高尿酸血症与高血糖、高血压及肥胖的关系

王洪莎 郭蔚莹

(吉林大学第一医院内分泌代谢科，吉林 长春 130021)



·综 述·

高尿酸血症与高血糖、高血压及肥胖的关系

王洪莎 郭蔚莹

(吉林大学第一医院内分泌代谢科，吉林 长春 130021)

高尿酸血症；高血压；高血糖；肥胖；脂代谢紊乱

尿酸是人类核酸中嘌呤碱基代谢的最终产物，嘌呤合成过程中的产物次黄嘌呤、黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的催化作用下可产生尿酸。过去的研究认为，尿酸只是一种代谢废物，形成结晶后沉积到多个脏器或者组织引发靶器官或组织的损伤如肾结石、痛风性关节炎等。随着人们对尿酸作用的深入研究，认识到尿酸具有强烈的抗氧化作用，能清除体内氧化应激产生的氧自由基，避免氧化损伤〔1〕，但尿酸的抗氧化作用受一系列因素的影响，在一定条件下，尿酸可由抗氧化作用转变为促氧化作用〔2〕给人体带来一定程度的危害。随着人们生活方式的改变，血尿酸的水平逐渐呈上升趋势，国际上将血尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>348 μmol/L称为高尿酸血症〔3〕。然而，尿酸是一把双刃剑，过量的血尿酸发挥其强烈的氧化作用，对机体造成损伤。临床上较严重的高尿酸血症大多是由尿酸代谢酶缺陷或功能障碍所致，发病率较低，而轻至中度的高尿酸血症常常与代谢综合征中的三大主要成分高血糖、高血压、高血脂相伴发生，本文探讨高尿酸血症与高血糖、高血压、高血脂之间相互作用的机制。

1 尿酸的来源与去路

1.1 体内尿酸的来源 主要分为内源性及外源性两条途径。内源性尿酸多来源于体内氨基酸、磷酸核糖及其他的小分子物质的合成以及核酸的分解。外源性尿酸多为摄入富含核蛋白食物的分解，例如海鲜、香肠、花生等。前者占尿酸来源的80%左右，后者占20%左右。

1.2 尿酸的去路 体液中的尿酸多以钠盐形式存在，形成人体尿酸池，为维持尿酸的平衡，其中70%经由肾脏排泄，30%由肠道及胆道排泄〔4〕。当此平衡打破，即可引发高尿酸血症。

2 高尿酸血症与高血压的关系

高尿酸血症常与高血压相伴相生，两者互为促进因素，形成恶性循环。陈涛等〔5〕2005～2006年在全国9省市选取有代表性的城市、农村社区进行横断面调查分析，结果表明高血压前期的发生率与尿酸水平呈正相关〔5〕。Masuo等〔6〕进行的一项前瞻性研究结果提示高尿酸血症可预测高血压的发生。

2.1 高尿酸血症导致高血压产生的机制 (1)尿酸结晶可沉积于血管内皮细胞，直接诱发血管内皮的损伤，可导致血液中脂质沉积于损伤的内皮细胞下，诱发动脉粥样硬化；血管内皮作为一个屏障具有抗凝作用，其损伤不仅使抗凝作用削弱，还使得内皮下胶原暴露，诱发血小板的聚集黏附，促进血栓的生成；上述两种机制均可导致高血压的发生与发展〔7〕。(2)尿酸结晶可损害小动脉内膜导致小动脉硬化，使肾血流量减少，进而可诱发肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活，不仅其中间产物血管紧张素Ⅱ可引起高血压，而且Corry等〔8〕提到尿酸可能通过RAAS引起血管平滑肌增殖导致高血压的发生。(3)高尿酸血症引起高血压可能与过高的尿酸水平阻碍一氧化氮(NO)的生成有关。NO是一种小分子物质，在体内有广泛的作用，是一种重要的信使分子和效应分子，参与多种生理病理过程。首先，NO作为一种小分子信使能够激活可溶性鸟苷酸环化酶，而后者作为第二信使可升高环磷酸鸟苷的水平，再经下游一系列的信号转导，最终发挥舒张血管、抑制平滑肌增殖等生物学效应〔9〕。其次，内皮释放的NO与交感神经系统和RAAS的缩血管作用相抗衡，共同维持血管的功能〔10〕。尿酸在体内不仅可以抑制NO合成酶的表达〔11〕，而且还可与NO直接反应生成不稳定的亚硝基尿酸，最后生成稳定的6-氨基尿嘧啶。故高水平的尿酸通过抑制NO的生成或是通过与之结合消耗NO，不仅削弱NO舒张血管、抑制平滑肌增殖的作用，而且当NO产生减少时，交感神经系统及RAAS的缩血管作用相对亢进。上述两种机制共同导致了高血压的发生。(4)血尿酸引起NO水平降低及尿酸对血管平滑肌的不良作用，使得肾脏局部血管收缩导致钠离子排泄改变，引起钠依赖性高血压。

2.2 高血压导致高尿酸血症的机制 (1)高血压引起的肾功能损害导致尿酸排泄减少，可引起高尿酸血症。(2)长期的高血压导致微血管损伤，局部组织因缺血、缺氧而导致乳酸堆积，可与血尿酸竞争排泄；同时肾小管局部缺氧，能量供应障碍，离子交换与转运受限，使得肾小管对尿酸的分泌受到抑制；上述两种机制均可引起高尿酸血症的发生。(3)作为高血压的基础用药，多数患者使用利尿剂，其可干扰血尿酸代谢，升高血尿酸水平。尿酸的排泄与肾小球血流量呈正相关，利尿剂的使用可使得血容量减少，进而导致肾小管对尿酸的分泌减少。

3 高尿酸血症与高血糖的关系

高尿酸血症和高血糖亦有许多共同之处，如年龄、肥胖、胰岛素抵抗等共为两者的危险因素。高尿酸血症是2型糖尿病(T2DM)的危险因素，高尿酸血症患者易出现T2DM，且有相当一部分T2DM患者易合并高尿酸血症〔12〕。

3.1 高尿酸血症导致高血糖的机制 (1)胰岛B细胞作为机体唯一一种可以产生胰岛素的腺体细胞，在糖代谢的调节中发挥无可替代的作用，而过量的尿酸形成尿酸结晶沉积于胰岛B细胞，干扰其功能，进而引发糖代谢紊乱，促进糖尿病的发生。(2)胰岛素介导的内皮细胞对葡萄糖的摄取及利用需要NO的参与。血尿酸通过阻碍NO的生物学作用在胰岛素抵抗中发挥作用〔13〕。(3)尿酸诱导炎性反应小体NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白(NLRP)3的活化来增加胰岛素抵抗。NLRP3炎性小体是一种NOD样模式识别受体，为一种多蛋白复合体，能够参与细胞的信号传导过程，它能够识别多种病原微生物及应激相关内源性信号分子，在固有免疫中发挥主要作用〔14〕。而高水平的尿酸作为一种内源性危险信号分子，可诱导NLRP3炎性反应小体的活化，NLRP3炎性小体活化后增加胰岛素抵抗〔15〕。相关文献提及，在应用别嘌呤醇降低尿酸水平后可降低该炎症小体的水平，这提示尿酸可通过NLRP3炎性小体依赖机制调节胰岛素抵抗〔16〕。(4)尿酸可以引起单核细胞趋化蛋白-1产生增加，而单核细胞趋化蛋白-1在脂肪细胞炎性反应中发挥关键作用；尿酸可以使脂联素的合成减少，后者是脂肪细胞特异性胰岛素增敏剂和抗炎性反应介质。上述两种机制引起脂肪细胞对胰岛素的抵抗〔17〕。(5)高水平的尿酸会通过氧化应激抑制胰岛B细胞增殖或增加其凋亡，可能通过核因子-κB诱导型一氧化氮合酶-NO信号通路或激活AMP活化蛋白激酶和细胞外信号调节激酶信号通路实现〔16〕。(6)尿酸还可能增强肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物A基因(MafA)表达的蛋白(胰岛素合成的转录因子之一)降解而下调其水平，从而减少葡萄糖刺激的胰岛素合成和分泌〔18〕。

3.2 高血糖(多指伴有胰岛素抵抗的T2DM)导致高尿酸血症的机制 (1)T2DM患者常因胰岛素抵抗使胰岛素利用度减少，引起高胰岛素血症。苗志敏等〔19〕在对胰岛素影响尿酸排泄的研究中提到，随着胰岛素浓度增加，肾皮质尿酸转运子基因mRNA表达下调，提示高胰岛素血症可通过影响尿酸盐转运子的表达影响尿酸的排泄。(2)T2DM患者在胰岛素抵抗的情况下，正常的糖酵解途径受阻，使得其中间产物向嘌呤合成途径转移，间接导致尿酸生成增多〔20〕。(3)糖尿病患者长期的高血糖水平使血红蛋白发生糖基化，生成糖化终末产物，而后者可引起自由基增多，从而引起膜脂质过氧化增强。前文已提，作为人体内重要的抗氧化剂，为对抗这一反应，血尿酸可代偿性增加来保护机体因氧化应激所致的血管损伤〔21〕。(4)长期糖尿病患者引起肾功损害，导致尿酸排泄减少。

4 高尿酸血症与肥胖的关系

高尿酸血症与肥胖的关系最为密切。赵思文〔22〕对广州市邮区中心局2 734名职工进行调查研究发现高尿酸组肥胖的患病率高于正常血尿酸组。而血尿酸水平和高尿酸血症发病率随体重指数增加而增加。高脂血症患者60%～80%伴有高尿酸血症，血尿酸浓度与甘油三酯和总胆固醇水平呈正相关〔23〕。

4.1 肥胖导致高尿酸血症的机制 (1)导致肥胖的原因往往是热量摄入过多，嘌呤合成有充足的能量供应，导致尿酸生成增加。(2)肥胖者常伴有过多的脂肪沉积于皮下及内脏，当机体劳累或者饥饿时，脂肪动员提供能量，产生的酸性物质与尿酸竞争排泄而导致血尿酸升高。(3)肥胖者常伴有胰岛素抵抗，可间接引起高尿酸血症。(4)部分肥胖患者可伴有内脏性肥胖，压迫肾血管，且肥胖者常常伴有高脂血症易引起肾小动脉硬化，上述原因造成肾血流量减少，引起肾小球排泄及肾小管分泌尿酸减少。(5)脂肪因子(抵抗素、瘦素等)主要由内脏脂肪产生，在脂肪组织局部起作用或者随血液循环到达远处的靶器官调节机体的生长发育、代谢等。而在肥胖的病理情况下，脂肪因子代谢紊乱，促进胰岛素抵抗发生，间接引起血尿酸升高〔24〕。

4.2 高尿酸血症导致肥胖的机制 (1)高水平血尿酸可促进LDL-C氧化和脂质过氧化，诱发或加重脂代谢紊乱〔25〕。(2)有文献报道高尿酸血症患者往往伴有3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)活性降低〔26〕。笔者认为GAPDH作为糖酵解途径中的关键酶，是糖代谢的中心环节，其活性降低会导致糖酵解进行受阻，不仅可以导致葡萄糖堆积，而且可引起3-磷酸甘油醛的大量堆积，此时可促进其同分异构体——磷酸二羟丙酮向生成甘油的方向转化，而甘油是合成甘油三酯的一种重要原料，进而引起甘油三酯合成增多。(3)高尿酸血症可能通过降低脂蛋白酶的活性影响脂质的代谢〔27〕。张冰等〔28〕在建立高尿酸血症伴高甘油三酯血症的动物模型中观察到模型动物的肝脏脂蛋白酶是降低的。脂蛋白酶可分解脂蛋白的核心甘油三酯，该酶表达降低可引起甘油三酯分解减少。

综上所述，高尿酸血症不仅可以诱发痛风，从而导致关节炎、痛风石甚至关节畸形的发生，而且与代谢综合征中的三大成分密切相关，四者之间存在千丝万缕的关系，它们协同导致了心血管疾病的发生〔29〕。另有文献报道高尿酸血症与癌症的发生风险、复发、转移及预后有关〔30〕。因此，高尿酸血症的危害应该引起我们足够的重视。可通过调整膳食结构，避免大量进食高嘌呤食物如海鲜、动物内脏、豆制品等；同时，蔬菜、水果、牛奶、鸡蛋等不含嘌呤或含嘌呤比较低，可选择食用。此外，饮酒是诱发高尿酸血症及痛风发作的重要因素之一，关宝生等〔31〕对致高尿酸血症的生活危险因素进行了研究，结果提示经常饮酒的人比不饮酒或少量饮酒的人更容易发生高尿酸，其原因可能是乙醇刺激机体乳酸产生增多，酸性代谢产物的堆积可与尿酸竞争受体抑制其排泄；另外，乙醇可作为一种能量物质促进嘌呤的合成，间接导致尿酸升高；再者，某些酒类在发酵生产过程中可产生大量的嘌呤。另有调查提示，患者对于高尿酸血症相关知识的总体知晓率较低〔32〕，要开展高尿酸血症的健康教育工作，降低高尿酸血症的危害，减少疾病负担，避免或延缓并发症发生、发展。

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〔2015-11-19修回〕

(编辑 曲 莉)

国家自然科学基金项目(81300660)；吉林省发改委项目(2013C029-3)；吉林省科技厅(白求恩专项)(20160101035JC)

郭蔚莹(1974-)，女，副教授，主要从事内分泌代谢学研究。

王洪莎(1990-)，女，在读硕士，主要从事内分泌代谢学研究。

R589

A

1005-9202(2016)22-5729-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.112