阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关难治性高血压研究进展

黎 娇 况九龙

(南昌大学第二附属医院呼吸内科，江西 南昌 330006)



阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关难治性高血压研究进展

黎 娇1况九龙

(南昌大学第二附属医院呼吸内科，江西 南昌 330006)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；难治性高血压；持续正压通气

难治性高血压(RH)是一种特殊类型的高血压，常伴有严重的靶器官损伤。流行病学资料显示阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是RH的危险因素。但OSAHS引起RH的发病机制尚未阐明，推测可能与高醛固酮血症、交感神经活性增强、氧化应激、肥胖、胰岛素抵抗等有关。本文就OSAHS与RH的相关性、病理生理机制及持续正压通气(CPAP)治疗对血压的影响做一综述。

1 RH的定义及病因

2008年美国心脏学会发表了RH的治疗指南，将其定义为：通过改善生活方式和按最佳剂量服用包括一种利尿剂在内的至少3种降压药物后，患者诊室血压仍>140/90 mmHg(糖尿病或慢性肾病患者>130/80 mmHg)或患者诊室血压达到目标水平，但需服用≥4种降压药〔1〕。RH患者常伴有肥胖、高盐饮食、饮酒、药物治疗依从性差、药物的剂量不足等。此外还包括引起继发性高血压的原因，如：OSAHS、肾实质疾病、肾动脉狭窄、原发性醛固酮增多症、Cushing病、甲状旁腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、颅内肿瘤等。虽然早在2003年发布的美国高血压预防、检测、评估和治疗全国联合委员会第7次报告(JNC7)就已将OSAHS列为继发性高血压的首位病因〔2〕，但部分OSAHS相关RH患者却因OSAHS的漏诊而被延误治疗，这也提示临床医师对于OSAHS与RH相关性的认识仍需提高。

2 OSAHS与RH相关的研究证据

OSAHS与高血压具有很强的相关性，约50%OSAHS患者患有高血压，而至少有30%的高血压患者伴有OSAHS。在RH患者中OSAHS的发生率更高，达70%～80%。早期的流行病学资料证实了OSAHS与高血压的发生相关。但这些研究〔3〕中只有少部分的病例进行了多导睡眠监测(PSG)，使得一部分OSAHS患者可能被遗漏。随后的一些研究克服了这一缺点。国内进行的OSAHS人群高血压患病率的多中心研究〔4〕证实了OSAHS与高血压密切相关，该研究共纳入2 297例患者，均进行PSG及规范的血压测量。结果显示OSAHS人群的高血压患病率明显高于无OSAHS人群，OSAHS与高血压患病率有密切的联系，是独立于年龄、体重指数和高血压家族史的高血压患病危险因素。此外该研究还发现呼吸紊乱指数(AHI)≥5次/h组患者患高血压的概率是AHI<5次/h组的3倍，且高血压患病率随AHI增加而呈增高趋势，这与国外的研究〔5〕基本一致。李南方等〔6〕调查了825例住院高血压患者，均进行了PSG及体重指数计算。研究发现高血压人群中OSAHS的检出率较高，达23.52%，而肥胖可能是影响OSAHS检出率的重要因素。Pedrosa等〔7〕对125例RH患者继发性病因进行前瞻性研究，结果发现几乎2/3的RH患者存在某种继发性的病因；而OSAHS是最常见的继发病因。因此，该结果提示系统性的检查和治疗OSAHS 应该包括在RH患者的诊疗措施中。此外，王海鱼等〔8〕为355例RH患者进行PSG，发现了RH患者中有172例(48.4%) 确诊有OSAHS。上述研究结果均提示OSAHS在RH患者中是常见伴随疾病，应早期重视、早期治疗。

3 OSAHS相关RH的病理生理机制

3.1 醛固酮增多 肾素-血管紧张素-醛固酮系统是高血压发病的一个重要机制。Foster等〔9〕进行的一项双盲随机对照研究认为OSAHS患者夜间反复出现间歇缺氧，可持续激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起血压升高。Gonzaga等〔10〕的一项前瞻性研究共纳入109例RH患者，对所有受试者进行PSG及24 h动态血压监测，并对血浆肾素活性、醛固酮浓度及24 h尿醛固酮水平进行测定。结果发现研究对象中醛固酮增多症的患病率达28%，OSAHS的发病率达77%，这也间接反映了OSAHS与RH的相关性。而在高醛固酮血症患者中OSAHS的发病率则高达84%。此外，该研究还发现血浆醛固酮水平和OSAHS严重程度在RH患者中呈正相关，这与Pimenta等〔11〕的研究结果一致。这两项前瞻性研究均认为可根据醛固酮水平来初步判断OSAHS的严重程度，而这一研究结论也进一步证明了醛固酮增多在OSAHS相关RH中的重要作用。另一项临床研究〔12〕发现，使用醛固酮受体拮抗剂-螺内酯可大幅降低OSAHS的严重程度，提示醛固酮导致的水钠潴留可能是OSAHS引起RH的重要中间环节。

3.2 交感神经活性增强 交感神经兴奋性增强是原发性高血压的重要发病机制之一。正常睡眠中副交感神经系统呈主导作用，交感神经活动减弱。而OSAHS患者由于睡眠中反复的呼吸暂停、低氧血症、高碳酸血症，通过负反馈调节机制，刺激中枢及外周化学感受器，使交感神经活性增强，导致儿茶酚胺物质释放增加，引起血压升高。研究〔13〕显示CPAP治疗可显著降低OSAHS患者24 h尿儿茶酚胺水平，而CPAP治疗2 w后退出治疗者，其尿儿茶酚胺水平升高，提示OSAHS相关高血压可能通过刺激交感神经活性促进RH发生发展。但目前对于OSAHS交感神经活性增强的机制尚未完全明了。有学者〔14〕认为OSAHS夜间频繁觉醒和睡眠结构破坏是交感神经活性增强的主要原因，且血压升高的幅度与微觉醒的频度直接相关。而Tamisier等〔15，16〕研究均认为慢性间歇缺氧是引起交感神经活性增强的原因。无论是间歇缺氧还是睡眠结构破坏，它们的共同结果都是导致交感神经活性增强，引起血压升高。

3.3 慢性间歇低氧和氧化应激 慢性间歇低氧是OSAHS的主要病理生理特征，这种低氧与持续性低氧的表现形式不同，对机体的危害更大。已有大量的动物研究证实了慢性间歇缺氧与高血压的相关性。例如，Galia等〔17〕通过建立间歇缺氧动物模型研究发现间歇缺氧可导致无高血压倾向的大鼠血压呈中等水平升高，而对有高血压基因倾向的大鼠，间歇缺氧则会导致高血压提前发生。随后刘辉国等〔18〕研究也同样显示，慢性间歇缺氧可刺激大鼠颈动脉体中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表达上调并使血压升高。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶在颈动脉体中的过度表达可能与OSAHS患者发生高血压存在相关联系。此外，有学者〔19〕提出OSAHS患者在睡眠中反复的低氧/再氧合交替，类似于心肌梗死时的缺血-再灌注损伤，引起氧化应激，并导致活性氧在体内蓄积，后者是导致系统性炎症的一个重要原因。一方面活性氧通过启动炎症级联反应导致促炎细胞因子及血管内黏附分子的过度表达，引起血小板聚集，损伤血管壁和内皮细胞，另一方面可直接损伤血管内皮细胞，这些作用的共同结果使血压升高。

3.4 肥胖 肥胖在OSAHS相关RH的发生发展中的作用不容忽视。肥胖对胰岛素抵抗、血管内皮损伤、氧化应激、交感神经的激活都有不同程度的损害〔20〕。Pensuksan等〔21〕对泰国2 911例大学生的调查显示，调整人口结构和生活方式等影响因素后，青年OSAHS患者与血压升高(≥120/80 mmHg)(OR=2.38；95%CI=1.68～3.39)和高血压(≥140/90 mmHg)(OR=2.55；95%CI=1.57～4.15)显著相关。当体重指数控制后，OSAHS与高血压的相关性明显下降。因此认为肥胖是OSAHS合并高血压的一个独立危险因素。早期的研究亦表明，肥胖患者RH的发生率增加〔22〕。推测一方面可能跟肥胖加重OSAHS的严重程度有关。另一方面，随机研究〔23〕表明肥胖者相对于非肥胖者有较高的醛固酮水平，这跟肥胖患者RH的发病率增加也有一定的关系。此外，肥胖患者通常存在胰岛素抵抗，继发性的高胰岛素血症，可刺激交感神经，损伤血管内皮，从而使血压升高。另一个重要的原因可能是肥胖患者会引起氧化应激〔24〕，Brown等〔25〕通过测定肥胖组和超重组氧化应激标记物——脂质过氧化物水平发现肥胖组及超重组脂质过氧化物水平较正常组明显升高。机体发生氧化应激反应时，通过活性氧的增加，上调血管内皮炎症因子水平，引起血管内皮损伤，使一氧化氮等扩血管物质释放减少，内皮素等缩血管物质分泌增多，从而引起血压升高〔26〕。

3.5 胰岛素抵抗 OSAHS患者反复的间歇缺氧，可诱发胰岛素抵抗，这是代谢综合征的一部分。但胰岛素抵抗除对代谢产生影响，对交感神经系统及一氧化氮的释放亦有作用，OSAHS患者呼吸暂停与胰岛素水平增加，使交感神经兴奋性增强，儿茶酚胺分泌增加，从而使血压升高〔27〕。

4 CPAP在 OSAHS相关RH的作用

CPAP是治疗OSAHS最理想的方式，可有效防止上气道的塌陷与闭合，从而纠正OSAHS患者呼吸暂停与缺氧，达到治疗目的。CPAP治疗可降低OSAHS相关RH患者的血压水平。例如，Dernaika等〔28〕通过随访调查发现CPAP治疗虽无法显著降低OSAHS合并高血压患者的血压，但是对OSAHS合并RH患者其疗效是肯定的。Pedrosa等〔29〕将40例RH合并中重度OSAHS患者随机分为常规药物组跟药物联合CPAP治疗组，治疗6个月后将24 h动态血压监测值与基线血压进行比较，结果发现联合治疗组日间收缩压(SBP)、舒张压(DBP)均有明显下降，但夜间血压无明显变化，因此认为通过CPAP治疗可降低OSAHS相关RH患者的日间血压。Lozano等〔30〕研究2组OSAHS合并RH患者随访3个月的24 h平均血压情况，结果发现CPAP联合药物治疗组24 h平均DBP下降5 mmHg，单独药物组则无明显变化。每天使用CPAP至少5.8 h的患者其SBP、DBP均明显下降，从基线的51.7%下降至24.1%，药物治疗组则无改变。王海鱼等〔8〕选取了335例RH患者，其中合并OSAHS为172例，均给予CPAP治疗8 w，并记录治疗前后的血压变化。结果发现合并OSAHS的患者，予CPAP治疗后，所有患者血压均进一步降低，且大部分患者血压得到良好的控制。因此认为OSAHS患者低氧在其血压升高的发生机制中起着重要的作用，改善夜间低氧是控制血压的重要手段。

综上，OSAHS与RH存在显著相关性，其发病机制十分复杂，存在多种因素，相互影响、相互补充。虽然目前已有部分CPAP治疗OSAHS相关RH的研究，但其具体疗效仍需要更多的大规模临床研究资料来证实。而随着对OSAHS相关RH发病机制研究的不断深入，相信会为RH的治疗提供新的策略。

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〔2015-06-18修回〕

(编辑 冯 超/杜 娟)

况九龙(1957-)，男，硕士，主任医师，硕士生导师，主要从事慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸疾病发病机制的研究。

黎 娇(1988-)，女，硕士，主要从事阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征发病机制的研究。

R569

A

1005-9202(2016)22-5756-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.121

1 萍乡市人民医院