踝蛋白在肿瘤侵袭与转移中的意义

郭宏华　孟令薇　谢　风　何成彦　杨素丽

(吉林大学中日联谊医院，吉林　长春　130033)



踝蛋白在肿瘤侵袭与转移中的意义

郭宏华孟令薇谢风何成彦杨素丽

(吉林大学中日联谊医院，吉林长春130033)

〔关键词〕肿瘤侵袭与转移；Talin；原发性肝癌；大肠癌；食管癌；鼻咽癌

肿瘤转移是一个多阶段、多步骤的复杂过程，肿瘤转移对治疗带来很大的困难，并影响肿瘤的预后，是肿瘤患者的主要死因。整合素激活粘着斑激酶介导的信号传导在肿瘤的侵袭和转移中施展重要作用，整合素传导信号的结构基础为黏着斑(FAP)，踝蛋白(Talin)是细胞外基质(ECM)整合素-细胞骨架间互相作用的关键因子，在肿瘤的生长和转移过程中起着关键作用。此文将对近年来关于Talin与肿瘤侵袭和转移关系的研究进行综述。

1Talin的结构与功能

Talin是首个被发现的与整合素结合的细胞支架蛋白，脊柱动物有两种踝蛋白基因，TLN1和TLN2，分别编码Talin-1及Talin-2。Talin2是起始基因，Talin1产生于脊柱动物基因复制早期〔1〕。Talin-1为270 kDa细胞支架蛋白，包含2451个氨基酸，主要在肾脏、肝脏、脾脏、胃、肺部及血管平滑肌中表达。近期研究表明Talin-1是FAP中最主要的FAP成分〔2〕，连接整合素与肌动蛋白，同时作为FAP蛋白连接多种黏附因子，包括整合素、FAP蛋白以及FAP激酶，在细胞的黏附与转移中有重要意义，同时在整合素活化中起着重要的作用〔3〕。 研究表明，Talin-1与整合素β亚基尾部NPXY结合，活化整合素，从而增强了细胞与ECM间的作用，进而促进了肿瘤的生长、侵袭和凋亡〔4〕。但是作为同源蛋白，Talin2作用及功能鲜为大家所知。

2Talin在肿瘤侵袭与转移中的意义

2.1Talin与原发性肝癌(PLC)PLC是世界上第5位常见的肿瘤，是第3位肿瘤相关死亡的死因〔5〕。我国肝癌发生率高，因发病隐匿，进展迅速，早起诊断率不高，临床治愈率不高，严重威胁着人类的生命健康。

在Talin-1与PLC的研究中，Zhang等〔6〕检测肝癌组织、邻近周围组织及正常肝组织中Talin-1蛋白及mRNA表达水平，发现肝细胞癌组织中Talin-1蛋白及mRNA表达水平较邻近周围组织及正常肝组织中低，肝细胞癌组织中Talin-1水平与病理学差异、肿瘤囊的完整性、门静脉癌栓及肿瘤大小有关。Fang等〔7〕用实时定量PCR技术检查了肝细胞癌细胞株和正常肝细胞细胞株中Talin-1和Talin-2 mRNA表达水平，研究结果表明Talin-1高表达有利于减少癌细胞的浸润和转移，同时减少肿瘤细胞恶变，而抑制Talin-1表达促进了癌细胞的浸润和转移，因此Talin-1可以作为肿瘤浸润和转移以及预后判断的标志物。另外，Talin-2与肝细胞癌的浸润和转移有关。Youns等〔8〕用ELISA法检测了埃及肝细胞癌患者、肝硬化患者及正常人血清中Talin-1水平，肝细胞癌患者血清中Talin-1水平明显高于另外两组，同时用ROC曲线分析了Talin-1在肝细胞癌中诊断价值，发现Talin-1在肝细胞癌诊断中敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值都比AFP高，所以Talin-1有望成为一种高敏感性、高特异性的肝细胞癌诊断标志物。方鲲鹏等〔9〕分别用RT-PCR和Western印迹技术检测不同肝癌细胞株和正常肝脏细胞株中Talin-1的mRNA及蛋白表达水平，结果表明Talin-1与肝癌的侵袭和迁移能力相关：高表达Talin-1的原发性肝癌的侵袭和迁移能力低，恶性度低，低表达Talin-l的原发性肝癌的侵袭和迁移强，恶性度高，Talin-1有望成为原发性肝癌恶性度的预测指标。

2.2Talin与大肠癌大肠癌是全世界最常见的肿瘤中排第三位，全球肿瘤相关死因中排第三位〔10〕，侵袭和转移是导致大肠癌患者治疗失败的主要原因之一。在Talin与大肠癌的研究中，杨红军等〔11〕定量检测了大肠正常黏膜组织、原发大肠癌组织及区域淋巴结转移癌组织中Talin表达水平，发现大肠正常黏膜组织中Talin表达水平高于原发癌组织，而原发大肠癌组织中Talin表达水平高于有区域淋巴结转移癌组织，无淋巴结转移的癌组织中Talin表达水平明显高于有淋巴结转移的癌组织，肠壁浸润程度较浅的大肠癌组织中Talin表达水平明显高于浸润程度较深的大肠癌组织。这些研究表明Talin与大肠癌的浸润、转移及癌变有关，与大肠癌的分化程度无显著相关，因此Talin可作为大肠癌发生、发展的预测指标之一。Bostanci等〔12〕用ELISA检测了健康人及大肠癌患者血清中Talin-1水平，发现大肠癌患者血清中Talin-1水平明显增高，Talin-1水平升高程度与年龄和性别无关，但是与肿瘤分级、TNM分期、淋巴结转移有显著相关性。表明Talin-1能增强大肠癌肿瘤细胞的扩散、黏附及血管再生，因此Talin-1蛋白活性有望最为一种新型检测大肠癌的生物学标志物。

2.3Talin与食管癌食管癌在我国是很常见的恶性肿瘤，侵袭和转移是食管癌患者主要死因。在Talin与食管癌的研究中，刘勇等〔13〕用免疫组化的方法检测了食管癌组织中talin、vinculin的表达水平，发现两者的表达水平均与肿瘤浸润深度、有无淋巴结转移以及肿瘤TNM分期相关，而与患者性别、年龄以及肿瘤分化程度无关。Kaplan-Meier生存曲线分析显示患者术后生存期与癌组织中Talin表达显著相关，Talin阳性表达显著抑制癌细胞的浸润和转移，并能有效改善患者的预后。这表明，食管癌组织中Talin表达，可作为患者预后的指标。同时，那些能增加Talin在食管癌组织中表达的物质，也将可能成为肿瘤免疫治疗的新靶点。曹学全等〔14〕用原位杂交方法检测了食管鳞癌组织、癌旁不典型增生组织及正常食管黏膜组织中Talin mRNA的表达，发现食管鳞癌组织中Talin mRNA阳性表达与浸润深度、有无淋巴结转移以及临床分期相关，而与患者性别、年龄以及分化程度无关。研究结果表明分期早的癌组织中Talin基因的表达率高于晚期癌组织；无淋巴结转移者的癌组织中的Talin基因的阳性率高于有淋巴结转移； Talin基因的表达水平随着食管癌组织浸润深度加深而逐渐降低。因此，Talin的低表达可以作为食管癌恶性转化及其浸润转移的新的血清学标志物。

2.4Talin与鼻咽癌鼻咽癌是世界范围内较罕见的一种肿瘤，但是在中国南方和澳大利亚东南部该病的发病率为20～50/万人.年〔15〕。国际癌症研究机构数据显示2008年鼻咽癌的发生率大约为84 400人，鼻咽癌相关死亡为51 600人〔5〕。因其解破学上的约束及其化疗高敏感性，早期鼻咽癌可以放疗，然而对于晚期鼻咽癌化疗为标准治疗〔16〕。

在Talin与鼻咽癌的研究中，Xu等〔17〕检测了鼻咽癌细胞株和临床鼻咽癌组织中Talin-1 蛋白及mRNA的表达水平，发现鼻咽癌细胞株和临床鼻咽癌组织中Talin-1 蛋白及mRNA的表达水平都有所增高，另外，高表达的Talin-1与较差的总体生存率和无转移生存率显著相关。COX回归分析显示Talin-1和TNM分期是独立的预后指标。分层分析表明Talin-1高表达与晚期肿瘤患者较差的生存率显著相关。他们研究结果表明高表达的Talin-1与较差的总体生存率和无转移生存率显著相关，抑制Talin-1的表达抑制鼻咽癌的浸润和转移，Talin-1有望成为判断鼻咽癌预后的新型标志物。

3结语和展望

Talin-1与肿瘤浸润和转移的关系密切。Talin-1表达降低增加了肿瘤浸润和转移的风险，机制可能是Talin-1表达水平的变化，经过FAK、整合素及其他细胞骨架的传导，从而影响细胞的黏附和播散。Talin-1可以作为判断肿瘤预后的标志物。另外，血清中Talin-1的表达水平也可以成为肿瘤浸润和转移的血清学标志物。进一步研究可以着手于探究血清中Talin-1蛋白水平能否作为一些肿瘤血清学标志物，而Talin-2 与肿瘤的关系尚需进一步研究。

4参考文献

1Praekelt U,Kopp PM,Rehm K,etal.New isoform-specific monoclonal antibodies reveal different sub-cellular localisations for talin1 and talin2〔J〕.Eur J Cell Biol,2012;91:180-91.

2Horwitz A,Duggan K,Buck C,etal.Interaction of plasma-membrane fibronectin receptor with talin- atransmembrane linkage〔J〕.Nature,1986;320:531-3.

3Giancotti FG,Ruoslahti E.Integrin signaling〔J〕.Science,1999;285(5430):1028-32.

4Tadokoro S,Shattil SJ,Eto K,etal.Talin binding to integrin beta tails:a final common step in integrin activation〔J〕.Science,2003;302:103-6.

5Jemal A,Bray F,Center MM,etal.Global cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin,2011；61(2):69-90.

6Zhang JL,Qian YB,Zhu LX,etal.Talin1,a Valuable Marker for Diagnosis and Prognostic assessment of Human Hepatocelluar Carcinomas〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2011;12:3265-9.

7Fang KP,Zhang JL,Ren YH,etal.Talin-1 Correlates with Reduced Invasion and Migration in Human Hepatocellular Carcinoma Cells〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2014;15(6):2655-61.

8Youns MM,Abdel Wahab AH,Hassan ZA,etal.Serum talin-1 is a potential novel biomarker for diagnosis of hepatocellular carcinoma in Egyptian patients〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2013;14(6):3819-23.

9方鲲鹏,章社民,钱叶本,等.Talin-1与原发性肝癌的侵袭和迁移〔J〕.肝胆外科杂志,2014;22(6),464-70.

10Siegel R,Ward E,Brawley O,etal.Cancer statistics,2011:The impact of eliminating socioeco-nomic and racial dispar ities on premature cancer deaths〔J〕.CA Cancer J Clin,2011;61:212-36.

11杨红军,丁彦青,周军,等.踝蛋白在大肠癌中的表达及临床意义〔J〕.中国肿瘤临床，2008;35(3)：139-48.

12Bostanci O,Kemik O,Kemik A,etal.A novel screening test for colon cancer:Talin-1〔J〕.Eur Rev Med Pharmacol Sci,2014;18:2533-7.

13刘勇，顾康生.Talin、vinculin在食管癌中的表达及其临床意义〔J〕.临床肿瘤学杂志，2009;14(9)：787-91.

14曹学全，杨朝晖，章辉，等.食管鳞癌组织中Talin mRNA的表达及其与浸润转移的关系〔J〕.实用医学杂志，2010;26(5)：767-9.

15Ng WT,Choi CW,Lee MC,etal.Familial nasopharyngeal carcinoma in Hong Kong:epidemiology and implication in screening〔J〕.Fam Cancer,2009;8(2):103-8.

16Ma BB,Hui EP,Chan AT.Systemic approach to improving treatment outcome in nasopharyngeal carcinoma:current and future directions〔J〕.Cancer Sci,2008;99(7):1311-8.

17Xu YF,Ren XY,Li YQ,etal.High expression of Talin-1 is associated with poor prognosis in patients with nasopharyngeal carcinoma〔J〕.BMC Cancer,2015;15:332.

〔2015-12-22修回〕

(编辑滕欣航)

基金项目：国家自然科学基金(81572082，31100930)；吉林省科技厅项目资助(20140311092YY、2011713、20090461、2010739、2014-0414005GH)；吉林省卫生厅科技项目资助(2011S011),长春市科技项目资助(12Z931)

通讯作者：杨素丽(1989-)，女，硕士，主要从事肿瘤的发病机制和诊断研究。

〔中图分类号〕R73

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)13-3332-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.13.116

第一作者：郭宏华(1964-)，女，主任医师，副教授，硕士生导师，主要从事消化系肿瘤的发病机制及治疗研究。