B-型钠尿肽和N-末端B-型钠尿肽前体在疾病诊断和预后判断中应用价值

苏 华 陈 琛 李宝亮

(河北北方学院附属第一医院检验科，河北 张家口 075000)



B-型钠尿肽和N-末端B-型钠尿肽前体在疾病诊断和预后判断中应用价值

苏 华 陈 琛1李宝亮

(河北北方学院附属第一医院检验科，河北 张家口 075000)

B型钠尿肽；氨基末端B型钠尿肽前体

B型钠尿肽(BNP)和氨基末端B型钠尿肽前体(NT-pro-BNP)是重要的心力衰竭(HF)诊断标志物，近年来，BNP和NT-pro-BNP的检测，已远超出原先仅作为HF的有效生物学标记物，其在诊断、预后方面也有着广泛的应用前景。BNP最早由日本学者Tetsuji Sudoh从猪脑内分离得到，但之后的研究证实其在心脏中表达的浓度最高，BNP虽然在心房的表达较心室更为丰富，然而由于心室更大，所以在正常情况下70%的BNP来自心室，在病理情况下能达到88%〔1〕。其他心外BNP来源有脑、肺、肾、主动脉和肾上腺，其浓度都较心脏小很多。BNP一旦被释放入血，将会具有很多生物学活性，其效应是降低前后负荷，尤其能降低血管平滑肌紧张性，直接降低后负荷。同时可诱发血液进入细胞间隙，形成组织液，降低前负荷。BNP还可降低交感神经兴奋性，防止水钠潴留。在肾脏，BNP能通过促进动脉血管收缩增加肾脏血流量来提高肾小球滤过率，同时降低钠的重吸收，达到利尿的目的。NT-pro-BNP是由proBNP水解并与BNP同时产生的，NT-pro-BNP活性较低，可能对充血性HF的患者有利尿和防止水钠潴留的作用，主要用于检测HF和急性冠脉综合征。

1 BNP 和NT-pro-BNP的诊断价值

人类BNP基因定位于1号染色体，BNP基因经转录、翻译后，产生初始产物：前BNP前体1-134(pre-proBNP1-134)，除去26-氨基酸的信号肽后，形成proBNP1-108，该肽被蛋白水解酶分解为两部分：有生物学活性的BNP32和无生物学活性的76个氨基酸氨基末端部分NT-pro-BNP1-76。二者在肾脏的清除率基本相同，且只有15%～20%〔2〕，由于BNP被证实在外周血有可能会主动降解〔3〕(之前认为BNP的降解主要通过肾脏)，因此，NT-pro-BNP更具检测价值。BNP和NT-pro-BNP在大多数疾病的诊断精确度上的表现基本一致，只是症状的严重程度对最优值的截取有所影响。

在体内，BNP由于半衰期短，对观察治疗效果反应较快，但体外BNP稳定性较差，标本采集要求较高(需用塑料试管，且只能用乙二胺四乙酸抗凝)。而NT-pro-BNP离体后半衰期长，对治疗效果的反应较迟缓，体外较稳定，含量较高，且对样本的采集要求较低(血清、血浆都可，推荐用血清)，故其对早期心功能损伤阶段的诊断较有优势，且不易受外源性药物影响。相较于BNP，NT-pro-BNP被越来越多应用于临床检测。

2 NT-pro-BNP在正常人群中的个体差异

在健康人群中，影响NT-pro-BNP个体差异的因素主要为：年龄、性别、种族、体重和遗传因素。NT-pro-BNP会随年龄增加而升高，年龄大于50岁的健康人群，NT-pro-BNP值大于人群总体均数，其差异具有显著性，对大于90岁的人群NT-pro-BNP值升高与超声心动图异常之间存在相关性〔4〕。性别方面，健康女性比男性在NT-pro-BNP随年龄增加而升高的趋势上更加明显。种族也是一个重要的影响因素，非洲和美洲人群在NT-pro-BNP个体差异上更加显著，在非洲的研究发现〔5，6〕健康人群测量值高于其他种族的参考值。研究显示肥胖人群NT-pro-BNP明显比正常人群低，这可能是由于清除NT-pro-BNP的受体从人体脂肪组织中被分离出来，而且这些清除受体被证实在肥胖者中分泌增多〔7〕，在一个减肥手术的患者研究中发现〔8〕，随着体重的减轻，NT-pro-BNP同时也升高。除此之外，遗传也是BNP个体差异的一个重要的影响因素。

虽然大量的研究显示BNP主要在心室肌过负荷时才大量分泌，但在健康人群和稳定性慢性HF的患者中存在较大的变异性，使得对NT-pro-BNP浓度变化临床意义的分析存在一定的障碍和难度。大量的研究证明NT-pro-BNP高于正常水平的98%才可避免个体差异带来的影响，作为临床判断的依据〔9〕。

3 HF

3.1 有症状的初诊患者HF的排除 近几年NT-pro-BNP已成为有症状的初诊患者诊断HF非常有价值的标志物，其具有灵敏度高、快速、稳定、简便、易操作及成本较低的特点。NT-pro-BNP的一个最突出的用途就是筛查门诊HF患者，作为一个门诊初筛的阴性预测值，其阴性预测的范围建议取100～160 ng/L，对年龄大于75岁的老年患者，可能取250～300 ng/L更有效，其阴性预测的有效率为92%～99%〔9〕

3.2 急性HF的鉴别诊断和预后评估 NT-pro-BNP最为广泛和高效的应用就是鉴别有临床症状的急性HF和其他原因引起的呼吸困难〔受试者工作特征(ROC)曲线下区域为0.96〕，常规体检和X线检查往往会忽略复杂性和反复性呼吸困难患者是否有心源性疾病(30%～40%的患者)。在急诊科对患者进行BNP和NT-pro-BNP的检测，对于鉴别急性呼吸困难患者是否有充血性HF具有重要的意义，大量的临床研究〔9〕显示，NT-pro-BNP的值<300 ng/L可以排除急性HF，>960 ng/L可诊断急性HF，其阴性预测的截点值较100 ng/L高了很多，可能因为有急性临床症状的HF者以老年患者居多，其截点考虑年龄的因素。对于有HF病史的患者，应结合病史进行分析，研究显示HF患者NT-pro-BNP在稳定情况下的变异≤25%〔10〕，因此对有HF病史的患者，增加的NT-pro-BNP值大于25%则判断HF急性发作的可能性很大，特别是当此值超过1 000 ng/L时。

NT-pro-BNP对急性HF患者的预后评估也是非常有效的应用方向，其预后评估的作用主要集中在治疗后的NT-pro-BNP浓度变化〔11，12〕，而不是其急性发作时的值。主要原因是急性发作时NT-pro-BNP的值主要由血容量超负荷引起的心室肌紧张所致，这一初始状态可由利尿剂的治疗迅速得以纠正，相对的，治疗后的NT-pro-BNP值升高可能更直观地反映了刺激NT-pro-BNP升高的各因素的作用，这种激活不仅与水钠潴留相关，而且与急性HF引发的其他临床症状相关，比如心脏瓣膜相关疾病、心律失常及肺动脉压改变等，这些可能是对不利事件预测的更有效、更精准的判断因素。权威数据显示NT-pro-BNP>5 000 ng/L提示急性HF患者短期预后不良〔13〕，对于1年死亡率的判断，有研究〔14〕显示死亡组患者的NT-pro-BNP值明显高于存活组，ROC曲线分析确定NT-pro-BNP浓度>1 000 ng/L，可作为1年死亡率的最佳截点。

3.3 慢性HF的预后评估 近年来慢性HF的发病率逐渐升高，特别是老年患者。对慢性HF患者多次检测NT-pro-BNP值是判断疾病严重程度、评估预后独立的、最有效的方式之一。可能由于随访和不定期检测的原因，对于不良预后的截点仍不明确，然而NT-pro-BNP浓度>1 000 ng/L时，慢性HF患者的复发率和死亡率明显升高〔14〕。

4 其他心脏疾病

NT-pro-BNP对急性冠脉综合征的预后判断有意义，其浓度增加与症状持续时间、梗死面积、左心室功能障碍程度呈正比〔15〕，Castro等〔16〕研究87例非ST段抬高型急性冠脉综合征的患者，其中不稳定型心绞痛37 例(42.5%)，非ST段抬高型心肌梗死组50例(57.5%)。非ST段抬高的心肌梗死组NT-pro-BNP水平高于不稳定性心绞痛组(P<0.001)。NT-pro-BNP与肌钙蛋白Ⅰ的浓度呈正相关(RS=0.425,P<0.001)与肌酸激酶同工酶(CK-MB)浓度呈正相关(RS=0.458，P<0.001)，与左心室射血分数呈负相关(RS=-0.345,P=0.002);与心肌梗死溶栓治疗(TIMI)无相关性(RS=0.082,P=0.44)。研究显示〔5〕NT-pro-BNP是急性冠脉综合征的一个独立的危险因素，而不是随着肌钙蛋白Ⅰ的变化而变化的指标。在诊断方面，其特异性不如正常值范围较固定的肌钙蛋白Ⅰ，因为外周血NT-pro-BNP值由多种心脏和非心脏(如：年龄、性别、体重、肾功能等)的因素决定。

NT-pro-BNP的显著升高还可见于主动脉瓣闭锁不全、二尖瓣关闭不全，此外NT-pro-BNP还是一个判断强心剂造成损伤的一个有效标志物〔5〕。

5 肾脏疾病

有研究显示〔17〕，肾功能不全的患者NT-pro-BNP水平明显升高，当用NT-pro-BNP评价肾功能不全患者时，其截点值根据年龄的不同而不同，对于年龄<50岁、50～75岁和>75岁的患者其截点值分别为450、900和1 800 ng/L，并且无需根据肾功能做进一步的调整。虽然之前有许多人认为NT-pro-BNP的清除只通过肾脏且比BNP更依赖于肾功能，但是更大量的研究证明NT-pro-BNP和BNP的肾脏清除率相同且只有15%～20%〔2〕，由此可见，NT-pro-BNP在评价肾脏疾病方面的效力独立有效。

6 糖尿病

糖尿病患者的HF发病率比无糖尿病患者高3倍〔15〕，尤其在年龄<75岁的患者中，一个381例HF患者的研究中〔18〕，有81例糖尿病患者，检测81例患者10项指标：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、醛固酮、肾素、内皮素、心房钠尿肽(ANP)、N末端心房利钠肽前体(NT-pro-ANP)、BNP和NT-pro-BNP，以无糖尿病的HF患者作阴性对照。两组患者各项指标均没有差异性，除了BNP和 NT-pro-BNP。糖尿病组的BNP和NT-pro-BNP水平较高，5年死亡率52.6%(195例)，其中51例是糖尿病患者(26.2%)，死亡组的去甲肾上腺素、ANP、NT-pro-ANP、BNP和NT-pro-BNP水平明显高于存活组。因此BNP和NT-pro-BNP对于两组患者提示预后均具有重要意义。研究显示〔19〕：妊娠Ⅱ型糖尿病患者NT-pro-BNP水平正常，而妊娠Ⅱ型糖尿病胰岛素依赖型患者的NT-pro-BNP水平则较高。

7 肝硬化性心肌病

肝硬化性心肌病患者的BNP和NT-pro-BNP水平升高，是心室功能异常的早期潜在标志物，Henriksen等〔20〕研究显示BNP和 NT-pro-BNP作为标志物与肝硬化的严重程度和心肌功能异常呈正相关。NT-pro-BNP对于密切关注肝硬化的严重程度具有重要意义，同时NT-pro-BNP对于是否存在由肝硬化引起的左心室舒张期功能障碍具有重要作用。

8 其他与NT-pro-BNP相关的疾病和药物影响因素

BNP和NT-pro-BNP还是用于判断急性肺栓塞患者预后的重要因素〔21〕，血液透析的患者BNP会呈现出显著的有规律的摆动〔22〕。影响BNP正常值的独立因素除疾病外还包括药物的影响，这些药物的使用会导致临床对NT-pro-BNP使用的混乱。研究证实〔23〕长期的β-受体阻断剂和拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物可导致NT-pro-BNP浓度下降，从而影响预后判断。同时，值得注意的是，美托洛尔的应用能引起短暂的血浆NT-pro-BNP升高，但是这种变化与临床危险度无关。

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4 Vaes B,Delgado V,Bax J,etal.Diagnostic accuracy of plasma NT-pro-BNP levels for excluding cardiac abnormalities in the very elderly〔J〕.BMC Geriatrics,2010;10(11):85-93.

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〔2015-03-26修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)

河北省卫生厅青年基金项目(20120158)；张家口市科技计划项目(1022039D)

苏 华(1982-)，女，硕士，主管检验师，主要从事检验免疫学研究。

R541.4

A

1005-9202(2016)22-5750-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.119

1 河北北方学院附属第一医院ICU