医用镁及其合金材料安全性评价研究进展

张梅玲陈虹赵丹妹王春仁

1 中国药科大学 （南京 211198）

2 中国食品药品检定研究院 （北京 100050）

医用镁及其合金材料安全性评价研究进展

张梅玲1,2陈虹2赵丹妹2王春仁2

1 中国药科大学 （南京 211198）

2 中国食品药品检定研究院 （北京 100050）

随着冶金技术的发展，应用最广的有不锈钢、钛及其合金、钴基合金、镍钛形状记忆合金等。现阶段这些传统医用金属材料依然存在着许多不足，如产生缝隙腐蚀、摩擦腐蚀；弹性模量与人骨的相差较大，产生应力遮挡效应，导致愈合迟缓，甚至植入失效；生物惰性材料，不可降解，需再次手术取出。而金属镁及其合金可以克服上述金属材料的缺点，具有可降解、密度和弹性模量与人骨相近、人体必需元素、地球含量丰富等优点，是理想的金属植入材料。但目前镁作为医用材料大多还处于研究阶段，其转化为临床产品仍需要大量的体内外安全评价数据。本文将从细胞毒性、血液相容性、体内植入长期毒性、体内降解吸收分布代谢、临床安全性评价等方面对镁及合金类金属材料作为医用材料的安全性进行了综述。

镁及其合金 安全性评价 细胞毒性 长期毒性 吸收分布

0.引言

目前，临床中应用的金属材料主要有不锈钢、钛及其合金、钴基合金、镍钛形状记忆合金等几大类。现阶段的医用金属材料依然存在着许多不足，如产生缝隙腐蚀、摩擦腐蚀以及疲劳腐蚀破裂；弹性模量与人骨的相差较大，产生应力遮挡效应，导致愈合迟缓，甚至植入失效；生物惰性材料，不可降解，若为短期植入，需再次手术取出。传统医用金属材料的不足，促进了镁合金类医用材料的发展。镁作为组织植入材料，与现阶段临床使用的各种金属材料相比，具有明显突出的优点：①镁及其合金的密度为1.7g/cm3，与人骨密度（1.75g/cm3）接近，符合理想接骨板的要求；②镁及其合金的杨氏弹性模量约为45GPa，能有效降低应力遮挡效应；③镁及其合金有高的比强度和比刚度，满足生物植入材料的强度要求；④镁是人体必需的元素之一，同时镁合金在人体中释放的镁离子能促进骨细胞的增值及分化，促进骨骼的生长和愈合；⑤镁含量丰富，价格低廉；⑥相较于传统的不锈钢、钛合金等永久植入材料而言，镁金属能够在体内降解吸收，避免了由于植入物长期存在所引发的炎症、血栓等并发症[1,2]。早在二十世纪三四十年代，镁合金作为可降解骨折内固定材料就已经受到关注，但由于当时冶金技术的限制，镁合金的杂质太多，制作的螺钉和骨板降解过快而被放弃[3]。近年来随着冶金技术的发展，提高了镁的纯度，新的合金材料的研发，镁的耐腐蚀性有所提高，科研人员又重新提高对镁合金作为医疗产品研究的兴趣。

由于镁及其合金的腐蚀速率过快等特性限制了其在临床中的应用，对医用镁合金的研究仍然停留在材料产业化的阶段，没有进入实用性阶段。目前进入临床阶段的产品并不多，还只局限于心血管及骨科等领域，且处于初步阶段。固体医用镁合金植入体内以其他可溶性的形式释放到体内，必然引起体内镁含量的波动，影响镁的代谢。如若进入体内的镁与代谢出体外的镁不能达到平衡，会造成高血镁症，导致肾衰竭，引起平滑肌、心肌应激性下降。所以研究其在体内外的生物安全性显得尤为重要。

1.体外生物安全性评价

1.1 细胞毒性

现阶段对镁合金细胞毒性实验研究得出的结论并不完全一致。高家诚[4]等进行了纯镁的细胞毒性研究，将小鼠骨髓细胞与纯镁试样直接接触培养，发现纯镁没有对小鼠骨髓细胞的增殖产生明显的毒副作用。李子剑[5]将不同浓度镁钙合金浸提液与L-929细胞接触培养，进行细胞的形态学观察及四甲基偶氮唑盐（MTT）比色，各组细胞贴壁生长，形态正常，MTT法显示镁钙合金浸提液对细胞的毒性为0级，无明显细胞毒性。Zhen[6]等发现当镁离子的浓度低于100μg/ml时，L-929细胞的细胞生存率高于80%，无细胞毒性；当镁离子的浓度大于300μg/ml时，L-929细胞有显著的死亡率。Luis[7]等用间接方法检测系列镁合金的细胞毒性，发现未阳极化的ZK60合金对MC3T3细胞的毒性很大，细胞的生存率只有25%，并且与对照相比加入未经阳极化处理ZK60合金浸提液的细胞形态和细胞增殖都较差，经过阳极化处理和未经过处理的AZ31和AZ91的细胞毒性都很小，细胞生存率高于75%，并且细胞形态和细胞增殖良好。Ling[8]将Mg-Zn-Sr合金的浸提液加入小鼠L-929成纤维细胞培养液中，对细胞进行培养测定细胞的相对生长速率（RGR），发现培养2天RGR是93%，4天RGR是94%，7天RGR是96%，根据细胞毒性分级标准，其细胞毒性为1级。Vormann[9]等用小鼠的骨髓细胞对镁的细胞毒性进行评估，发现细胞增殖正常，没产生细胞抑制现象。Zhang[10]等将锌镁合金与L-929细胞培养，细胞毒性为0～1级。

镁合金的类型、有无表面处理以及合金的腐蚀速率都会影响细胞毒性实验的结果。多数实验表明，镁及其合金表面处理合适，且没有加入其他有细胞毒性的元素，纯镁及其合金都无明显的细胞毒性。由于不同的实验设计，得出的金属镁有显著的细胞毒性，可能并不是由于镁元素本身引起的毒性，过高的镁离子浓度、pH的改变都是引起细胞毒性的重要原因。所以设计合理的，具有说服性的体外细胞毒性实验显得尤为重要。

1.2 血液相容性

镁作为医用材料的一个重要的应用领域是心血管领域，作为可降解支架植入冠脉，无需手术取出，具有明显优势。作为直接与血液接触的产品需考察其血液相容性。

Zhen[6]等发现镁离子高于1000μg/ml时对红细胞没有明显的破坏，而pH高于11造成严重溶血现象。Liu[8]发现Mg-Zn-Sr合金的溶血率为2.45%，低于对生物医学材料要求的5%。Wang[11]发现经过微弧氧化处理的Mg-1.0Zn-1.0Ca合金的溶血率为2.25%，明显低于没经过处理的合金。

出现溶血现象，可能是由于镁离子的加入提高了溶液的pH，细胞溶解脆性提高导致溶血。体外实验可以为体内实验研究提供依据，但由于体内外环境差异较大，所以体外实验很难完全正确的预测体内实验结果。体内存在自我调节机制，有内环境的稳态平衡，体内pH不会骤然升高，所以体外溶血不能完全否定镁具有良好的血液相容性。

2.动物体内安全性评价

2.1 骨植入

殷毅等[12]将ZK60镁合金棒和MAO-ZK60镁合金棒分别植入SD大鼠股骨髁内，医用高分子左旋聚乳酸棒作为对照组，12周后处死动物取材，发现各组肝肾组织切片均未见异常，各组随着时间变化，生化指标无显著变化。隋文渊[13]在新西兰大白兔股骨髁上植入镁合金圆销，12周后处死，发现肝肾组织切片与正常肝肾组织切片一致，无肝肾毒性。陶海荣等[14]将镁锌合金棒植入新西兰大白兔的左侧股骨髁上作实验组，植入聚丙交酯棒作对照组，X射线发现实验组在植入3周后镁锌合金材料附近有气泡产生，6周发现有成骨，12周时骨密度明显增加，12周时气体自行消失，对照组无气体产生，有成骨。18周时实验组的成骨多于对照组，说明镁能促进骨的形成。Witte[15]等将四种不同的镁合金植入豚鼠的股骨的骨髓腔内，植入6周和18周后发现植入镁合金附近的骨质量增加，但周围的软组织没有受到诱导发生病变。植入一周后有气泡产生，但是在植入2到3周后气泡逐渐消失。Zhang[16]等将不同镁合金植入大鼠骨内，血常规检查发现，大鼠的白细胞稍微增加，但仍在正常范围内；血红蛋白在植入前后有显著差异。生化检测发现，谷丙转氨酶显著升高，数据显示体内镁的降解能在一定程度上影响肝功能。Zhang[10]等将镁锌合金植入兔子股骨干14周，检测生化指标包括血镁、血清肌酸酐、血尿素氮、肌酸激酶、谷丙转氨酶显示与正常兔子无显著差别；将实验动物心、肝、肾、脾HE染色后，发现的病理切片正常，无病变，说明镁锌合金生物相容性良好。镁作为骨植入材料同样被Waizy证明无长期毒性，Waizy[17]将镁合金骨钉植入到15只新西兰兔左侧股骨的骨髓腔，术后1周、12周和52周取实验动物的肠、肝、脾、肺、肾、胰做病理切片，发现这些主要脏器无病变，说明镁合金类骨钉不会引起长期毒性。Witte[18]等将镁钉植入新西兰兔的右膝作为实验组，兔子自身取下的圆柱状骨钉植入左膝作为对照，术后3个月和6个月，观察兔子的免疫反应。通过检测中性粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞和凋亡细胞的变化，发现镁不会诱发兔子显著的免疫反应。

通过动物实验发现，镁及其合金类产品植入动物骨内，比不锈钢、钛合金、高分子类产品更能促进骨的愈合，增加骨量，说明镁及其合金能增强骨传导作用。Zreiqat[19]等对镁增加骨传导的机制进行研究发现细胞在富含镁的基质上能提高α5β1整联蛋白受体水平，增加细胞外I型胶原蛋白含量，从而提高了骨细胞的粘附性。同样，Yamasaki[20]用富含镁和胶原材料的磷灰石分别实验，发现镁和胶原材料对骨细胞和组织具有相似的吸附作用。

镁的大量骨科动物实验表明镁不会引起血镁的骤然升高，同时在植入阶段，血液生化检测正常，不会引起宿主主要脏器心、肝、脾、肺、肾、胰、肠等的病变，另外免疫检测发现，镁合金植入不会引起动物显著的免疫应答。同时镁能增加骨量，促进骨的传导，加快骨头愈合，是理想的骨科植入材料。

2.2 血管植入

Heublein[21]等进行了第一例镁合金支架的动物实验，将AZ21镁合金支架植入家猪体内，没有发生明显的炎症和血栓，血管造影显示10～35天管腔损失达40%，有组织增生现象，但随着正性血管重构，这种不良反应消除。王萍[22]等将51枚镁合金支架植入35只犬的冠状动脉和股动脉后，造影显示官腔通畅，无狭窄病变，无血栓形成，植入2周开始出现轻微内膜增生，内膜增生的面积随着时间的推移逐渐增高。

2.3 其他部位植入

Aghion[23]等将Mg-1.5%Nd-0.5%Y-0.5%Zr植入大鼠皮下，植入1周、2周、6周、12周后，与对照组TI-6Al-4V相比，在体重、术后行为、血镁含量、肾功方面无显著差异，无明显炎症反应，植入物周围皮下组织没有组织学损害。Andreas Drynda[24]等将纯镁、镁钙合金植入到小鼠皮下，无增生，无炎症反应。Hänzi[25]等把WZ21合金制成4mm×0.4mm片材植入到豚鼠腹腔的不同部位，分别是肝脏、肝胃韧带、腹直肌和皮下，发现各组织产生小的气泡和囊肿。各组织对植入物的组织反应有差异，造成产生气泡和囊肿的程度不同。由于肝和腹直肌的血管比肝胃韧带和皮下丰富，所以产生的气泡更少。同样，Willbold[26]等将RS66镁合金分别植入到兔子的股骨、皮下和肌肉，发现镁合金的降解速率和植入物周围组织的血流量密切相关，皮下的降解速率最快，没有发现明显的气泡。Schilling[27]等将LA63镁合金支架植入到小型猪左心室心外膜1个月、3个月、6个月后，支架被富含血管的肉芽组织包围，整个植入周期植入物周围没有发现坏死现象。

植入材料的生物相容性主要取决于宿主对植入材料的组织和细胞反应，组织反应大致分为三个阶段：发生炎症反应、形成肉芽肿、最后生成纤维囊[28]。镁合金和组织之间炎性细胞包括中性粒细胞、巨细胞等含量增加，这些炎性细胞可以促进伤口愈合。肉芽组织的形成是植入物周围组织对植入异物的适应性反应，植入物被固定在特点的区域内，使得植入物周围组织不发生任何生理病理的变化。组织反应是宿主组织适应植入物的过程，在这过程不产生坏死、肿瘤等不利因素，单纯的组织反应不能否定材料具有良好的生物相容性。

3.镁及合金在体内降解性评价

3.1 降解过程中产生气体的安全性

Ohsawa[29]等发现，氢气具有选择性抗氧化作用，对于炎症及缺血再灌注等自由基堆积引起的损害有修复作用。Hänzi[25]等发现镁合金在腐蚀过程中产生的气泡会通过内皮层被血液吸收，所以不会产生大的气泡，即使产生大的气泡也不会影响外围组织的生理功能。Kuhlmann[30]通过实验研究了小鼠皮下植入镁合金后形成的气体腔的气体组成成分和含量，实验发现气腔里不只有氢气，还含有氧气、二氧化碳和氮气。气腔内氢气的量很少，说明氢气在身体内的交换排泄是很快的，这与60年前McBride和McCord提出的假设一致。为了证明氢气在小鼠皮下交换很快，Kuhlmann向小鼠皮下注射氢气，实验发现，注射1天后检测到氢气的含量非常低。并且在小鼠的皮肤上检测到氢气，所以小鼠皮下的氢气可能通过皮肤进行交换，也可能储存在脂肪组织。但此次实验只适用于皮下植入镁合金，其他组织部位如骨植入镁合金是否使用此结论仍需要进一步的研究。

阻碍镁合金材料进入临床阶段的一个主要影响因素就是镁降解过程中产生氢气，如何控制镁的降解速率，使降解过程产生的氢气与身体吸收排泄掉的氢气量相一致，是今后医用镁合金开发的主要方面。

3.2 镁及合金体内降解吸收分布代谢

人体经口摄入的镁有三分之一以镁离子的形式在小肠吸收，剩余三分之二经粪便排出体外。吸收的镁99%存在细胞内，1%存在于细胞外。细胞内的镁主要存在于骨组织（约占60%），骨骼肌、心肌和肝脏中。细胞外的镁主要存在血浆中。这些再吸收进身体内的镁经肾脏随尿液排出体外，还有少量经胆囊和汗腺排出体外[31]。而体内植入镁合金材料，产生的不只是镁离子，还包括许多其他产物。

纯镁在体内降解生成氧化镁、氢氧化镁、氯化镁、镁离子、羟基磷灰石和氢气。氢氧化镁和氧化镁在临床中多用作抗酸药，可以中和过多的胃酸，实验植入氢氧化镁片材后，发现植入物附近成骨细胞增多，破骨细胞减少，可减少氢氧化镁的含量[32]。氯化镁被证实经肾脏通过尿液排出体外。羟基磷灰石是人骨的重要组成部分，所以其体内分解方式与骨类似。没形成羟基磷灰石、氢氧化镁等化合物的镁离子可以进入正常的新陈代谢，吸收进细胞或者经尿液排出体外[31]。Schilling[27]等将LA63镁合金支架植入到小型猪

左心室心外膜1个月、3个月、6个月后检测心肌、肝脏、肾脏、骨骼肌中镁的含量发现无明显增高。同样，隋文渊[13]在新西兰大白兔股骨髁上植入镁合金圆销，检测血中各个时间段镁离子浓度的变化差异无统计学意义。大量实验表明植入动物体内的金属镁，由于自身调节机制的存在，不会引起动物主要器官镁含量骤然升高，多余的镁主要经过肾脏以随尿液排出体外。

4.临床安全性评价

Biotronik公司最先研制出镁合金血管支架，并进行了临床实验研究。Erbel[33]等将Biotronik公司生产的镁血管支架植入到63例新发单支冠脉病变患者体内。术后血管狭窄率从61.5%降为12.6%，4个月后狭窄部位管腔直径增加17%，1年后血管重建率为45%。血管内超声显示仅少许支架残留物。植入期间无心肌梗死、亚急性或迟发血栓形成及死亡病例。内膜增生和负性重构是造成再狭窄的原因。Zartner[34]将可降解镁支架植入患有先天性心脏病婴儿的左肺主动脉中，4个月的追踪发现，左肺始终有良好的灌注功能，随后，该婴儿死于器官衰竭，在征得孩子家属同意后，对尸体进行解剖，没发现固体残留物，患处血管的直径稍微增长了。镁合金制成骨钉、骨板等应用于骨科，例如用镁合金螺钉治疗轻微拇指外翻，临床中取得了与钛合金螺钉相同的效果，没有发现排异反应、骨溶解、全身性炎症反应，再次证明了镁合金良好的生物相容性[35]。

5.存在的问题与展望

目前镁及其合金类医用金属材料仍处于研究 阶段，临床应用阶段仍存在着一些风险。例如镁在体内的降解速率不可控，降解过快或者降解不均匀，若应用于骨科，在没有达到治愈目的时已失去机械性能，则导致治愈失败。若作为血管支架植入血管中，产生的气体与身体吸收速率不一致，气泡在血液中会产生严重后果。另外，镁由于提高耐腐蚀性及机械性能，会加入其他元素制成合金，其他元素的潜在风险仍需考虑。镁合金的元素定量毒性研究缺乏大量数据。目前，国内仍无镁合金类医疗器械上市。

虽然现阶段镁合金类材料作为医用材料还存在一些问题，如腐蚀过快，腐蚀速率不可控，产生的气体可能存在潜在风险，但通过材料学家、化学家、医药专家的共同努力，提高镁的耐腐蚀性，开发新型镁合金材料，充分研究镁在身体里的代谢过程，相信这些难题都会迎刃而解。期待在不久将来镁合金类医疗器械在临床中给更多的患者带来福音。

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Advances in Safety Evaluation of Medical Magnesium and Alloy Materials

ZHANG Mei-ling1,2CHEN Hong2ZHAO Dan-mei2WANG Chun-ren2
1 China Pharmaceutical University (Nanjing 211198)
2 National Institutes for Food and Drug Control (Beijing 100050)

With the development of metallurgical technology, more and more metallic materials begin to be used in clinical,the most used materials in clinical practice currently are stainless steel, titanium and its alloys, cobalt based alloys, nickel-titanium shape memory alloys. But many disadvantages still exist in these traditional medical metallic materials, such as crevice corrosion, friction corrosion； elastic modulus difference with human bones, which results in stress shielding effect, slow healing, and even implant failure. Biologically inert materials, which cannot degrade, and need surgery to remove them again. But the magnesium metal and its alloys can overcome the disadvantages of the metal materials above, which are biodegradable, whose density and modulus of elasticity are similar to human bones. Besides the magnesium is an essential element of human body, which is rich in the earth, etc., so the magnesium is an ideal metal implant material. But magnesium as medical materials is still in the research stage, so amounts of safety evaluation data in vitro and vivo is still required if used in a clinical practice. In this paper, we make a brief review of cytotoxicity, blood compatibility, long-term toxicity, degradation, absorption, distribution and metabolism in vivo, clinical safety evaluation and other aspects of the magnesium alloy material for medical use.

magnesium and its alloys, safety evaluation, cytotoxicity, long-term toxicity, absorption and distribution

1006-6586(2016)01-0008-07

R318.08

A

2015-08-26

张梅玲，在读研究生；王春仁，教授，中国食品药品检定研究院生物材料与组织工程室主任