中医药治疗肺纤维化的机制研究进展

薛 倩，张朝凤，张 勉，许翔鸿

(中国药科大学 教育部现代中药重点实验室，生药学研究室，江苏 南京211198)



中医药治疗肺纤维化的机制研究进展

薛 倩，张朝凤*，张 勉，许翔鸿

(中国药科大学 教育部现代中药重点实验室，生药学研究室，江苏 南京211198)

肺纤维化是一种慢性进行性的肺间质纤维化过程，是一种常见的肺间质性疾病。近年来肺纤维化的诊断和发病机制研究取得进展，但目前尚无理想的治疗方法，需要寻找新的治疗药物。近年来文献报道了许多中药具有抗肺纤维化作用，本文将对肺纤维化的发病机制及中医药治疗肺纤维化的机制研究进展进行阐述。

中医药；肺纤维化；作用机制

肺纤维化(pulmonary fibrosis，IPF)为一种病因不明的慢性进行性纤维化的间质性肺病，具有寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)的特征，局限于肺部[1]。其病变主要累及肺间质肺泡和(或)细支气管，是以肺泡上皮细胞损伤，成纤维细胞大量增生和细胞外基质聚集增多为病理特征的一类慢性间质性肺疾病。临床表现为进行性呼吸困难、干咳、肺功能降低、低氧血症，最终呼吸衰竭而死亡。疾病的平均发病年龄66岁，男性发病率稍高，诊断后的中位生存率短，为2.8～4.2年，5年生存率接近20%，死亡率高，愈后差，调查显示比许多癌症更具有致死性[2-3]。

肺纤维化(PF)的发病机制虽不明确，但也取得了一些进展。主要的病理机制从最早认为的慢性炎症，组织异常修复，到现在普遍认为的肺纤维化是一个多因素，多病理进程的多基因、多表型复杂疾病，细胞衰老，氧化应激，内质网应激，细胞可塑性，机械信号转导，micro-RNA相关的表观遗传学都在肺纤维化发病过程中都起到了重要作用。所以IPF可以看作内外因素的影响下，肺部细胞之间的异常信号传导，相互影响和肺部内环境稳态的破坏而导致的疾病[4]。

中医药是中华民族的瑰宝，资源丰富、疗效独特、毒副作用少，已引起世界各国的普遍关注。肺纤维化是一个多因素、多途径、多环节相互作用的进行性发展的过程。西药治疗疗效欠佳，毒副作用大，而中药毒副作用小，具有多靶点、多途径治疗的特点。目前报道的具有干预或治疗肺纤维化作用的中医药主要包括单味中药丹参、当归、银杏叶、汉防己甲素、川芎嗪、桃仁、刺五加、槲皮素、三七总苷等；另外，一些复方如瓜蒌薤白汤、肺纤康、复方鳖甲、抗纤汤、益阴活血汤、补气通肺饮等也具有治疗肺纤维化的作用。中医药治疗肺纤维化不仅具有中医理论基础的支撑，而且运用现代药理研究手段也证明了中医药具有抑制肺纤维化的作用，所以中医药治疗肺纤维化具有广阔的前景。本文将对中医药治疗肺纤维化作用机制研究进展进行阐述，为进一步研究中药治疗肺纤维化的机制和寻找更有效的治疗肺纤维化药物提供基础。

1 氧化应激

氧化应激是指细胞或组织内氧化/抗氧化过程失衡，产生的ROS超出了细胞和组织的清除能力，持续高浓度的ROS，引发氧化反应，导致周围生物大分子结构和功能改变，引起细胞结构和功能损害，最终导致组织和器官的功能障碍，诱导肺纤维化等疾病的发生[5]。研究发现在高氧环境中持续暴露，导致肺泡上皮细胞受损，最终导致成纤维细胞的异常增殖。肺纤维化患者肺中的过氧化物明显增多，体内氧化应激水平与肺纤维化程度呈正相关，氧化应激能够促使细胞衰老、凋亡，从而引起组织的异常修复而最终导致纤维化[6]。姜黄素能提高大鼠体内的GSH，SOD含量，降低MDA含量，是一种天然的抗氧化剂，通过抗自由基损伤，抑制自由基引发的细胞和组织损伤，防治肺纤维化[7]。咖啡酸苯乙酯(Caffeic acid phenethyl ester,CAPE)，是蜂胶中的一种天然黄酮类化合物，具有很强的清除活性氧物质，能够增强常规药物地塞米松治疗大鼠肺纤维化的作用[8]。丹酚酸A(salvianolic acid A,SAA)是从活血化瘀药丹参中提取的水溶性酚酸类成分，可以提高血清SOD，GSH-Px活性，发挥抗氧化作用，对博莱霉素诱导的实验性肺纤维化有一定的预防作用[9]。番茄红素(lycopene)是一种类胡萝卜素，具有猝灭单线态氧，清除氧自由基的作用，可通过抗氧化损伤，提高机体SOD活性，减轻博莱霉素诱导的肺纤维化程度[10]。

2 炎症反应

组织损伤的始因持续存在形成慢性炎症，大量的促炎因子、促纤维化因子参与调节慢性炎症反应，结缔组织将取代正常的功能性肺实质组织，最终导致肺组织结构破坏、ECM沉积形成纤维化。各种炎症细胞因子在形成炎症反应，导致肺纤维化的过程中具有重要的作用。苦参碱(Matrine)是豆科槐属植物中的主要生物碱成分，具有抗炎以及抗成纤维细胞增殖作用，有类似非甾体类抗炎药的特性，苦参碱与氢化可的松效果相似，对博来霉素诱导的大鼠肺纤维化模型有明确的治疗作用[11]。甲基莲心碱(neferine)是来源于睡莲科植物睡莲的成熟种子胚芽的异喹啉类生物碱，可以抑制纤维化小鼠肺组织中的氧化应激反应；同时抑制血浆和肺组织中TNF-α，IL-6，内皮缩血管肽等促炎因子表达以及能够抑制NF-κB和TGF-β1的表达，来减弱博莱霉素引起的小鼠肺纤维化程度[12]。二丙烯基一硫化物(Diallyl sulfide)来源于百合科植物生蒜的鳞茎，具有抗炎，抗菌，抗氧化，抗癌等作用。能够治疗博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化，其可能的作用机制是下调炎症因子(TNF-α，IL-1β)的水平，抑制肺组织iNOS和NF-κB蛋白表达，减轻炎症反应而实现的[13]。

3 凋亡机制

有研究表明，Fas/FasL，Caspase，p53，p21，bcl-2等凋亡调节蛋白参与了肺纤维化细胞凋亡的调节过程[14]。肺泡上皮细胞通过Fas/FasL通路使肺泡上皮细胞的DNA损伤，诱导肺泡上皮细胞凋亡是导致急性肺损伤以及肺纤维化的重要机制[15]。Fas/FasL缺陷的小鼠，用博莱霉素诱导后发现肺纤维化发病率和程度降低，可能是与Fas/FasL介导的上皮细胞凋亡减弱有关；抗FasL的抗体能延缓博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化过程，说明抑制该信号通路，可减弱肺纤维化。Caspase是细胞凋亡的效应子，其中caspase-3为凋亡过程最重要的效应分子之一。肺纤维化动物模型中，发现肺泡上皮细胞、巨噬细胞及炎性性浸细胞caspase-1，caspase-3表达阳性；给予caspase抑制剂Z-VAD-FMK可明显抑制caspase-1，caspase-3，caspase-8的活性，减少细胞凋亡，减弱炎症反应和肺纤维化[16]。中药活性成分姜黄素可激活凋亡相关基因半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)，诱导特肺纤维化患者肺成纤维细胞的凋亡，抗肺纤维化[17]。灯盏花素能够明显下调肺组织细胞凋亡以及Fas/FasL在大鼠肺组织中的表达，进而阻止Fas/FasL系统细胞死亡程序或者抑制caspase,从而减少细胞凋亡，从而干预大鼠肺纤维化[18]。

4 生长因子

(1) TGF-β是由多类细胞分泌的具有多效应的一种活性物质，是目前为止发现的活性最强的促纤维化因子。TGF-β能影响胶原的转录和翻译，促进成纤维细胞合成细胞外基质，导致胶原的形成和沉积。在博来霉素诱导的动物肺纤维化模型中，TGF-β蛋白和mRNA的量都增加。TGF-β1可通过TGF-β1/smad3途径导致肺纤维化，TGF-β使胶原蛋白酶合成减少，胶原蛋白降解能力下降，引起合成和降解胶原之间的不平衡。另外，TGF-β能影响纤维连接蛋白及其受体的合成，促进蛋白聚糖，透明质酸，层黏素等在基质中的沉积。黄芩总黄酮能够显著降低肺组织中TGF-β 1、α-SMA和胶原I的表达，而产生抗纤维化的作用。进一步表明黄芩总黄酮能显著降低肺组织中Smad2 mRNA水平，显著地升高Smad7 mRNA水平，表明黄芩总黄酮抑制博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化过程与调控TGF-β 1/Smad信号途径减少细胞外基质蛋白，I-型胶原蛋白和α-SMA 的沉积有关[19]。另外，大黄素(emodin)来源于蓼科植物掌叶大黄，唐古特大黄及药用大黄的根及根茎的黄酮类成分，具有抑制细胞增殖，抗炎，抗纤维化，免疫调节等活性。在博莱霉素诱导的肺纤维化模型中，其抗肺纤维化的机制是通过TGF-β1,Smad3的表达，同时增加Smad7的表达实现的[20]。复方鳖甲煎丸也能够减轻博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化的程度，其作用机制也与TGF-β1及Smad-(3/7)信号通路有关[21]。桔梗皂苷-D是中医临床上常用的止咳化痰平喘中药桔梗的主要有效化学成分，可以通过抑制大鼠肺组织中TGF-β mRNA的表达，而达到改善博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化的作用[22]。

(2) CTGF是一种富含半胱氨酸的多肽，是一种单基因生长因子。CTGF具有促进细胞增殖，血管形成，成纤维细胞增殖，刺激细胞外基质合成，介导细胞黏附，迁移以及诱导细胞凋亡等生物活性。在病理情况下，表达明显增高，其过度表达与纤维化或某些增生性疾病的发生发展密切相关。体外培养的人肺成纤维细胞和鼠肺成纤维细胞都表达CTGF mRNA，而且博莱霉素诱导的动物肺纤维化模型中CTGF mRNA表达也上调。这些研究结果均能够说明CTGF自始至终参与了肺纤维化的过程。川芎嗪是来源于伞形科植物川芎的根茎的黄酮类成分，可降低组织中CTGF的表达来抑制博莱霉素所致大鼠肺纤维化，抑制细胞外基质沉积[23]。黄芩苷(baicalin)主要来源于唇形科植物黄芩的根，其机制可能是通过下调肺组织中(CTGF)的高表达，抑制Ⅰ型胶原异常合成和肺间质肌成纤维细胞的过度增殖来减轻博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化的程度的[24]。三七总皂苷也可以通过减少CTGF蛋白的合成和分泌，减轻肺泡炎和肺纤维化，干预和延缓实验性大鼠肺纤维化的发生[25]。

(3) PDGF是成纤维细胞增殖时候的获能因子，促进大鼠肺成纤维细胞的分裂，增殖，是重要的一个促纤维化细胞因子；博莱霉素诱导的肺纤维化过程中，PDGF主要是由单核巨噬细胞产生，肺泡上皮细胞，内皮细胞，间质细胞也表达PDGF蛋白[26]。通过调节细胞外基质的合成和降解，刺激成纤维细胞产生胶原酶，引起间质胶原断裂，导致胶原排列紊乱[27]。蓼科植物虎杖可以降低BALF中TNF-α和PDGF的水平，抑制肺纤维化的发生、发展，对肺纤维化有一定的抑制作用[28]。

5 基质金属蛋白酶

肺细胞外基质的降解和更新主要是由基质金属蛋白酶(MMPs)和组织抑制剂(TIMPs)共同调节的，MMPs/TIMPs比例的失衡是肺纤维化的重要发病机制之一[29]。研究表明，肺纤维化体内动物模型和IPF病人的肺组织中MMPs/TIMPs比例明显降低；IPF患者肺脏成肌纤维细胞TIMP2表达增高[30]。肺纤维化大鼠TIMP2的mRNA表达量增高，MMP8、MMP13的表达量降低[31]。Yaguchi等发现在纤维化过程中，早期阶段肺组织内的中性粒细胞，巨噬细胞和支气管上皮细胞以MMP-9的增多为主，而后期以肺泡上皮细胞，支气管上皮细胞中MMP-2、ProMMP-2增多为主，表明在肺纤维化发展的不同时期，MMPs的表达不同[32]。MMP-9可能与基底膜损伤有关，MMP-2则可能与肺泡上皮细胞再生和肺组织异常修复有关。由于TIMPs抑制MMPs活性的同时，还能刺激细胞增殖，因此TIMP-1、TIMP-2的增加可能会促进肺成纤维母细胞的增生，推动肺纤维化的发展[33]。组织修复时MMPs不仅调节ECM生成和降解，同时也调节炎症反应和先天免疫反应，还可以直接或间接的调节多种细胞因子的表达，此外，MMPs还可激活具有抗原传递功能的巨噬细胞，影响Th2细胞因子IL-13引起的炎症反应[34]。陈皮生物碱提取物能降低肺纤维化大鼠肺组织中HYP的含量，使MMP-9表达增高、TIMP-1表达下降，表明陈皮生物碱提取物是通过抑制TNF-α表达，调节MMP-9与TIMP-1的平衡实现预防和治疗BLM诱导的肺纤维化大鼠的作用的[35]。中药复方扶正化瘀方(绞股蓝，虫草菌丝，蝙蝠蛾青霉菌，桃仁，松花粉，丹参，五味子)其作用机制是抑制肺纤维化大鼠肺组织中的MMP-2蛋白及其活性，进而减少炎性物质对肺组织的破坏，同时抑制型胶原过度表达，来减少胶原纤维的病理增生沉积的[36]。

6 MicroRNA与基质重构和纤维化

MicroRNAs在维持ECM内环境稳态方面起到了重要的作用，miRNAs的异常表达与多种器官的纤维化有关。在IPF中约10%的miRNA水平发生了显著性改变，其中下调的miRNA有miR-30，miR-29和let-7d家族以及miR-17-92家族，上调的miRNA包括miR-155和miR-21[37]。let-7d位于肺上皮细胞，当肺组织发生纤维化病变时，let-7d表达显著降低。气管给miRNA高效阻断剂(antagomir)抑制了let-7家族，可以导致上皮-间质细胞转化，继而引起肺纤维化。肺纤维化组织内let-7d的下调以及由此引起的促纤维化作用均表明，let-7d是一个抑制肺纤维化的关键调节因子。miR-21是目前被研究最多的miRNAs之一，研究发现，在心肌成纤维细胞中miR-21表达升高，miR-21与靶基因Spry1(sprout homologue 1)结合，通过细胞外信号调节酶(ERK)通路抑制了心肌成纤维细胞的凋亡，从而促进心肌肥大和纤维化，最终造成心脏功能障碍。miR-155与炎症反应有重要关系，用博来霉素诱导C57BL 6及BALB c小鼠肺纤维化时miR-155上调，转染miR-155可引起成纤维细胞凋亡、转化和TGF-β1诱导的Smad2磷酸化的减少，而使细胞对TGF-β刺激后的反应发生改变[38]。同时，miR-155的高表达可以通过增加IL-8，进而通过降低SHIP1及活化PI3K/Akt信号通路，增强囊性纤维化肺泡上皮细胞的炎症反应[39]。沙苑子总黄酮(total flavonoids from astragalus complanatus，FAC)是中药沙苑子(shayuanzi)干燥成熟种子中提取的有效成分，沙苑子总黄酮对博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化有一定的防治作用，其机制可能是其下调miRNA-21基因、上调let-7d基因，抑制炎症细胞因子生成、抑制胶原的形成以及调控TGF-β1/Smad信号通路有关[40]。鸢尾黄素是从鸢尾科植物鸢尾的根茎中提取得到的，具有抗炎，促进肺成纤维细胞凋亡等活性，能够提高大鼠肺成纤维细胞miRNA-338的表达，下调溶血磷脂酸受体-1(LPA 1)的表达，显著抑制模型大鼠肺成纤维细胞的增殖，对肺纤维化的形成具有抑制作用[41]。

肺纤维化发病机制是一个多层面，多水平，多途径的复杂调控过程，中药单味药及其提取物和中药复方在防治实验性肺纤维化研究方面取得了很多进展，但目前的研究大部分局限于动物实验，临床研究少，而且机制主要集中于抗炎、免疫、细胞因子等方面，肺纤维化病变机制及中药防治作用机制仍需进一步研究，从而更好地发挥中药防治肺纤维化的作用，研究开发有效的中成药或中药成分来治疗肺纤维化已经成为目前研究的热点并具有很好的前景。

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Research Advances of Mechanism of Traditional Chinese Medicines for Treating Pulmonary Fibrosis

Xue Qian, Zhang Chaofeng*, Zhang Mian, Xu Xianghong

(Key Laboratory of Modern Chinese Medicines, Ministry of Education; Research Departmment of Pharmacognosy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198,China)

Pulmonary fibrosis is the most common form of theinterstitial lung diseases and is characterized by chronic progressive pulmonary parenchymal fibrosis. Although the diagnosis and pathophysiology of this disease have been better characterized over the past few years, there remains no effective therapy for this disease. Searching for new therapeutic drugs is needed. Recenly, many papers have reported that traditional Chinese medicines attenuate pulmonary fibrosis. In this paper, we review the research advance of pathogenesis of pulmonary fibrosis and mechanisms of those TCMs protecting against pulmonary fibrosis.

traditional Chinese medicines; pulmonary fibrosis; mechanism

10.3969/j.issn.1006-9690.2016.05.013

2016-03-26

薛倩(1987—)，女，硕士研究生。研究方向：生药活性成分与质量标准研究。

R563;R285

A

1006-9690(2016)05-0052-05

*通讯作者： 张朝凤，副教授。