丝裂原活化蛋白激酶在炎症性肠炎中的功能及信号转导

潘 娜 ， 王 开 ， 郭梦茹 ， 胡桂学

(吉林农业大学动物科学技术学院 ， 吉林长春130118)

丝裂原活化蛋白激酶在炎症性肠炎中的功能及信号转导

潘 娜 ， 王 开 ， 郭梦茹 ， 胡桂学

(吉林农业大学动物科学技术学院 ， 吉林长春130118)

丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase, MAPK)家族包括细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinases, ERKs)、丝氨酸苏氨酸激酶(c-Jun N-terminal kinases, JNKs)、p38蛋白激酶,是一类广泛存在于哺乳动物的丝/苏氨酸蛋白激酶，在胞外刺激传导到胞内起关键作用，影响着生长、增殖、分化、迁移、炎症等进程[1]。

炎症性肠病(Inflammatory bowel disease, IBD)的主要表现形式是溃疡性结肠(Ulcerative colitis, UC)和克罗恩氏病(Crohn’s disease, CD)，这两种疾病导致的慢性和复发性炎症在全球的发病呈上升趋势。研究发现ERK、JNK和p38 MAPK以及NF-κB在炎症性肠病的发展过程中显著地激活[2]，与炎症的发生发展密切相关。因此，本文就MAPK 信号通路的转导及MAPK与IBD的关系进行综述，为IBD的治疗提供新的思路，同时对寻找新的药物靶点和筛选新药提供理论意义。

1 MAPK 信号通路的转导及与IBD的关系

1.1 ERK信号通路 ERK是第一个被发现的MAPK蛋白激酶。ERK信号通路的激活主要包括Raf，MEK1/2，ERK1/2。炎症介质、细菌产物等刺激时使酪氨酸激酶与小GTP蛋白结合启动Ras信号，导致Raf活化，活化的Raf结合并磷酸化双特异性激酶MEK1/2，使ERK1/2激活并转移到细胞核内，使众多的下游底物转录因子TNF、IL-1、IL-6、IL-8等表达，影响着炎症反应进程[3]。

1.2 JNK途径 JNK位于胞质中，1991年首次被发现，存在着3个关键酶，MAPK激酶的激酶(MAP kinase kinase kinases，MAPKKK)、MAPK激酶(MAP kinase kinases，MAPKK)和MAPK。JNK的MAPKKKs共11种，能够激活MEKK3/4、mLK1-3、ASK1/2和 TAK1。激活JNK的MKK主要有MKK4(由细胞因子激活)和MKK7(由细胞因子激活)[4]。特异性因素能够引起MAPKKK活化，进而磷酸化MAPKK的亚型MKK4/MKK7，从而活化JNK表达特异性蛋白酶和细胞因子，使其在慢性炎症性疾病中发挥重要作用。Park等研究发现，LPS能够激活JNK信号通路诱导炎症反应[5]，而JNK抑制剂SP600125干预多种动物炎症模型后发现炎症介质产生减少，炎症反应减轻[6]。

1.3 p38 MAPK 途径 P38蛋白激酶是一个分子量为38 kDa的蛋白质，包括p38α、p38β、p38γ 和 p38δ四个亚型成员[7]。MAP3Ks包括凋亡信号调节激酶1/2、MEKK3/4、转化生长因子-β、活化蛋白激酶1等，MAP3Ks能够磷酸化MAP2Ks(MEK3、MEK4和MEK6)，随后活化p38蛋白激酶。大量证据表明，p38信号通路在肠道炎症方面是至关重要的。p38蛋白是IBD维持肠道炎症的一个重要激酶，p38基因定位在IBD易感区域3，据报道p38 MAPK在CD患者活性增加[8]。促炎因子IL-1β和TNF-α等升高时能够激活p38 MAPK。研究发现,活化p38能够抑制肠上皮细胞增殖和促进细胞凋亡[9]。肠上皮缺失p38基因，上调了炎症进程，导致肠上皮内稳态的破坏，当给予重度CD患者JNK、p38 MAPK抑制剂CNI-1493进行治疗时可改善患者的临床症状，降低疾病活动指数，对炎症的治疗有积极作用[10]。这些结果均表明p38对 IBD炎症反应存在调节作用。

2 MAPK信号通路对IBD相关的炎症介质的调节

研究发现,MAPK信号通路能够调节炎症介质的产生，调节炎症反应。如MAPK信号通路调节囊泡单胺转运体1(vesicle monoamine transporter1,VMAT1)和色氨酸羟化酶-1(trypt-ophan hydroxylase-1,TPH-1)间接对5-羟色胺的合成和分泌进行调节，放大炎症反应；环氧化酶(cyclooxygenase, COX)是前列腺素合成的限速酶，JNK、p38、ERK1/2 MAPK通路均参与COX-2的表达[11]。而抗炎药物作用于MAPK信号通路可减少COX-2的表达[12]；MAPK信号通路还可通过磷酸化调节细胞因子的分泌，调节炎症反应。如ERK1/2和p38 MAPK通路的激活可调节DSS诱导小鼠腹腔巨噬细胞分泌IL-1β，给予p38、JNK、ERK抑制剂能够改善小鼠溃疡性结肠炎，显著下调了TNF-α、TNF-α、L-1β等促炎因子[13]。

3 MAPK信号通路和IBD下游的核目标

近年来研究发现,MAPK调控的下游转录因子与炎症性肠病相关。目前研究的比较透彻的是MAPK下游信号通路NF-κB。NF-κB家族包括p50、p52、p65、cRel和 RelB 5个成员，它们可以形成同源或异源二聚体。p38 MAPK通过活化MSK1丝氨酸276位的p65使NF-κB表达和活化，使 IBD患者和实验性结肠炎模型的肠道炎症加剧[14]。

转录激活因子(Signal transducers and activators of transcription, STATs)参与细胞因子合成、细胞生长、抗凋亡、细胞修饰等生物过程的基因转录，影响着炎症进程。目前已有数据表明，STAT1和 STAT3受p38磷酸化、JNK1/2和 ERK1/2 MAPKs磷酸化[15]。

STAT3尾型同源盒转录因子2(Caudal type homeobox transcription factor 2, CDX2)是一种肠道特异性转录因子被称为主要蛋白调节因子，调节肠道特异性基因的表达，在肠稳态和维持肠道表型有重要作用，能被p38磷酸化，然而ERK1/2能够抑制CDX2的活化。Sipos曾报道UC过程中CDX2低水平表达[16]，与Kim研究发现TNF-α通过NF-κB下调了CDX2表达水平的结果一致[17]。CDX2缺陷鼠饮用DSS后肠通透性增加、结肠炎高度易感，证实了CDX2基因与IBD的关系[18]。此外，也有研究报道CDX2可与NF-κB相互作用形成转录活性DNA活性复合物，从而减少COX-2的表达。

激活蛋白-1(activator protein, AP-1)转录因子家族是由Jun (c-Jun, JunB和JunD)和Fos蛋白家族(c-Fo、FOSB、FRA1和FRA2)二聚体组成，AP-1蛋白的二聚化需要与DNA结合，c-Jun是JNK的靶位，JNK磷酸化增加了c-Jun的转录活性。AP-1转录因子家族调控了炎症反应、细胞分化、增殖和凋亡等细胞过程。AP-1被MAPK活化后诱导了COX-2和 iNOS。Takada等人最近报道DSS诱导的小鼠实验性结肠炎中AP-1家族成员表达升高[19]。Fos缺陷鼠较正常鼠对DSS易感性高，TNF-α、NF-κB等表达量增加。

4 总结

炎性因子、细菌复合物等多种因素能够激活细胞外或细胞内信号，涉及了诸多疾病如炎症性肠病。在细胞内MAPK信号通路主要以MAPKKK/MAPKK/MAPK为线路，通过复杂的细胞内信号的传导，介导各种IBD相关炎症基因的转录和活化各种转录因子的调控，构成了一个功能多样、反应灵敏的信号转导网络，促进炎症的发生发展。因此，继续了解转录因子在IBD的发病机制中的作用为靶向调控转录因子活性的治疗策略提供了希望。因此，预期的新方法是通过靶向调节分子通路下游促炎性因子介导的炎症性肠病，如针对MAPK，NF-κB及其他IBD转录因子等特定的途径，可能为治疗IBD提供了新的机会。

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2016-4-13

国家自然科学基金项目(31372413)

潘娜(1991-)，女，硕士生，主要从事动物分子病原学研究，E-mail：751579895@qq.com

胡桂学，E-mail：guixue1964@126.com

R392

A

0529-6005(2016)11-0082-02