肝X受体与炎症的关系

王宇超，袁荣志，胡啸竹

（哈尔滨市南岗区农林水务畜牧兽医局黑龙江哈尔滨150007）



肝X受体与炎症的关系

王宇超，袁荣志，胡啸竹

（哈尔滨市南岗区农林水务畜牧兽医局黑龙江哈尔滨150007）

摘要：肝X受体（Liver X Receptor，LXRs）属于核受体超家族成员，在转录调控脂质代谢中起重要作用。LXRs通常与视黄酸受体（RXRs）结合形成异二聚体，作用于靶基因的LXR反应元件从而调节靶基因的表达，可被多种配体激活。近来的研究表明巨噬细胞上炎症信号和LXRs信号之间存在一定联系，合成的LXRs配体能阻止炎性基因的表达，抑制炎症的发生。鉴于LXRs整合了炎症和脂质代谢调节信号，LXRs有望成为治疗代谢和炎症信号的分子靶标。本文就此作出综述。

关键词：肝X受体；炎症

肝脏是实现胆固醇的转运调节代谢的反应器官，肝X受体（LXRs）作为核受体家族的一员，包含LXRα和LXRβ两种亚型，其中LXRα多存在于脂类代谢发生频繁的组织，尤其是肝脏。肝X受体能被氧化型固醇激活，与机体内多种生理活动息息相关，尤其是与胆固醇有关的代谢，并参与调节炎症过程，实现上述过程均需要调节相关基因的转录。因此，肝X受体整合代谢和炎症信号的作用使其成为介入治疗人类代谢性疾病的突出靶点。

1肝X受体参与脂质代谢

肝X受体的激活是通过肝脏内无法代谢掉的胆固醇分解产生氧化固醇类物质，活化后促使限速酶CYP7A1表达增多，上调胆汁酸的合成，促使更多的胆固醇转化为胆汁酸，使胆固醇含量降低。同时，胆汁酸作为终产物反馈调节胆固醇，通过ABC转运蛋白分别代谢到胆汁，或者排出体外［1］。

体外试验表明，LXRα敲除的转基因小鼠在摄入胆固醇过多时，无法促进CYP7A1的生成，反而使肝脏内胆固醇含量迅速提高，并且在保留LXRβ的情况下却不能补偿小鼠中LXRα的缺失带来的损失，通过对照实验，将LXRβ基因敲除小鼠在摄入同样数量胆固醇时与正常小鼠对比，没有显著差异。但有趣的是，LXRαβ同时基因敲除的小鼠却比LXRα小鼠有着更严重的肝脏损伤，这也表明LXRβ在一定程度上与胆固醇代谢有关［2，3］。可见，肝X受体在调节胆固醇分解代谢中发挥着无可替代的功能［4］。

2肝X受体抑制炎症反应

目前有体外研究表明，肝X受体α亚型可以抑制由双链RNA受体TLR3和LPS激活的TLR4配体，同时，在野生型和LXR基因敲除小鼠的巨噬细胞内，肝X受体能抑制特定的炎症因子分泌，这表明肝X受体具有抗炎的作用。另外，体内实验也证明在用LPS注射的LXRαβ对小鼠能引起严重的全身性的炎症反应，其肝脏内的白介素1β和干扰素α表达显著增加，而给其注射肝X受体激动剂也能抑制LPS引起的组织中的炎症因子表达。研究发现，当用细胞性李斯特菌感染肝X受体α基因敲除小鼠，肝X受体αβ基因敲除小鼠及肝X受体β基因敲除小鼠时，前两者比后者的感染更具敏感性，这表明肝X受体α可能在该感染中发挥了重要作用。在LPS诱导的炎性反应中，肝X受体配体T0901317能抑制促炎因子合成，还可抑制Th1淋巴细胞中干扰素α的分泌。因此，LXR调节促炎因子的产生和促进炎症抑制因子的分泌可能是通过NF-κB信号通路［5］。

近些年来，越来越多的研究发现肝X受体在不同炎症反应中发挥了重要的作用，活化的肝X受体具有抗炎的作用，例如肝X受体α可以抑制NF-κB活性以及LPS等炎性物质引起的多种炎症反应，体外实验证明在多种细胞上，肝X受体α配体T0901317能抑制LPS、TNF-α等细胞因子激活如iNOS、COX2、IL-1β等的炎性体表达，体内实验证明肝X受体α及其配体激动剂能抑制炎症反应。在多种动物模型中能观察到肝X受体α能通过巨噬细胞抑制炎症发展。同时，肝X受体信号可以被凋亡细胞激活，促进肝X受体调节部分抑制炎症基因的表达，从而达到清除凋亡细胞的目的。肝X受体α敲除小鼠或者用脂多糖刺激小鼠，都能增加系统性炎症反应，并增加肝脏中iNOS、TNF-a和IL-1β的表达。而且肝X受体可以抑制多种炎症中IL-1β的表达，肝X受体激动剂能抑制Caspse-1基因水平表达［5］。研究表明炎性复合体先将以前体形式存在的 Caspase-1活化，而 Caspase-1再将Pro-IL-1β剪接成熟形成IL-1β，所以推测LXRs抑制炎症的过程可能与炎性复合体信号有关。

因此我们推测LXRs可能参与调节炎性复合体信号，最终调节炎症介质的生成。干预炎性复合体信号将有望成为治疗多种疾病的重要手段，为研制抗炎药物提供有利靶点。（编辑：赵晓松）

参考文献

［1］Ulven SM，Dalen KT，Gustafsson JA，Nebb HI.LXR is crucial in lipid metabolism.Prostag Leukotr Ess 2005 Jul；73（1）：59-63.

［2］Szanto A，Roszer T.Nuclear receptors in macrophages：a link between metabolism and inflammation.FEBS Lett 2008 Jan 9；582（1）：106-16.

［3］Ishimoto K，Tachibana K，Sumitomo M，Omote S，Hanano I，Yamasaki D，et al.Identification of human low-density lipoprotein receptor as a novel target gene regulated by liver X receptor alpha. FEBS Lett 2006 Sep 4；580（20）：4929-33.

［4］Lehmann JM，Kliewer SA，Moore LB，Smith-Oliver TA，Oliver BB，Su JL，et al.Activation of the nuclear receptor LXR by oxysterols defines a new hormone response pathway.J Biol Chem 1997 Feb 7；272（6）：3137-40.

［5］N AG，Bensinger SJ，Hong C，Beceiro S，Bradley MN，Zelcer N，et al.Apoptotic cells promote their own clearance and immune tolerance through activation of the nuclear receptor LXR.Immunity 2009 Aug 21；31（2）：245-58.

doi：10.3969/j.issn.1008-4754.2016.6.047

Relationship Between Liver X Receptor and Inflammation

Wang Yuchao，Yuan Rongzhi，Hu Xiaozhu
（Animal husbandry and Veterinary Bureau of Nangang District，Harbin，150007）

Abstract：Liver X receptor is a member of the nuclear receptor superfamily（LXRs），Play an important role in lipid metabolism and transcriptional regulation.It is commonly associated with retinoic acid receptor （RXRs）to form an ISO two polymer.which acts on the LXR response element of the target gene to regulate the expression of the target gene，which can be activated by a variety of ligands.Recent studies have indicated that there is a link between the inflammatory signal and LXRs signal in macrophages.The synthesis of LXRs ligand can prevent the expression of inflammatory genes and inhibit the occurrence of inflammation. In view of LXRs integration of inflammation and lipid metabolism regulation signal，LXRs is expected to be a molecular target for the treatment of metabolic and inflammatory signals.This article makes a summary.

Keywords：liver X receptor；inflammation