白介素-17在慢性阻塞性肺疾病中的表达变化研究概况

周　鹏　梁爱武　张惠敏　韦筱园　骆盅霖

1. 广西中医药大学，广西　南宁　530001；2 .广西中医药大学附属瑞康医院，广西　南宁　530001



文献综述

白介素-17在慢性阻塞性肺疾病中的表达变化研究概况

周鹏1梁爱武2张惠敏1韦筱园1骆盅霖1

1. 广西中医药大学，广西南宁530001；2 .广西中医药大学附属瑞康医院，广西南宁530001

【摘要】目的：探讨慢性阻塞性肺疾病的发病机制和白介素-17在该病中的作用机理和表达情况。方法：检索近15年来有关文献进行整理和分析。结果：该病是一种慢性炎症疾病，且白介素-17在该病炎症中发挥了重要的介导炎症作用；目前研究认为该病患者的痰液、血液中均存在白介素-17水平异常升高，且与该病的严重程度相关。结论：目前关于白介素-17与慢阻肺的防治仍有诸多方面可发掘、探讨和研究，且临床意义重大。

【关键词】慢性阻塞性肺疾病；白介素-17；综述

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是一种以肺组织、气道、肺血管炎症为主的慢性疾病，主要以呼吸气流持续受限为特征，呈进行性发展。据估计,至2020年慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)将分别位列全球的致死原因第3位和经济负担第5位[1]。其发展进程比较慢，但严重影响了患者的身心健康和生活能力，发病率及致死病例日益增多而备受关注[2]。慢阻肺临床分为急性加重期(AECOPD)和稳定期(SCOPD),症状主要有：咳嗽，咳痰，呼吸困难，胸闷喘息等为主。白介素-17(interleukin17，IL-17)是淋巴细胞亚群Th17细胞产生，具有诱导生长因子和粒细胞趋化因子产生的作用，能招募和激活气道内大量中性粒细胞，促进气道黏液腺分泌大量黏液，导致气道高反应性增加，可能与COPD的发生发展有密切相关[3-5]。本文对近15年来研究IL-17在慢阻肺疾病中的表达情况的文献进行综述。

1慢阻肺的病因和发病机制

慢阻肺患者自身防御和免疫功能下降并且加上环境各种有害因素，很有可能导致该疾病的反复发作，若慢阻肺患者急性发作，就会使其肺功能受到严重的损害[6]。目前该病发病机制还尚未完全明确，根据近年最新研究表明，其最主要发病机制与炎症反应、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激等密切相关且相互作用。

1.1炎症反应机制慢阻肺患者肺内炎症反应的不同部位主要集中有较多的肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞,且慢阻肺炎症过程中粒细胞作用较为突出，其激活与活化过程中有大量炎症因子参与如白介素-17(IL-17)、白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)等，然而IL-17能进一步诱导和激活多种炎症因子，并使中性粒细胞进一步在呼吸道内聚集,故白介素-17在COPD患者肺组织炎症中发挥了积极和重要的介导炎症作用[7-8]。

1.2蛋白酶-抗蛋白酶失衡机制研究表明，肺内蛋白水解酶增多可导致肺组织和气道不可逆损伤，最终产生肺气肿，减低慢阻肺患者的肺功能，抗蛋白酶能抑制包括弹性蛋白酶在内的多种蛋白酶。其中蛋白酶3(PR3)在慢阻肺加重期的活性比稳定期明显升高[9]。Papakonstantinou等[10]研究发现，慢阻肺急性发作期支气管肺泡灌洗液中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的活性水平比稳定期明显升高，并推测MMP-9抑制剂可能有预防慢阻肺急性加重的作用。IL-17在中性粒细胞局部浸润中起推动作用，同时它还诱导上皮细胞分泌粘液及产生基质金属蛋白酶(MMP)-9参与气道炎症[11]。

1.3 氧化应激机制氧化应激参与了抗蛋白酶和表面活性剂的灭活、黏液的过度分泌、气管细胞外基质的重塑及细胞凋亡和细胞质膜的破坏等[12]。氧化物包括H2O2、超氧阴离子(O2-)、羟自由基(OH)及一氧化氮NO等。Murata等[13]的研究表明，慢阻肺患者呼出气冷凝物(EBC)中过氧化氢水平与慢阻肺评估测试(CAT)得分明显相关(r=0.52，P<0.01)。提示过氧化氢水平可能反应慢阻肺患者的健康状况。Cristovao等[14]研究发现慢阻肺患者与健康对照者相比，氧化应激标记物水平显著升高，而抗氧化能力却明显下降，慢阻肺急性加重时氧化应激进一步增加。

2白介素-17的结构与作用

目前编码IL-17及其受体的基因核苷酸序列已被部分测定，IL-17的cDNA序列的编码基因在种属间有较高的同源性。在人类和小鼠中至少存在6个IL-17家族成员(IL-17A～F)，这些成员及其受体的分子结构与已知的细胞因子家族无明显相似性[15]。IL-17主要是由CD4+T细胞产生，其靶细胞广泛，且分泌IL-17的细胞是一类不同于Th1和Th2的细胞亚群，可激活转录因子NF-KB，诱导纤维母细胞产生IL-6[16]。IL-17能进一步刺激各粒细胞因子的产生，从而募集大量的中性粒细胞到气道并增强局部炎症，导致上皮纤维化。同时诱导其他致炎细胞因子进入炎性组织，增加CD8+T细胞在气道壁的表达，引起组织损害，造成气道重塑[17]。

3临床研究

3.1血清中IL-17表达水平研究表明，慢阻肺患者血清中IL-17表达水平明显高于正常健康者，且急性加重期明显高于缓解期，表明IL-17参与了慢阻肺的炎症过程。李蓓等[18]选择AECOPD患者85例和健康对照者77例,测定入选人群的血浆IL-17、IL-8含量,结果AECOPD组血浆IL-17、IL-8含量明显高于健康对照者,提示IL-17、IL-8可能参与慢性阻塞性肺疾病的炎症过程。吴灯香等[19]选择AECOPD患者40例,其中吸烟者20例,SCOPD患者和同期健康者各40例,无吸烟史。采用酶联免疫法(ELISA)对各组受试者的血清IL-17和ICAM-1含量进行测定,并同步测定外周血中性粒细胞计数及动脉血氧分压。结果提示：①IL-17和ICAM-1可能参与了COPD发病过程且与疾病分期及缺氧严重程度相关;②IL-17可能促进ICAM-1的表达均与COPD全身炎症相关;③吸烟是促进COPD患者IL-17和ICAM-1表达的重要因素。刘仁杰等[20]采用ELISA法测定AECOPD组、SCOPD组各30人及健康体检者30人血清IL-17、IL-23浓度；血常规中性粒细胞百分比(N%)、FEV1%，结果提示所有COPD患者血清中IL-23与IL-17，血清中IL-17与N(%)呈直线正相关，所有研究对象血清中IL-17与FEV1%呈直线负相关。彭清等[21]选取SCOPD患者30例作为SCOPD组，不吸烟的健康者30名为对照组。检测外周血TH17细胞的表达，血浆中白介素(IL)-17、IL-4、干扰素(IFN)-γ水平,结果提示外周血中TH17细胞比例SCOPD组要高于正常对照组，SCOPD组血浆中IL-17和IFN-γ水平均明显高于正常对照组，两组血浆中IL-4水平差异无统计学意义(P>0.05)。提示TH17细胞在COPD中的表达增加，参与了COPD慢性炎症过程。

3.2痰液中IL-17表达水平研究表明，慢阻肺患者痰液中IL-17表达水平明显高于正常健康者，且AECOPD明显高于SCOPD患者。耿秀娟等[22]选择20例老年AECOPD、SCOPD患者及15例健康非吸烟者留取痰液,采用ELISA法测定痰中IL-17水平,散射比浊法测定血清CRP，结果提示AECOPD组中IL-17，CRP水平较稳定期明显增高，均高于正常对照组，痰IL-17与血清CRP呈明显正相关。谢娟等[23]选取AECOPD、SCOPD患者及健康者各30例,收集3组人群的诱导痰,结果示AECOPD组诱导痰中APN、IL-17水平显著高于SCOPD组和对照组,且两组均显著高于对照组。AECOPD组、SCOPD组诱导痰中APN与IL-17均呈正相关，AECOPD组诱导痰中APN与气道中性粒细胞数呈正相关。庄志[24]选择30例AECOPD、SCOPD患者及20例健康非吸烟者留取痰液,采用ELISA法测定痰中IL-17和TNF-α水平,散射比浊法测定血清hs-CRP,结果AECOPD组中IL-17、TNF-α和hs-CRP水平较稳定期及对照组升高，且稳定期较对照组升高，提示IL-17、TNF-α与hs-CRP参与COPD的急性炎性反应过程。

3.3药物干预后的IL-17表达水平研究表明COPD患者通过药物治疗后，患者血浆中IL-17等炎症因子的表达水平有所下降，肺通气功能得以显著改善。高云霄等[25]选取氨溴索组和对照组各60例，比较两组治疗后血清IL-17水平和肺功能的变化，结果氨溴索组治疗前后血清IL-17水平差值显著大于对照组，FEV1%、FEV1/FVC差值显著大于对照组，提示氨溴索能显著降低COPD患者血清炎症细胞因子IL-17水平，减轻炎症反应，显著改善通气功能。彭清等[26]取30例COPD患者为稳定期组，将该组患者给予吸入布地奈德治疗后，并与不吸烟的健康体检者30例为正常对比。通过流式细胞术检测外周血TH17细胞的表达，ELISA检测血浆中IL-17、IL-4、IFN-γ水平，结果稳定期组显著高于治疗组，且治疗组外周血中TH17细胞比例显著高于正常对照组。ELISA检测表明，COPD稳定期组要高于治疗组和正常对照组，而治疗组也均高于正常对照组。血浆中IL-4水平在三组之间差异无统计学意义(P>0.05)，提示TH17细胞在COPD中的表达增加，糖皮质激素可能通过对TH17细胞的调节达到抑制COPD慢性炎症过程。吴伟等[27]选择32例AECOPD患者和经治疗后转为SCOPD的外周血单个核细胞(PBMC)各32例为研究对象，各分为谷氨酰胺(Gln)组和空白对照组，并选择16例健康体检者的PBMC为健康对照组。采用实时定量荧光PCR(RT-PCR)法检测5组PBMC中P38丝裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)、IL-17的基因表达水平，结果提示Gln可抑制COPD患者炎细胞中P38MAPK通路的活化并下调IL-17的表达水平。

4结语与展望

通过以上综述，慢阻肺患者的痰液、血液中均存在IL-17水平异常升高，且与慢阻肺疾病的发展有十分密切的关系。故从目前研究可认为IL-17水平明显增加与慢阻肺疾病严重程度相关，表明该疾病患者存在持续气道炎症反应。COPD患者肺组织的中性粒细胞的聚集和活化是最为主要的炎症过程，中医认为此病乃机体久病元气较虚，易反复发作，故其标很难祛除，进而引起气道反复炎症，纤维化而重塑，导致患者肺功能不可逆的损害，生活质量严重下降，病程迁延难愈。目前慢阻肺无法根治，只能积极防治，常规治疗以“祛痰，气道扩张剂和激素，抗感染，氧疗”等措施为主，患者需如此长期反复，不仅经济负担过大，副作用亦大，及加大耐药性增加可能。根据目前研究报道，中医药在防治COPD也有较好的疗效，中医联合西医治疗能更有效减轻慢阻肺患者气道炎症反应，降低各种炎症指标，改善该病患者肺通气功能，且中医药易推广，副作用相对较小，适合在各阶层患者推广，今后研究能更多从此角度出发，发掘出更多且有效中西医结合的疗法。但关于白介素-17与慢阻肺的研究中，样本量过少，且研究在分配上也存在一些不严谨之处，导致测量结果可靠程度降低，故在今后相关研究中应采用更加合理和科学的研究方案，如“大样本，多中心，隐藏分配，双盲等”。综上所述，IL-17与慢阻肺的防治仍有诸多方面可发掘、探讨和研究，且临床意义重大。

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作者简介：周鹏，男，汉族，在读硕士研究生，中西医结合防治慢性阻塞性肺疾病方向。

通信作者：梁爱武，女，汉族，主任医师，研究生导师，从事呼吸内科临床、教学、科研工作。

【中图分类号】R563

【文献标志码】A

【文章编号】1007-8517(2016)12-0055-03

(收稿日期：2016.04.16)

Research overview about interleukin-17expression level in chronic obstructive pulmonary disease

ZHOU Peng1LIANG AiWu2ZHANG HuiMin1WEI XiaoYuan1LUO ZhongLing1

1. GuangXi university of Chinese medicinegraduate school,NanNing 530001,China；2. Affiliated RuiKang hospital of GuangXi university of Chinese medicine, NanNing 530001,China

Abstract:Objective To understand the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease(COPD) and the mechanism and the expression of interleukin-17 in COPD.Methods To retrieve literatures in the recent 15 years and make the collation and analysis.Results COPD is a chronic inflammatory disease,and interleukin-17 plays an important role in inducing inflammatory reaction in COPD inflammatory response.The present studieshave confirmed that interleukin-17 had a abnormal rise in patients’ with COPD sputum and blood,and associated with the severity of the disease.ConclusionAt present,interleukin-17 and the prevention and therapy of COPD still have many fields to discover,explore, research,and have also a great clinical significance.

Key words:Chronic obstructive pulmonary disease;Interleukin-17;overview