髓系免疫抑制细胞的研究进展

商文聪　杨荣存

(南开大学医学院，天津300071)

髓系免疫抑制细胞的研究进展

商文聪杨荣存

(南开大学医学院，天津300071)

早在20世纪初，人们就发现肿瘤的生长会伴随着髓系细胞的异常分化，这些细胞最初被描述为否决细胞、无效细胞或自然抑制(Natural suppressor，NS)细胞[1]，后期研究发现这些细胞能够抑制淋巴细胞的数目和细胞毒性T细胞的诱导与活性[2]。20世纪60年代，据报道肿瘤鼠的NS细胞能诱导类白血病反应，并且与肿瘤生长时间和髓系细胞浸润有关。随着研究的进展，直到20世纪90年代晚期，Gr1+CD11b+的表型被提出，人们才意识到确实存在这样一群有别于单核细胞和粒细胞的细胞，暂且被定义为NS细胞[3,4]。2007年，这群细胞才被正式定义为髓系免疫抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cell，MDSC)[5]。近年来人们对MDSC做了大量的研究，发现其能促进肿瘤的免疫逃逸，以此为靶标成为抗肿瘤免疫治疗的重要手段。深入研究MDSC诱导、分化及免疫抑制机制对抗肿瘤免疫治疗具有十分重要的意义，本文主要从MDSC的生物学特征、分化与功能的调节机制、免疫抑制机制及其与疾病的关系等方面来阐述近年来MDSC的研究进展。

1MDSC生物学特征

MDSC是一群存在于荷瘤小鼠及肿瘤患者体内具有免疫抑制功能、髓系来源的异质性细胞群体，包括未成熟的粒细胞、巨噬细胞和树突细胞[1,6]。在肿瘤、炎症或病原感染等病理条件下，髓系细胞异常增殖而产生MDSC并且发生聚集，此时MDSC具备很强的抑制T细胞反应的能力，对机体免疫反应发挥负向调控作用[7]。在正常情况下，MDSC主要分布在小鼠骨髓(20%～30%)[8,9]。当肿瘤发生时，在荷瘤小鼠体内MDSC主要集中于肿瘤组织、骨髓和淋巴器官[10]，而对于肿瘤患者，MDSC则主要集中在外周血中，其含量比健康个体高出10倍[7，11]。

近年来许多研究已经证实，小鼠MDSC特征性的表达CD11b+Gr1+[12,13]。Gr1是髓系分化抗原，也是表达Ly6C(单核细胞标记)和Ly6G(中性粒细胞标记)的抗原表位。其中，表达CD11b、高水平的Ly6C、但不表达Ly6G的MDSC称为单核样MDSC(Mo-MDSC)；而表达CD11b、高水平的Ly6G、低水平的Ly6C的MDSC称为粒细胞样的MDSC(G-MDSC)。

人类MDSC的细胞表面标志存在广泛多样性，比较复杂，起初被定义为具有T细胞抑制活性的HLA-DR-CD33+或者CD14-CD11b+细胞[14,15]，也经常被定义为CD11b+HLA-DR-/lo[16,17]。有研究者针对不同癌症，通过表面标记区分其亚群。在肾癌病人中，用CD11b+CD14-CD15+定义粒细胞样MDSC。在黑素瘤病人中，用CD11b+CD14+HDR-/lo定义单核细胞样MDSC。近来研究者还确立了新的表型标记用以区分MDSC亚群：高水平的CD66b、低水平CD62L和低表达CD16等[18]。人类MDSC亚群的多样性可能与不同肿瘤中MDSC的诱导和扩增机制有关，目前尚不清楚。

MDSC的两大主要亚群Mo-MDSC和G-MDSC，除了拥有不同的表面标记及免疫抑制途径，在其他方面也存在不同。G-MDSC通常具有多核的形态，也被称为PMN-MDSC；Mo-MDSC则具有单核的形态，是一群混合的处在不同分化阶段的髓系祖细胞，能够分化成巨噬细胞、树突细胞或粒细胞[1]。在鼠的很多肿瘤模型中G-MDSC都会持续增加，而Mo-MDSC仅在少数肿瘤中增加明显；在肿瘤鼠的MDSC细胞群中，G-MDSC是主要的亚群[19]。有研究统计M-MDSC占总MDSC的10%，而PMN-MDSC占90%[20]。

2调节MDSC分化与功能特性的分子机制

2.1诱导MDSC产生的相关因子研究证明在鼠和人类体内，当肿瘤、自身免疫和慢性感染等疾病发生时，机体都会异常分泌一些因子，导致MDSC的聚集和增殖，并使其具有抑制T细胞功能的能力[6]。这些诱导因子通常有干细胞因子(Stem cell factor，SCF)[21]、巨噬细胞集落刺激因子(Macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)[22]、白细胞介素-6(Interleukin，IL-6)[22]、粒细胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)[23]、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)[12]、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)[12,24]、环氧化酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)和前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)[12]等。

研究证明SCF在鼠和人类的多种肿瘤细胞系都有表达，对SCF功能的阻遏减少了MDSC的增殖并且增强了肿瘤的凋亡[21]。实验证明，GM-CSF可以诱导骨髓来源MDSC的产生，并且浓度越高诱导产生的MDSC速度越快，但是同时也会产生中性粒细胞和树突状细胞(Dendritic cell，DC)[12]。T细胞、树突细胞和自然杀伤细胞(Natural killer cell，NK)能分泌高浓度的GM-CSF，导致MDSC在炎症部位聚集。G-CSF在炎症条件下对粒细胞的产生和转移发挥重要作用。实验证明肿瘤模型中G-CSF的产生与MDSC的生成直接相关，高浓度的G-CSF会影响髓系细胞分化与发育，从而导致粒细胞样MDSC的生成[23]。在人类肾癌细胞系中M-CSF被发现有与IL-6一起发挥作用的趋势，能够阻止DC的分化并引起单核样MDSC的产生[22]。

VEGF是造血祖细胞分化的重要因子，由巨噬细胞、树突细胞、T细胞和肾小管上皮细胞分泌，并且经常在组织损伤或肿瘤相关的疾病中被发现[12]。近来有研究证明VEGF在诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase，iNOS)依赖的MDSC的诱导中发挥重要作用，当使用iNOS的抑制剂L-NIL[L-N6-(1-iminoethyl)lysine 5-tetrazole-amide]使血清中VEGF水平正常化后，发现MDSC中信号转导与转录激活子3(Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)和ROS的产生均下调，反转了肿瘤介导的免疫抑制[24]。

PGE2常与炎症反应及肿瘤相关疾病有关。研究发现肿瘤细胞表达PGE2，能通过其受体直接和造血干细胞(Hematopoietic stem cells，HSCs)相互作用，诱导MDSC增殖，从而促进肿瘤存活[12]。利用PGE2处理单核细胞，能成功诱导MDSC样的细胞表型，并且证明其能以TGF-β依赖的方式抑制NK的活性，设计shRNA干扰COX-2后，明显减少MDSC在小鼠脾内的聚集[8]。COX-2是一种催化PGE2合成的酶，很多研究都证明二者之间存在正反馈环[8,9]。PGE2也可通过诱导VEGF、COX2和IL-6等细胞因子的分泌，直接诱导MDSC的增殖和聚集[12]。另外肿瘤坏死因子(TNF-α)是具有促炎及免疫调控作用的细胞介素，参与肿瘤等多种病理过程。近来有学者在慢性炎症中检测到肿瘤坏死因子TNF-α的浓度上升，并发现它在炎症中表现出抑制功能：通过S100A8和S100A9及晚期糖基化终产物受体(Receptor of advanced glycation end pro-ducts，RAGE)抑制未成熟MDSC的分化，同时增强MDSC的抑制活性，并最终导致体内T细胞、NK细胞机能失调[25]。

MDSC能分泌S100钙结合蛋白A8和A9,在肿瘤微环境中分泌的S100A8和S100A9能促进MDSC转移到肿瘤部位，通过激活这些细胞表面的羧酸多糖来诱导自分泌的途径[12]。S100蛋白结合受体后会激活MDSC内的核因子(Nuclear factor-κB，NF-κB)信号，很可能以此来激活MDSC的发育[6,12]。

影响MDSC增殖与聚集的因子有很多，体内微环境极其复杂，这些因子可能共同起作用，也可能单独发挥作用，单个因子可能只产生单一的影响，也有可能参与多个过程。因此对这些因子的广泛探索和深入研究对体外诱导MDSC模型的构建及以这些因子为靶标的临床治疗都具有十分重要的意义。

2.2调节MDSC分化与功能活性的相关因子目前关于MDSC的大量研究都集中在其对肿瘤的促进作用，但是对于MDSC如何发育，功能活性如何被调节等尚不十分清楚。近年来也有大量的研究探索了影响MDSC分化及其免疫抑制活性的因素，包括转录调控因子、MicroRNA及其他一些功能分子。

2.2.1转录调控因子转录因子可以通过调控下游基因的表达，进而影响细胞的分化与发育。近年来的研究发现相关转录调控因子对MDSC分化具有重要的影响。STAT3作为MDSC的一个主要转录因子，在MDSC的聚集和增殖中表达水平明显上调。此外研究显示STAT3对MDSC免疫抑制功能的发挥起调节作用，在前列腺癌症病人粒细胞样MDSC中，通过沉默STAT3，抑制了MDSC对效应CD8+T细胞的免疫抑制活性[7]。STAT3主要通过其下游分子如S100A8和S100A9、NADPH氧化酶2(NADPH oxidase2，Nox2)和转录因子C/EBPβ(CCAAT-enhancer-binding protein beta，C/EBPβ)等参与MDSC的产生、聚集和增殖等过程[6]。近年来学者们研究发现C/EBPβ也是影响MDSC聚集及发挥免疫抑制功能的重要转录因子，Marigo等[26]的研究证明肿瘤诱导及骨髓来源的MDSC，其免疫调节的激活都依赖于C/EBPβ转录因子，而且C/EBPβ的缺失会影响MDSC的数目和致耐受活性，C/EBPβ通过Arg-1和一氧化氮合酶2(iNOS-2)影响T细胞的功能。Chop蛋白是C/EBP的同源蛋白，是内质网压力应激蛋白，学者在研究肿瘤引起的压力和抗肿瘤免疫之间的关系时，发现其在MDSC聚集及发挥免疫抑制功能时起作用。Chop蛋白的表达在MDSC中由肿瘤相关的活性氧和活性氮诱导，由转录激活因子-4调节，缺失Chop的MDSC通过减弱C/EBPβ信号通路，减少IL-6的表达，降低磷酸化STAT3的表达，减弱了MDSC的免疫调节功能，证明了Chop在肿瘤诱导的免疫耐受中起作用[27]。

2.2.2MicroRNA很多研究已经证明miRNA控制了髓系细胞的分裂、分化和成熟,例如miR-29a、miR-21和miR-196b涉及髓系祖细胞的扩增；miR-223促进粒细胞的增生；miR-146a缺失在小鼠中诱导慢性髓系增殖混乱；miR-17-5p、miR-20a和miR-106a促进人类CD34+造血祖细胞的大量增殖并抑制其单核细胞的分化与成熟[28]。目前已有很多关于miRNA调节MDSC的增殖与分化的研究，少数几种miRNA被证实对MDSC的聚集和分化发挥了作用[29-31]。近来有研究证实，miR-9在调节MDSCs分化与功能中发挥重要作用，在小鼠MDSCs中抑制miR-9的表达，明显促进了MDSCs的分化，减弱了其免疫抑制功能，过表达miR-9则明显增强MDSCs的功能，miR-9以runt相关的转录因子1为靶标调节MDSC的分化[29]。肿瘤相关因子前列腺素E2下调miR-223，并增加Mef2c的表达，促进MDSC聚集[30]；而且在肿瘤动物模型中上调miR-223减少了MDSC，并且在增加的MDSC中，miR-223抑制了Mef2c的表达[28,30]。在肿瘤鼠的MDSC中，miR-494急剧增加，体内敲除miR-494减少了MDSC的聚集和抑制活性，肿瘤生长受到抑制[28]。miR-494通过抑制PTEN的表达，激活下游Akt-NF-κB通路，促进了MDSC的聚集[31]。在该模型中miR-494主要由TGF-β1诱导，因为用TGF-β1抗体处理MDSC减少了miR-494的表达[31]。miR-155和miR-21无论在体内MDSC还是体外诱导的MDSC中表达水平均明显升高，研究证明TGF-β通过上调miR-155和miR-21促进了MDSC的诱导，而且miR-155和miR-21通过SHIP-1和PTEN使得STAT3激活，共同影响MDSC的诱导，表明以miR-155/miR-21为基础的调节机制能调控有功能的MDSC的诱导[32]。另外有研究，在四氢大麻醇(THC)和EL-4肿瘤诱导的MDSC中，miR-690表达都上升，同时伴随C/EBPα的衰减，实验结果表明上调miR-690和沉默C/EBPα都有助于MDSC的增殖[33]。

2.2.3其他功能分子调节MDSC分化与功能的因素，除了上述转录因子和miRNA，研究者们近几年还发现肿瘤微环境以及MDSC细胞内的一些蛋白分子，在MDSC的聚集与活化中起关键作用，也为癌症的治疗提供更多的靶标。

骨形态发生蛋白4(Bone morphogenetic protein 4，BMP4)是TGF-β生长因子家族成员，能有效抑制乳腺癌的转移。研究发现在肿瘤细胞中，BMP4的表达限制了来自肿瘤鼠MDSC的扩增和免疫抑制功能的发挥，而且BMP4可以通过抑制NF-κB的活性而减少G-CSF的表达和分泌，MDSC也因为BMP4的出现而减少了免疫抑制能力，因此以BMP4信号通路激活为基础的疗法可以为乳腺癌治疗提供新的策略[34]。高迁移率族蛋白1(High mobility group box protein 1，HMGB1)能够影响MDSC的分化和抑制功能，它是促炎症分子的结合成分、诱导子或者分子伴侣，HMGB1通过激活MDSC中的NF-κB信号通路，调节的MDSC数量和功能，研究发现HMGB1能促进髓系祖细胞来源的MDSC发育，有助于抗原递呈的CD4+和CD8+T细胞的激活。而且HMGB1增加了MDSC介导的IL-10的产生，增强了MDSC与巨噬细胞的相互作用，下调T细胞归巢受体L-选择素的表达，这些都揭示了HMGB1在MDSC发育中具有至关重要的作用[35]。干扰素调节因子-8(Interferon regulatory factor-8，IRF-8)是髓系细胞分化的一个必需的转录成分，如果缺失会导致髓系细胞分裂乱序。研究显示IRF-8缺失鼠产生的髓系细胞群与肿瘤诱导的MDSC，无论是在表型、功能还是基因表达模式上都具有高度同源性。过表达IRF-8则会衰减MDSC，增强免疫功能，G-CSF和GM-CSF能通过STAT3和STAT5依赖的途径下调IRF-8的表达，在乳腺癌病人MDSC中IRF-8水平随MDSC数目的增加而下降，表明IRF-8在人类MDSC中是一个负调节子[36]。间充质干细胞(Mesenchymal stromal cells ，MSCs)是最早从骨髓中分离出来的多种细胞系的前体细胞，这些体细胞的前体细胞能分化为各种体细胞。研究证明MSCs能通过分泌干细胞生长因子(Hepatocyte growth factor，HGF)来促进MDSC的扩增，这涉及到C-Met(HGF的受体)及STAT3的磷酸化[37]。肿瘤来源可溶性MHCⅠ链相关分子(soluble MHCⅠ chain-related molecule，sMⅠC)是自然杀伤家族2成员D(Natural-killer group 2,member D，NKG2D)的配体，在癌症病人中是一个负向免疫调节子。近来有研究报道sMⅠC通过激活STAT3途径，能促进MDSC的聚集和扩增，同时使巨噬细胞向具有免疫抑制功能的表型转变[38]。

2.3调节MDSC分化与功能活性的细胞内信号通路在细胞内MDSC的活化，主要涉及三个信号通路STAT3、NF-κB和Notch的激活[20,39-42]， STAT3和NF-κB对MDSC分化与功能的调节已有大量的研究[39-42]，而对Notch信号通路研究相对较少，仅在近几年证明了其在MDSC的增殖和分化中发挥作用[20]。

大量的研究已经证实STAT3对MDSC的扩增、激活与免疫抑制具有重要的作用[39]。STAT3的激活不仅能上调S100A8和S100A9，促进MDSC聚集[40]。而且还可以促进Nox2的亚基p47phox和gp91phox转录的上调，使 MDSC中ROS的产生增加[41]。另外，STAT3既可以通过上调C/EBPβ诱导MDSC的扩增，也可以直接诱导MDSC的分化。

近年来，Toll样受体介导的细胞核因子NF-κB被报道在MDSC的聚集和功能发挥中起重要作用。在髓系细胞中，TLR家族通过MyD88对NF-κB的激活起重要作用。在脓毒病模型中MDSC的产生，需要NF-κB信号通路的激活，并且是以MyD88依赖的方式[42]。尽管NF-κB涉及MDSC的扩增，但是它的主要作用是信号激活和免疫抑制功能的获得[6]。

另外，近来也有研究报道Notch信号通路对MDSC的聚集与扩增有影响。已有的研究表明Notch信号可以促进未分化髓系细胞的扩增及未成熟髓系细胞的生成。研究证明解聚素和金属蛋白酶家族成员10(Disintegrin and metalloproteinase10，ADAM10)以及Notch的细胞内亚单位(ICN)，可以促进MDSC的扩增[43]。Cheng等[20]报道了在MDSC中Notch信号受到抑制，与癌症中髓系细胞分化异常直接相关。在肿瘤鼠MDSC和肿瘤患者的髓系细胞中，Notch的活性均比对照组明显减弱。Notch活性的减弱是由Notch受体与转录抑制子CSL的相互作用被打乱而引起，这种打乱是Notch丝氨酸磷酸化的结果，在MDSC中酪蛋白激酶2(Caseine kinase 2，CK2)活性的增加与Notch磷酸化及其信号通路下调有关。抑制CK2的活性挽救了在髓系细胞中的Notch信号，并促进了它们的分化[20]。

所以在MDSC产生与活化的过程中，不同的刺激因子，可能通过不同的信号通路起作用，诱导不同的下游事件，目前虽已有很多报道，但是还需要大量的研究来证明。

3MDSC介导的免疫抑制机制

MDSC被激活后可影响正常免疫细胞的免疫反应，产生免疫抑制[12]。近年来学者们对MDSC的免疫抑制机制进行了深入的研究，分别从MDSC自身分泌的抑制物质，MDSC与其他免疫细胞相互作用及对其他免疫抑制类细胞的影响等方面，详细阐述了MDSC的免疫抑制机理。

3.1MDSC自身产物对T细胞的抑制MDSC的主要抑制活性与Arg-1、ROS和iNOS的分泌有关[12,44]。iNOS分解L-精氨酸为一氧化氮(Nitric oxide，NO),而Arg-1降解L-精氨酸为尿素和鸟氨酸。L-精氨酸的耗竭阻止了T细胞上CD3ζ链的生成[12,44]，导致T细胞表面受体表达下调，T细胞增殖受阻。NO通过不同的机制抑制T细胞的功能，它可以通过阻断IL-2R信号通路的磷酸化或者改变IL-2 mRNA的稳定性来干扰IL-2R信号通路。NO能与过氧化氢反应产生过氧亚硝酸盐，它是最具破坏性的氧化剂之一，能够在MDSC和免疫细胞聚集的炎症部位检测到。大量的过氧亚硝酸盐出现在不同种类的癌症微环境中，这引起靶细胞相关蛋白功能失调及T细胞受体硝化，进而导致CD8+T细胞反应的抑制，使得T细胞对抗原特异性刺激无应答[7，12]。ROS由细胞内的线粒体和各种氧化酶类产生，在MDSC介导的抑制中也发挥着重要的作用，它可在与T细胞相互作用的过程中产生，也可以通过暴露到细胞因子如TGF-β、IL-6、IL-10和GM-CSF中产生[12]。过氧化氢(H2O2)，是ROS的一种普遍形式，能够抑制T细胞的活化，研究显示转录因子Nrf2可以促使MDSC产生更多的H2O2，从而增强MDSC的免疫抑制功能[45]。

此外MDSC还能分泌一些抑制因子如TGF-β和PGE2来影响T细胞免疫应答，以此发挥免疫抑制功能。TGF-β是具有多种免疫抑制特性的细胞介素，可以由MDSC产生，使抗原刺激的T细胞失去效应功能，由此表明TGF-β对T细胞的直接作用就是抑制抗肿瘤T细胞的活性，进而导致肿瘤细胞无限制的增长[7]。而PGE2既能通过抑制IL-2的产生进而抑制T细胞的增殖，也能直接抑制T细胞免疫反应，并参与MDSC相关的免疫抑制因子如Arg、iNOS和IDO(Indoleamine-2,3-dioxygenase)的诱导[7，46]。在PGE2和COX2之间存在正反馈环，参与MDSC相关的免疫抑制。使用COX2抑制剂或EP2和EP4拮抗剂干扰COX2-PGE2反馈环，能够抑制MDSC相关的抑制因子的产生[47]。

3.2MDSC对其他免疫细胞的抑制MDSC发挥免疫抑制功能，既可以通过自身分泌一些物质，抑制效应T细胞正常的免疫反应，也能影响其他免疫细胞如NK细胞、巨噬细胞和树突细胞的发育与功能，实现免疫耐受。MDSC抑制NK细胞活性已经在几个肿瘤鼠模型中得到证明[48-50]。在肝癌模型中，体内外的实验都证明，MDSC能抑制NK细胞的细胞毒活性，降低NK细胞激活受体(NKG2D)和INF-γ的表达，MDSC的膜结合蛋白TGF-β1与此相关[50]。在人类肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)病人中，当MDSC与NK细胞体外一起培养时，MDSC能抑制自身NK细胞毒性和细胞因子的分泌，其抑制依赖于细胞与细胞的接触，MDSC介导的NK细胞功能抑制主要依赖于NK细胞上的NKp30[51]。炎症能增强MDSC对NK细胞的抑制，在IL-1β的介导下，粒细胞样MDSC的ly6ClowMDSC亚群可以介导NK细胞减少NKG2D的表达，使NK细胞更难被激活，并减少NK细胞毒活性[48,49]。与ly6ClowMDSC亚群相反，单核样MDSC表达NK激活配体Rae1并通过NKG2D激活NK细胞[49]。巨噬细胞通过与MDSC交联，会诱导巨噬细胞减少IL-12的分泌，向具有肿瘤促进作用的M2型细胞分化，从而促进了炎症和肿瘤的发展。另外，MDSC与巨噬细胞共培养，发现巨噬细胞MHCⅡ类分子表达减少，这是由MDSC产生的IL-10介导的，并且需要MDSC与巨噬细胞的直接接触[49]。MHCⅡ类分子表达减少，使巨噬细胞的抗原递呈力更弱，进一步减少了T细胞的激活，增强了免疫耐受。对树突细胞的影响研究相对较少，有研究显示，在许多癌症病人中，成熟DC数目减少，功能缺失，证据表明这可能与MDSC-DC交联有关，体外实验证明，体外诱导c-kit+髓系祖细胞，成熟DC会随MDSC数目增加呈比例的下降，当髓系细胞混合物用LPS和IFN-γ处理后，鼠DC的分化也减少[49]。

3.3MDSC诱导其他抑制细胞很多证据表明，MDSC通过细胞因子的释放或者通过细胞-细胞间的接触可诱导Treg的分化，使机体免疫耐受。Huang等[52]发现通过MDSC诱导的Treg依赖于细胞因子IFN-γ，IL-10的出现及抗原相关的肿瘤特异性T细胞的激活。将MDSC与自身初始T细胞共培养，发现MDSC明显促进Foxp3+T细胞(Treg)的增殖，Treg细胞表现出明显的抑制效应T细胞活性，T细胞转变为Treg细胞所必需的可溶性因子的产生需要MDSC与T细胞的直接接触[53]。这些数据表明MDSC能通过直接抑制T细胞反应和诱导免疫抑制性Treg的生成两种途径逃避机体的免疫监视。虽然目前已有大量的研究揭示MDSC的免疫抑制机理，但是部分机理仍存在争议，有待进一步的研究。

4MDSC与疾病

4.1MDSC与肿瘤绝大部分癌症病人都是免疫抑制的，由一群免疫细胞引起，例如肿瘤相关的免疫抑制巨噬细胞、抑制Ⅱ型NK-T细胞、T调节细胞和MDSC，这些都能促进肿瘤的存活和增殖。虽然有很多种免疫抑制细胞出现在肿瘤微环境里，但是在几乎绝大多数肿瘤病人中都会出现MDSC。事实上，与健康个体相比较，MDSC在癌症病人血液中上升10倍[54]。而与此相似的是，在鼠肿瘤模型中，20%～40%脾脏有核细胞和30%～70%肿瘤浸润的淋巴细胞被发现是MDSC[55-58]。MDSC的聚集和激活与抑制效应T细胞功能和介导T-reg的免疫抑制相关。总的来说，这些结果表明，MDSC的抑制效果在肿瘤存活和募集其他的调节细胞如T-reg中发挥重要作用。近来有研究证明在鼠肿瘤模型中，TNF信号通路被发现驱使MDSC聚集到肿瘤组织中，逃避免疫系统的监视[55]。MDSC除了可以在早期被募集到肿瘤微环境和促进免疫逃逸外，它也被证明参与肿瘤血管的生成与转移。在缺乏Ⅱ型TGF-β受体的乳腺癌模型的研究中，发现MDSC可以通过分泌基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)促进肿瘤的入侵[56]。另外MDSC可以通过抑制T细胞的功能，促进肿瘤的发展。近来有研究采用T细胞治疗法来清除肿瘤，通过转移高亲和力的T细胞，识别与MHCⅠ具有高度亲和力的肽段，从而达到清除巨大肿瘤的目的[57]。研究显示肿瘤的发展可以因MDSC的移除而停止或反转，目前已有很多专门针对MDSC的肿瘤治疗药物出现，比如PDE5A、PPARγ、氨基-二磷酸盐和COX2等络氨酸激酶[1]，还有一些细胞因子和趋化因子的抗体和分子抑制剂。

4.2MDSC与感染MDSC也涉及病原感染，脓毒病。例如，感染了克氏锥虫的鼠的炎症心脏渗透物中主要包括CD11b+Ly6G-Ly6C+MDSC，从表型上属单核样细胞，表达Arg-1和iNOS，能抑制T细胞的增殖并且阻止寄生虫的清除[58]。在另外的研究中，硕大利什曼原虫的感染使产生NO的CD11b+Gr1+(Ly6Chi)MDSC，在血液里循环并浸润皮肤感染病灶。这些细胞可以通过产生NO来抑制效应T细胞的增殖。然而在IFN-γ和IL-4处理下，他们可以NO依赖的方式消灭寄生虫[59]。MDSC的增殖在人类丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)感染中也被发现，T细胞增殖通过ROS介导的机制被抑制[60]。在众多生物的脓毒病中，CD11b+Gr1+MDSC在脾、淋巴结和骨髓中急剧增加，保持上升并持续一段时间[61]。这些细胞通过CD8+T细胞抑制IFN-γ的分泌，使免疫反应从Th1到Th2型转变。

4.3MDSC与其他疾病免疫抑制经常被描述为免疫系统的灾星，然而它在自身免疫疾病和移植中却是有益的。在自身免疫病比如在鼠的肠炎模型中，在血凝素(Hemagglutinin，HA)特异性的CD8+T细胞的过继转移下，在脾和肠中可以检测到大量的CD11b+Gr1+MDSC细胞群，这些细胞释放iNOS-2和Arg-1阻止T细胞增殖并诱导其凋亡[62]。MDSC阻止自身免疫性疾病的发生，在糖尿病鼠模型中，MDSC通过诱导抗原特异性Treg的增殖并通过MHCⅡ依赖的方式抑制效应T细胞的增殖[63]。与此相似，研究者将MDSC的抑制效应在移植中加以利用。近来的研究显示，通过将MDSC与胰岛混合物移植进糖尿病鼠，诱导Treg在移植物内增殖，抑制CD8+T细胞反应，能够有效地保护胰岛。这个效应在其他案例中也被发现，MDSC通过诱导异体移植物的耐受而被用来延长移植物的存活[12]。

综上所述，MDSC对免疫系统的调节作用是不能一概而论的，在癌症和病原感染时，它对免疫系统是起抑制作用的，阻碍了机体正常的免疫清除能力；而在自身免疫疾病发生和移植后MDSC的出现却可以对抗机体的过度免疫，使机体的免疫系统恢复正常。所以不仅要研究在癌症和病原感染时如何移除MDSC，也要研究如何利用它的免疫抑制特性来治疗像自身免疫和移植排斥这样的疾病。

5总结与展望

自从MDSC被发现至今，学者们已对此做出了丰富而详实的研究，使得MDSC从生物学特征，诱导产生机制，免疫抑制机制及与疾病的关系等方面都有了较深入的研究，也为许多疾病的临床治疗提供了很多新的思路，尤其是对癌症的治疗，针对MDSC已经研制出来很多药物，从增强免疫系统机能的角度实现癌症治疗。尽管如此，对人类MDSC亚群的区分，MDSC诱导和激活的细胞内信号通路及其调节机制,尤其是表观遗传调控机理以及对其他免疫细胞的影响还不是很清楚，有待进一步研究，通过对其深入的研究，在疾病治疗中可以找到更多更可靠的靶点，更有针对性的治疗疾病。

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[收稿2015-06-15修回2015-11-12]

(编辑倪鹏)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.06.036

作者简介：商文聪(1986年-)，女，在读博士，主要从事分子免疫与免疫基因组学方面的研究，E-mail:shangwencong@163.com。

中图分类号R392

文献标志码A

文章编号1000-484X(2016)06-0922-08

通讯作者及指导教师：杨荣存(1961年-)，男，博士，南开大学特聘教授，博士生导师，主要从事髓系起源的免疫调节细胞新功能基因与基因组、造血干细胞分化新功能基因与基因组、细胞表观遗传调控及分子调控网络等方面的研究，E-mail:ryang@nankai.edu.cn。