟，现广泛应用于皮肤科、普外科、泌尿科、骨科、脑外科、妇科、眼科、五官科、整形外科等科室的临床手术中。近年来，在肿瘤治疗方面取得了很大进展，利用液氮进行肿瘤冷冻治疗是临床上控制肿瘤生长的一种有效方法，尤其是治疗抗药性很强的大块肿瘤的重要方法。目前，冷冻治疗技术是临床治疗肿瘤的热点，已成功用于治疗前列腺癌、肾癌等[5～6]，也可以用于治疗肝癌及转移、肺癌、心律失常等[7～9]，并且在治疗骨肿瘤上得到了快速发展[10]。

3.冷冻治疗仪发展

19世纪中期，Arnott首次利用含有碎冰的盐水溶液治疗乳腺癌和宫颈癌，这是冷冻技术在治疗疾病方面的最早尝试。随着气体液化技术的建立，冷冻医疗器械逐渐得以应用，冷冻治疗技术的发展与冷冻治疗器械的进步密不可分。从冷冻治疗仪的发展历史来看，一直都在沿着追求创伤更小、性能更完善、使用更方便的方向发展，采用高功率、降温快、无噪音、体积小、成本低的冷冻方式将会是未来冷冻治疗仪的发展趋势[11]。1961年，Cooper和Lee共同研制成温度可调的液氮冷冻治疗仪，用于治疗帕金森氏病及其他神经系统疾病，极大地促进了冷冻治疗的发展，逐步得到临床应用，成为现代冷冻医疗的里程碑[12]。20世纪90年代，多冷冻探针系统的研制成功以及图像监测的普及更使低温医疗技术进入一个崭新时代。在许多情况下，冷冻治疗器械成为微创介入治疗肿瘤的最佳选择[13]。我国冷冻医疗开始于20世纪70年代，到80年代基础研究以及临床应用日渐深入，目前在临床上得到广泛应用。

4.冷冻治疗仪分类

4.1 相变吸热冷冻治疗仪

相变制冷是利用制冷剂的状态变化，即液体气化或固体的融化与升华过程来制冷，常用的制冷剂有液氮、液氩、液氧、一氧化二氮、干冰。其中液氮低温治疗仪是目前应用最广、发展最快的冷冻治疗仪。

4.2 气体节流型冷冻治疗仪

气体制冷是利用高压气体的绝热膨胀得到低温，并利用膨胀后的气体在低压下复热过程来达到制冷的目的。此类冷冻治疗仪在气体节流过程中产生焦耳-汤姆逊效应（J-T效应），节流后气体压力降低，温度也发生了变化。常用的制冷剂有氮气、氩气、一氧化二氮、二氧化碳等。常见的气体节流型冷冻治疗仪有氩氦刀、液体二氧化碳冷冻刀和氮气冷冻刀等。低温探头可以根据需要制作成管径大小不一的探头。

4.3 热电制冷冷冻治疗仪

热电制冷利用半导体的帕尔帖效应达到制冷目的，即在两种不同金属组成的闭合线路中，通以直流电，会产生一个接点变冷、另一个接点变热的原理。与相变制冷、节流制冷相比，热电制冷具有无污染、无噪声、无磨损、可靠性高等优点，但存在获得的温度不够低、体积过大和效率较低等缺点，临床使用受到限制。

4.4 脉冲管冷冻治疗仪

脉冲管冷冻治疗仪以脉冲管制冷机作为冷源，可使温度达到-80°C以下，选择适宜的冷冻探头轻压患部进行治疗，冷冻深度和冷冻区域容易控制，操作方便。在皮肤病治疗上，脉冲管冷冻治疗仪可达到与液氮冷冻治疗仪相近的效果[14]。

5.冷冻治疗仪不良事件的主要表现

5.1 疼痛。疼痛是冷冻治疗时常有的不良反应，几乎都有程度不同的疼痛，多数情况下疼痛是能够忍受的，但也有不少患者疼痛剧烈难于忍受，有的疼痛者难以入睡，有的则会发生疼痛性休克。

5.2 水疱、血疱。解冻后局部出现轻度肿胀、小水疱或血疱是冷冻术后常有的不良反应，一般不需要特别处理，1～3天后会逐渐消退。对冷冻术后局部肿胀严重、起大水疱或血疱，疼痛减轻后又复加重时，应引起重视，多为头面、手足部位病灶较大。

5.3 继发感染。由于冷冻治疗过量或术后护理不当，水/血泡、血疤擦破或挑破，可引起渗液、糜烂、感染、甚至溃疡。

5.4 色素沉着。色素沉着是冷冻术后的常见并发症，其形成原因与冷冻剂量过大、痴皮提早强行剥脱、日光照射、体质因素和饮食习惯等有关，如扁平疣、雀斑、有色斑冷冻愈后留有的色素沉着。对于冷冻术后的色素沉着，一般3～6个月后可逐渐变淡或消失。

5.5 色素减退/脱失。冷冻治疗后局部引起色素减退常是由于病灶较深使用冷冻剂量较大，以致色素缺失，多数可在3～6个月逐渐恢复正常，但有的始终变白不消退，甚至毛发亦变白，严重影响美观。

5.6 疤痕。疤痕形成常是病灶较大较深、冷冻剂量较大、术后感染等因素造成，在术前应告知患者留疤可能（如血管瘤），但操作应谨慎细致，术后防止感染是减轻或避免疤痕的有效措施。

5.7 其他。冷冻过程中偶有患者会发生荨麻疹、头痛、发热、过敏反应、心眼反应、心脏传导阻滞等不良事件。

6.冷冻治疗仪不良事件分析

6.1 医疗器械因素

任何医疗器械产品都具有一定的使用风险，被批准上市的医疗器械只是一个“风险可接受”的产品[15]。产品在研发、设计、制造和使用过程中受到技术水平、认知水平、工艺等限制，存在或多或少固有风险，冷冻治疗仪也是如此。据统计，约有90%的患者在冷冻治疗过程中会出现程度不等的各种不良事件或并发症。冷冻治疗仪的设计缺陷、生产疏漏、工艺不严等都会使产品的性能下降，产生器械故障、缩短使用寿命，这是导致不良事件发生的重要原因。

6.2 医疗技术因素

冷冻治疗是一种相对年轻的微创性物理治疗方法，至今虽已取得很大进展，但冷冻治疗仪在临床应用时，冷冻时间、降温幅度、冷冻深度和范围很大程度上取决于临床经验，存在着很大的随意性。医务人员既要最大限度地使病变组织坏死，又要尽可能少地损伤正常组织，不可迁就病人急于求成心理，任意加大冷冻强度、次数及时间，所以医生的专业水平尤为重要。术前、术后护理是否得当，器械消毒是否严格，操作是否规范都将影响手术效果。

6.3 患者自身因素

病患个体对冷冻的耐受性差异很大，少数敏感体质或特异性体质个体，对冷冻的反应与大多数人相异。高龄患者、对冷冻过敏者和体弱者需要慎用或不用冷冻治疗仪。患有冷性荨麻疹、冷球蛋白血症、冷纤维蛋白血症、冷凝集素血症及雷诺病，则不宜做冷冻治疗。有些患者不遵医嘱，自我保护意识差，术后常吃刺激性食物或色素过深的食物，导致创面感染、色素沉着或疤痕等。

7.冷冻治疗仪不良事件监测工作存在的问题及控制对策

我国开展医疗器械不良事件监测起步较晚，宣传力度不够，医疗器械生产经营人员、医务人员、患者、群众都对不良事件的发生缺乏正确全面的认识。生产经营企业和医疗机构普遍认为报告不良事件是暴露问题与缺点，因此隐瞒不报时有发生。在国家药品不良反应监测系统中，自2010年来全国共上报了9例冷冻治疗仪可疑不良事件报告，可谓少之又少。如何提高冷冻治疗仪可疑不良事件报告上报率，加强监测，最大限度避免或减少其不良事件的发生率，是一个值得深入探讨的问题。

第一，在应用冷冻治疗技术时，医务人员应加强与患着沟通，提高患者依从性，创造轻松的环境，使患者在整个治疗过程中身心保持最佳状态，同时严格执行冷冻治疗操作规范，防止冷冻治疗仪不良事件和意外的发生。如果出现不良事件，应立即中断冷冻源，及时对症处理，避免后遗症。

第二，不良事件监测机构应该加紧出台系列法律法规和规范性文件，强化各种监测措施，早日制定冷冻治疗仪不良事件监测工作技术规范指南，指导与帮助生产企业、经营企业和医疗机构建立医疗器械不良事件报告制度和规章，建立、健全医疗器械不良事件监测报告体系。自2014年6月1日起实行的《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）在第五章中规定了不良事件的处理与医疗器械的召回，监测部门应有法必依，监管部门执法必严，减少伤害发生，积极保障患者用药安全。

第三，医疗机构掌握大量详实的病例资料，是不良事件报告的主要来源。应该在医院内开展多种形式、多种层面的宣传培训，加强医务人员对医疗器械不良事件及其监测工作的了解，推广风险控制理念，纠正报告医疗器械不良事件会对有关人员和医院造成负面影响的错误思想，逐步提高医务人员报告医疗器械不良事件的意识和自觉性，为监测工作提供大量有价值的报告。

不良事件监测是医疗器械上市后安全性、有效性评价的重要手段。目前，冷冻治疗仪是国家医疗器械不良事件重点监测品种之一，通过政府监管与监测部门、生产经营企业、医疗机构的共同努力，一定能够最大限度保障患者用械安全。

[1] Gao DY,Critser JK.Mechanisms of cryoinjury in living cells[J].ILAR J,2000,41(4):187-196.

[2] 吴志华.皮肤性病学[M].广州,广州科技出版社,2004.

[3] 杨鹏飞.低温损伤细胞的机制研究进展[J],国际检验医学杂志,2012,33(13):1618-1620.

[4] Gage AA,Baust JG.Cryosurgery-a review of recent advances and current issues[J].Cryoletters,2002,23:69-78.

[5] Langenhuiisen JF,Broers EM,Vergunst H.Cryosurgery for prostate cancer: an update on clinical results of modern cryotechnology[J].European urology supplements,2009,55(1):76-86.

[6] Davol PE,Fulme BR,Rukstalis DB.Long-term results of cryoablation for renal cancer and complex renal masses[J]. Urology,2006,68:2-6.

[7] Bala MM,Riemsma RP,Kleijnen J.Cryoablation for liver metastases[J].Cochrane database systrev,2013,d oi:10.1002/14651858.

[8] Maiwand O,Glynne-Jones R,Chambers J,et al.Direct cryosurgery for inoperable metastatic disease of the lung[J].Ann Thorac Surg,2006,81(2):18-21.

[9] Dalal D,Jain R,Tandri H,et al.Long-term efficacy of catheter ablation of ventrichlar tachycardia in patients with arrthmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy[J].J Am Coll Cardiol,2007,50(5):432-440.

[10] Veth R, Schreuder B,Van Beem H,et al.Cryosurgery in aggressive,benign,and low-grade malignant bone tumours[J].Lancet Oncol,2005,6(1):25-34.

[11] 姜博仁,武卫东.低温冷冻刀降温方法综述及展望[J].低温与超导,2012,40(12):13-17.

[12] Cooper,I.S.Cryogenic surgery.A new method of destruction or extirpation of benign or malignant tissues[J].N Engl J Med, 1963,263:741-749.

[13] Chang ZH,Finkelstein JJ,Ma HW,et al.Development of a high-performance multiple cryosurgical device[J].Biomed instrum technol,1994,28(5):383-390.

[14] 钟白玉,麦跃,刁庆春等.脉冲管冷冻鱼浸冷式冷刀治疗皮肤病疗效对比观察[J].岭南皮肤性病科杂志,2000,7(1):39-40.

[15] 吴秀杰.浅谈医疗器械不良事件[J].质控与计量,2010,25(5):59-61.

The Analysis of Adverse Events of Cryotherapy Instruments and Monitor Measures

LEI Shi-yue XU Yu-ming LI Sui ZHOU Juan Center for ADR monitoring of Jiangxi (Nanchang 330046)

By introdcuing the application and classification of Cryotherapy instrument, analyzing the main clinical manifestations and cuases of adverse events after Cryotherapy application and prposing countermeasures of adverse events, the monitoring and the regulation can be provided with the reference from it.

cryotherapy instruments, adverse events, monitoring

1006-6586(2016)01-0033-04

TH775

A

2014-09-16

周鹃，主任药师