脑出血基因多态性的研究进展

赵辉，田雪晴，王锦溪综述，宋晓东审校

（北京协和医学院中国医学科学院阜外医院，北京 100037）

脑出血基因多态性的研究进展

赵辉，田雪晴，王锦溪综述，宋晓东审校

（北京协和医学院中国医学科学院阜外医院，北京 100037）

心脑血管疾病已成为中国第一大死因，中国现有≥700万脑卒中患者，脑卒中造成重大健康负担。中国人群中出血性卒中的发病率相比西方国家要高，目前对于出血性卒中的研究尚不充分，关于基因方面的研究存在争议。因此本文对凝血、脂蛋白、血管重塑、氧化应激、炎症等相关方面的基因与脑出血的关系予以综述。

脑出血；基因；多态性

世界卫生组织公布的数据显示，在所有导致人类死亡的疾病中，心脑血管疾病排名首位。2011年，世界死亡人口数量达5460万，其中约24%的人死于冠状动脉和心脑血管疾病。脑卒中作为心血管疾病中的一员，对人们的正常生活带来严重的影响。脑卒中分为两类：缺血性卒中和出血性卒中。在中国人中，根据中国心血管病报告（2014年），心、脑血管疾病已成为中国的第一大死因，中国现有≥700万脑卒中患者，脑卒中造成重大健康负担。与西方国家脑出血占卒中的5%～10%不同，中国人群中脑出血的比例高达20%～54%。长沙24个社区551 163例，随访15年，发现脑出血的比例高达54%。目前关于缺血性卒中病理机制的研究已相对比较清楚，预后较好，但对出血性卒中的病理机制了解较少，预后较差。

目前已知的导致脑出血的因素是多方面，其不是一种单基因疾病，而是复杂的多基因共同作用的结果。主要有凝血功能相关基因、脂蛋白相关基因、血管重塑相关基因、氧化应激相关基因、炎症相关基因、激素相关基因等，以上相关的基因与脑出血的关系如下。

1 凝血功能相关基因与脑出血

凝血是指血液由流动的液体状态变成不能流动的凝胶状态的过程，是生理性止血的重要环节。血液凝固的实质就是血浆中的可溶性纤维蛋白原变成不可溶的纤维蛋白的过程。凝血因子ⅩⅢ（human coagulation factorⅩⅢ，FⅩⅢ）参与止血、纤维蛋白溶解、血管重塑和组织修复，成为出血性卒中的候选基因。FⅩⅢA亚基的Val34Leu多态性与原发性脑出血（primary intracerebral hemorrhage，PICH）、脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）相关，同时FⅩⅢA的Phe204和Leu564的多态性是年龄<54岁女性脑出血的标志[1]。低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）被证明参与凝血因子Ⅷ的平衡，LDLRrs688多态和血栓相关，LDLRrs688的TT基因多态性能够降低PICH的风险[2]。FⅦ是维生素K依赖性活化蛋白酶，使其活化并活化组织因子，进而活化因子Ⅸ和因子Ⅹ。有研究表明，FⅦ（-402）G/A多态性和PICH无关[3]。血小板参与止血，改变血小板的功能可能引起中风，血小板微管蛋白在巨噬细胞中表达，是血管病的保护因子。血小管微管蛋白Q43P多样性和脑出血有关，能够降低血栓的形成，但是增加男性ICH的风险[4]。人纤维蛋白原抗体（anti-human Fibrinogen，FGA）在凝血系统中发挥关重要的作用，FGA Thr312Ala多态性在波兰人群中与ICH相关，在希腊人群中不相关[5]。Ⅰ型胶原α2（recombinant ccollagen typeⅠα 2，COL1α2）和高血压动脉粥样硬化和淀粉纤维样变相关，研究发现，COL1α2 rs42524位点多态是中国人PICH的危险因素[6]。血小板源性生长因子-D（platelet-derived growth factor-D，PDGF-D）在血管生成、血管重塑、炎症和损伤修复方面有重要作用，PDGF-D-858AA基因型明显增加ICH的发生，与非高血压脑出血有关[7]。

2 脂蛋白相关基因

脂蛋白是与蛋白质结合在一起形成的脂质-蛋白质复合物。脂蛋白是血脂在血液中存在、转运及代谢的形式，能够体现血液中的脂质水平。目前，高脂血症和心脑血管疾病密切相关。载脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）是新发现的心血管病危险因素，是缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD）的预测基因，其遗传特异基本取决于ApoA，ApoA低重复的5核苷酸重复序列和脑出血有关。载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）基因与动脉粥样硬化密切相关，ApoB基因C7673T多态可能与长沙地区汉族人群脑出血有关，且可能通过改变血脂水平影响脑出血的发生、发展。载脂蛋白C（Apolipoprotein C，ApoC）能够调节血清三酰甘油和极低密度脂蛋白的水平，JIANG等[8]第一次发现ApoC3 3238GG基因型的G等位基因可能和脑出血相关。载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）是一个多糖蛋白，具有转运、维持和修复细胞膜的功能，ApoE E4等位基因是脑出血的高危险因素，是间叶脑出血的独立危险因素，与非间叶脑出血无关。E2和低胆固醇相关，ApoE E2和ICH无关[9]。载脂蛋白H（apolipoprotein H，ApoH）参与脂代谢、凝血和高血压，被认为是血栓形成和脑埂塞的危险因素，ApoH的G341A Ser88Asn多态与PICH相关，特别是在高血压和家族患者中更明显[10]。脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase，LPL）参与脂代谢，能够水解三酰甘油和乳糜颗粒，将脂蛋白从血液转出，LPL能调节动脉僵硬度，与血压相关；HindⅢ多态与血脂、心舒张压、原发性高血压相关，HindⅢ的G等位基因是中国人高血压脑出血的保护因子[11]。抗胰凝乳蛋白酶（Antitrypsin，ACT）能够阻止蛋白酶G导致的血管功能退化和凝血机制异常，蛋白酶G与脑出血的病理生理学相关。有研究表明，ACT-TT基因型是PICH的危险因素[12]。

3 血管重塑相关基因

血管重塑是指细胞因子和生长因子诱导血管平滑肌细胞发生表型转化，由收缩型转变为合成型，丧失收缩功能并获得增殖、迁移和分泌细胞外基质的能力的现象。血管重塑和血管的破损及出血现象密切相关。血管内皮细胞生长因子受体2（human vascular endothelial cell growth factor receptor 2，VEGFR2）存在于血管和淋巴管内皮等处，与血管内皮生长因子-C（vascular endothelial growth factor，VEGFC）、VEGF-D结合，调节淋巴管内皮细胞和血管内皮细胞，促进淋巴管和血管的生成，另外还有调节淋巴细胞迁移等作用。VEGFR2调节血管生成，是内皮细胞完整和生存的关键，和动脉粥样硬化相关；297Ile的多态与ICH的出现及再发相关[13]。血管生成素-1（anti-angiopoietin-1，ANGPT-1）是血管发生时的一个加强保护因子，能够防护血管病理性炎症和泄露。在ANGPT-1的3’-UTR存在AA和TT两种基因型，其中TT基因型能够干扰microRNA-211的结合，从而提高血管生成素-1的浓度防止脑卒中[14]。血管生成素-2是血管生成的重要中介物，能够促进毛细血管直径增加，修复基底膜和促进心血管生成，促进组织血管的生成和内皮细胞的形成。ANGPT-2启动子单体型G-C-C在中风中有高风险[15]。细胞外基质和细胞黏附分子在血管生成、凋亡、血栓形成、炎症和中风的病理上发挥重要作用，整合素α-6亚基是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的黏附受体，rs11895564位点的A等位基因与ICH相关[16]。

4 氧化还原反应相关基因

机体内时刻进行的氧化还原反应可能与脑出血相关。亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）为亚甲基四氢叶酸还原酶蛋白编码基因，主要作用是在叶酸代谢通路中将5’10-亚甲基四氢叶酸转化为具有生物学功能的5-甲基四氢叶酸。MTHFR调节同型半胱氨酸的水平，提高同型半胱氨酸浓度，增加出血性中风的风险。有研究表明，MTHFR677T与ICH有关，TT基因型与CC基因型的个体比较，TT基因型出现ICH的危险性高[17]。氧化应激在血管病理学和PICH病理学中有重要作用，谷胱甘肽过氧化物酶是抗氧化体系的关键酶。波兰人中GPX1C593T T等位基因多态性与PICH相关[18]。一氧化氮合酶（nitrous oxide syntheses，NOS）是血管舒张的关键因子，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）在调节NOS中发挥重要作用。MMP是一种含有20多个锌指结构的蛋白水解酶，MMP-3、MMP-9与心肌梗死和中风相关。MMP-3单体型-2能增加出血性中风的危险性；MMP-9、基质金属蛋白酶抑制剂2（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2，TIMP-2）多态性与脑出血的关系和年龄有关[19-20]。TIMP-2是MMP-2水解蛋白的内源性的组织抑制因子，TIMP-2表达的改变可以导致ICH。-261G/A纯和性的A等位基因是重度脑出血的危险因素[21]。对氧磷酶（Paraoxonase，PON）与冠状动脉粥样硬化性心脏病、动脉粥样硬化、2型糖尿病等疾病的发病有密切关系。目前，韩国的一项研究表明，PON1的rs13306698和rs662位点、PON2的rs12026和rs7493位点及PON3的rs1053275和rs13226149位点多态性具有降低出血性卒中发生的作用[22]。

5 炎症反应相关基因

目前已知脑出血后脑组织中存在不同的炎症反应，炎症反应是脑水肿出现的重要原因，深入了解炎症介质在脑出血中的作用能够更好地预防脑出血的发生。对白介素-4（Interleukin-4，IL-4）直接测序发现rs2243250、rs2070874与缺血性卒中（ischic stroke，IS）、ICH相关；IL-4是Th2细胞因子的原型，也是抗炎因子；能够降低单核细胞产生的前炎症因子和破坏酶类；其SNP多态和单体型都与ICH相关，但与IS无关[23]。白介素-6（Interleukin-6，IL-6）是活化的T细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子。其能使B细胞前体成为产生抗体的细胞。其与集落刺激因子协同作用，能促进原始骨髓源细胞的生长和分化，增强自然杀伤细胞的裂解功能。IL-6的-572G/C多态性与脑出血相关。白介素-10（Interleukin-4，IL-10）的变异在脑卒中的发生发挥重要作用，KUMAR等[24]研究表明，IL-10-1082G/A多态性在印第安人群中可以作为预知出血性脑卒中发生的基因标志。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是前炎症细胞因子，在炎症开始和调节炎症反应时发挥重要作用。前期研究发现，在多种族中TNF-α基因与蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）相关，目前研究发现，TNF-α-1031C和-308A多态性与男性脑出血相关，-863A多态性与女性脑出血相关[25]。5-脂氧合酶激活蛋白（5-lipoxygenase activating protein，ALOX5AP）和花生四烯酸共同作用合成白三烯，其参与炎症反应，并且与中风有病理方面的关系。韩国人ALOX5AP启动子的rs17222919多态性与脑出血有关[26]。不对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）是NOS的内源性抑制剂，并被证实是脑血管病的危险因素。二甲基精氨酸二甲氨基水解酶-2（dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2，DDAH2）促进ADMA的代谢和调节急性炎症反应；DDAH2 449C/G多态性在脑出血的发展中起保护作用[27]。干扰素在抗毒和免疫方面发挥重要作用；干扰素-ε（Interferon-ε，IFN-ε）的rs2039381多态性与ICH相关，rs2039381 T等位基因与ICH的关联更明显[28]。

6 蛋白-受体相关基因

目前，已知多种小分子蛋白和相关受体与脑出血相关。如雌性激素受体信号通路调节血管舒张和动脉粥样硬化，携带c.454-397T/T的人患ICH的风险增加，特别是在有高血压时，第一次脑出血的风险增加[29]。血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）是血管紧张素肾素系统的限速酶，在血管重建和动脉粥样硬化中发挥作用。ACE的D等位基因与PICH相关；α-内收蛋白编码色氨酸的替代物甘氨酸与高血压、盐敏感相关；ACE（DD）基因型在ICH中出现的频率比在正常人群中出现的频率高，D等位基因常在ICH的中国人中出现[30]。在年长的女性中，骨质疏松与中风有直接关系，说明受损的雌性激素信号通路链接骨质疏松和中风。骨保护蛋白（Osteoprotegerin，OPG）和IL-6是公认的雌激素信号的目标基因，并且已知其与心血管病和骨质疏松相关；OPG-1181C/C与第一次脑出血有明确关系。肾上腺素受体可分为α及β两个类型，β受体能够引起的反应为支气管扩张、血管扩张等。研究发现，在北印第安人群中，β-2肾上腺素受体（adrenaline receptors，β-2AR）Gln27Glu多态性增加患ICH的风险[31]。转化生长因子-β受体Ⅱ（transforming growth factor beta receptorⅡ，TGFBR2）由中枢神经系统的神经细胞表达，TGFBR2表达的降低可以导致年龄相关的神经退行性变。在韩国人中，TGF-BR2的rs2228048多态性与脑出血的发展有关[32]。神经损伤诱导蛋白2（nerve injury induced protein 2，NINJ2）与脑损伤修复有关，离中风相关基因位置最佳，编码产物是神经损伤诱导蛋白质。NINJ2的rs11833579位点G等位基因频率在ICH中出现较高[33]。蛋白激酶C类（protein kinase C eta，PRKCH）是一种新的蛋白激酶依赖钙，能够被甘油二脂和磷脂调节，主要在血管平滑肌细胞表达，能够调节平滑肌细胞的分层。PRKCH1425G/A与间叶脑出血有关，合并高血压时更为明显[34]。单丝氨酸蛋白激酶1（serine protein kinase 1，LIMK1）的主要作用是使肌动蛋白解聚因子cofilin磷酸化和失活，导致肌动蛋白细胞骨架的改变。研究表明，LIMK1的rs710968多态性与脑出血有关。黑素皮质素受体作为一种G蛋白偶联受体，在下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴调控系统中发挥重要作用，PARK等[35]研究表明，黑素皮质素2型受体（melanin receptor type 2，MC2R）的rs1893219和rs1893220多态性与脑出血明显相关。

7 全基因组关联分析研究与脑出血相关基因

酸敏感钾离子通道蛋白-17（acid-sensitive K channels 17，KCNK17）是在第一次全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）分析中发现的与IS相关的基因。目前，KCNK17发现有3个位点与中国人群出血性卒中相关，其中rs12214600位点T携带者具有降低脑出血的作用，rs10947803和rs12214600位点的变异有促进出血性卒中发生的作用，3个位点均与缺血性卒中无关[36]。欧洲6个人群的GWAS研究发现，12q21.1的rs11179580位点多态性与间叶脑出血有关；1q22的rs2984613位点与非间叶脑出血有关[37]。日本有研究发现，ERLIN1的rs1324694位点、TRAPPC9的rs12679196位点及WNK2的rs16936752位点多态性与脑出血相关[38]。

8 其他相关基因多态性

INK4基因座中反义非编码RNA是一条由19个外显子组成的长链非编码RNA，与9p21.3的风险区间有重叠，能够调节相邻蛋白的表达，包括甲硫腺苷磷酸化酶、细胞周期依赖性激酶2A、细胞周期蛋白依赖性激酶2B。能够预测ICH的发生，特别是在有家族史的人群中可以作为ICH发生的新的标志位点[39]。

9 小结与展望

目前在出血性脑卒中的发病机制还不明确的大背景下，筛选出有差异的基因是非常重要。本文总结现有的与脑出血相关的各个方面的基因，以及其存在的一些争议，为后续研究提供方向。下一步的研究可以从基因走向RNA，走向蛋白质。因此，明确基因与脑出血的关系具有十分重要的意义。

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（童颖丹编辑）

Research progress on gene polymorphisms in intracranial hemorrhage

Hui Zhao，Xue-qing Tian，Jin-xi Wang，Xiao-dong Song
（Fuwai Hospital，China Academy of Medical Sciences，Beijing 100037，China）

Cardiovascular diseases have already become the leading cause of death in China.There are seven million Chinese stroke patients and stroke is a major health burden in China.The incidence of hemorrhagic stroke in China is higher than that in Western countries.The gene research of the hemorrhagic stroke remains controversial，so this summary is made about the relationship between the cerebral hemorrhage and the single nucleotide polymorphisms.

intracranial hemorrhage；gene；polymorphism

R 743.34

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.19.013

1005-8982（2016）19-0063-06

2015-12-10