慢性阻塞性肺疾病并发症研究进展

吴亮亮　颜春松

(南昌大学第二附属医院呼吸内科，江西　南昌　330006)



慢性阻塞性肺疾病并发症研究进展

吴亮亮颜春松1

(南昌大学第二附属医院呼吸内科，江西南昌330006)

慢性阻塞性肺疾病;系统性炎症；骨质疏松

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种全身性疾病，肺外效应显著。COPD主要临床特点为不完全可逆的气流受限，气流受限通常呈渐进式，与有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。系统炎症是COPD并发部分并发症的关键环节，并且会进一步加重COPD并发症。并发症不仅加重疾病程度，损害机体功能和健康状况，而且增加住院率和死亡率，已成为评估COPD患者生存和预后的重要因素。本文就COPD主要并发症的研究进展进行综述。

1　心血管疾病(CVD)

COPD是一种与气道、肺实质和肺血管等病理改变有关的复杂慢性炎症性肺部疾病，往往伴有一些影响疾病发生发展的肺外因素，特别是CVD,在COPD患者中尤为多见。吸烟是COPD和CVD共同的危险因素，且大多数吸烟的COPD患者更容易诱发和加重CVD。COPD不仅是一种肺部慢性炎症性疾病，而且有着全身性炎症特征，诱发CVD的风险增加。大多数COPD患者急性加重期伴有全身炎症标志物的增加，如纤维蛋白原(Fg)和白细胞介素(IL)-6等，其中Fg已被证明与血栓形成相关〔1〕，Fg水平升高主要增加血液黏滞度，血液黏滞度增加促进血栓形成，从而可以增加COPD诱发心肌梗死的风险。研究表明〔2〕在COPD稳定期，与正常人相比，患者血浆Fg水平往往有所升高，而在COPD急性加重期，Fg水平显著高于正常人，极易形成血栓，这就意味着CVD发生风险增加。另外，血浆Fg水平升高可使血小板聚集性增强，促进血栓形成。Donaldson等〔3〕发现成功戒烟的COPD稳定期患者血小板-单核细胞复合物水平相比于以前吸烟的患者有所增加，且在COPD急性加重期显著升高。因此，可以认为炎性介质和血小板之间的相互作用可能在COPD心血管事件的发病机制中发挥重要作用。

肺功能受损不仅使COPD患者心血管事件发生风险升高，而且使CVD进展、恶化速度加快。第1秒用力呼气容积(FEV1)或FEV1/用力肺活量(FVC)不仅可以评估肺功能受损情况，而且可以预测CVD的发生风险，同时FEV1也可能是COPD患者CVD死亡率的独立预测因素。肺健康研究报告指出，在轻中度COPD患者中，FEV1每减低10%，致死性冠状动脉事件发生率增加约28%，非致死性冠心病事件发生率增加20%〔4〕。根据COPD全球倡议(GOLD)分级，日益加重的COPD可能与心脏进行性减小相关。Watz 等〔5〕通过超声心动图测量138例COPD患者心腔大小及左室舒张和充盈功能，发现随GOLD分级不断增加，各心腔逐渐减小。Watz 等〔5〕还发现过度通气不仅可以反映气道阻塞或弥散功能障碍，而且认为深吸气量/肺总量(IC/TLC)和左室舒张末期容积改变有关，当COPD患者过度通气时(IC/TLC<0.25)，就会并发左心室舒张期充盈受损，舒张功能障碍，进而导致左心室肥大，心腔变小，并且通过多元线性回归分析认为IC/TLC可能成为预测各心腔大小的重要因素。另外，Watz等〔5〕利用磁共振成像发现重度肺气肿患者左、右心室的尺寸与对照组相比有所减小。由此可见，心脏减小与COPD的严重程度密切相关。 因此，可以认为左室舒张功能障碍程度关系到COPD患者的临床结局，未来临床研究需要进一步探讨评估COPD严重程度及肺功能与左室舒张功能不全的潜在关联。

2　骨质疏松

世界卫生组织骨质疏松的定义为骨密度(BMD)低于一个正常的年轻成人2.5s〔6〕，它其实是一种全身性骨骼疾病，特征是低骨量和微架构的改变，能增加骨折风险，是COPD的主要并发症之一。吸烟是COPD并发骨质疏松的常见致病因素，女性多见，随着COPD进行性加重，慢性低氧血症、维生素D缺乏症、营养不良、性腺功能减退、慢性肾功能不全和药物(尤其是皮质类固醇)均可增加骨质疏松的风险〔7〕。COPD老年患者较非COPD老年患者更容易并发骨质疏松。世界卫生组织指出，65岁男性和50岁女性开始出现大量骨质流失，BMD降低，容易出现骨质疏松。Graat-Verboom等〔8〕认为年龄是COPD合并骨质疏松的一个独立的危险因素，55～65岁COPD患者有骨质疏松发生率是正常老年人的6倍，而年龄超过65岁的COPD患者发生率是正常老年人的11倍。Graat-Verboom等〔9〕发现BMD降低可能是肺功能受损的一个重要原因，Bai等〔10〕发现在GOLD Ⅰ级和Ⅱ级轻至中度呼吸道阻塞的COPD患者中，超过80%的男性COPD患者并发骨质疏松，且伴有BMD降低。但在Bai等〔10〕进行的随机对照试验中，FEV1/FVC 和FEV1%预计值和BMD并没有表现出显著差异，且发现BMD和气流阻塞没有显著关系。

另外，研究〔11〕发现血清IL-1β、IL-6和肿瘤细胞坏死因子(TNF)-α在COPD患者中均显著高于健康人群，这些因子能通过协同的方式刺激破骨细胞分化，调节骨代谢与重塑。有研究〔12〕表明骨质疏松相关的蛋白质骨保护素(OPG)/核转录因子(NF)-κB受体活化剂(RANK)/RANK配体(RANKL)可能是骨代谢和重塑的一个重要调节系统，成骨细胞及骨髓基质细胞表达RANKL,与破骨细胞前体细胞或破骨细胞表面上的RANK结合后促进破骨细胞的分化和激活，抑制破骨细胞凋亡。血清IL-1β、IL-6和TNF-α可以促进RANKL水平升高，从而使骨质流失，成骨减少，导致骨质疏松。而RANKL的增加又可以促进IL-6和TNF-α的表达，增强COPD的全身炎症反应，进而让促破骨细胞活性因子增多，而促成骨细胞活性因子减少，使骨的吸收与生成失衡，从而导致骨质疏松。Bai等〔10〕发现当OPG/RANK/RANKL系统被破坏后，COPD患者血清RANKL水平升高，且伴有大量的骨质流失。因此可以认为炎症因子破坏OPG/RANK/RANKL系统平衡，能够促使RANKL血清水平升高，最终导致骨质疏松，揭示炎症因子与OPG/RANK/RANKL相互作用可能是促进骨质疏松的潜在机制。

3　代谢综合征(MS)

MS是一种复杂的疾病，主要表现为向心性肥胖，即腰围>80 cm或体重指数(BMI)>30 kg/m2，往往伴有高甘油三酯、高血压、高血糖、胰岛素抵抗或动脉粥样硬化血脂异常综合征。研究报道〔13〕近50%的COPD患者合并MS，研究发现GOLD Ⅰ级和Ⅱ级的稳定期COPD患者合并MS有所升高，特别是肥胖患病率明显升高，而在肺功能严重障碍的GOLD Ⅳ级COPD患者中，肥胖患病率有所减低〔14〕。肥胖人群因体内脂肪分布不平衡，内脏脂肪堆积压迫，平躺时更易造成气道阻塞或横膈上移，阻碍肺部运动。另外，肥胖者气道周围脂肪沉积增加，咽喉部软组织皱褶增多，上气道内径明显减小，气道塌陷、阻塞从而导致上呼吸道、气道结构及功能异常，并且肥胖患者免疫功能低下，呼吸道易反复感染引起小气道功能损害亦可导致阻塞性通气功能障碍，从而引起FEV1/FVC下降。Lam等〔15〕发现中央型肥胖是导致气道阻塞的一个重要因素。Tkacova〔14〕发现腹型肥胖与FEV1/FVC百分比密切相关，当BMI不断增加，FEV1/FVC百分比逐渐下降，呈明显负相关。研究〔16〕发现中央肥胖可能成为导致FEV1 和FVC降低相关独立危险因素，并且可以预测肺功能受损情况。

COPD发展到严重阶段，COPD肥胖患者的死亡率是降低的，这也就是所谓的“肥胖悖论”。然而，所谓的脂肪积累可能对COPD 进一步恶化起到“保护作用”，即肥胖病人存活率更高可能跟其体内较高的营养储备有关，然而肥胖在这种疾病中的潜在后果常破忽视，因为过度的脂肪积累及增加的BMI并不能弥补全身肌肉组织的消耗〔16〕。Watz等〔17〕发现GOLD Ⅲ级的COPD患者(体力活动水平<1.4)相比GOLD Ⅰ级和Ⅱ级的COPD患者(体力活动水平<1.7)，BMI显著降低。因此可以这样认为GOLD 分级更高的COPD患者合并MS的频率可能会降低。

4　肺　癌

大量证据表明吸烟是肺癌和COPD共同的易感因素〔18～20〕。长期吸烟是导致肺癌发病率升高的主要因素，而在吸烟的COPD患者中，气道阻塞患者肺癌发病率较肺功能正常吸烟者高6倍。很可能成为增加肺癌发生率的重要危险因素。一项荟萃分析研究〔19〕报告显示，在吸烟状况下，与FEV1正常的COPD患者相比，COPD患者晚期，当FEV1进行性降低，甚至低于FEV1的20%以下时，合并肺癌的风险会相应增加。 然而有研究发现〔19〕轻中度COPD患者肺癌发病率高于重度患者，由于轻度COPD患者亦存在炎症和氧化应激增高，提示这可能是此类人群肺癌发生率较高的机制之一。研究表明〔18〕除吸烟，慢性炎症在肺癌的发生发展中也起着重要的作用，炎症细胞释放的大量活性氧和一氧化氮导致DNA损伤，并且抑制DNA损伤修复和肿瘤抑制基因功能的失活。研究〔21〕发现炎症在COPD与肺癌间作用机制是相互的，因此对COPD进行有效及时的抗感染治疗很有可能延缓甚至防止肺癌的发病。Kiri等〔18〕发现，单独使用吸入糖皮质激素(ICS)的COPD患者肺癌发生率降低36%，联合使用ICS/长效β2-受体激动剂(LABA)的肺癌发生率降低50%，结果表明使用ICS，特别是同时使用LABA可有效降低肺癌的发病率。

5　骨骼肌功能障碍

骨骼肌占男性正常体重的40%～50%，正常生理条件下,骨骼肌细胞蛋白的合成(MPS)和降解(MPB)对于维持肌组织功能非常重要。然而，由于肌肉蛋白质的过度分解会导致许多慢性疾病患者肌肉功能丧失。随着年龄的增长，肌肉功能会缓慢进行性减退，这个过程被称为肌肉减少症。研究〔22〕表明，COPD患者骨骼肌功能和结构不仅发生显著改变，而且营养异常，病情加重，药物作用往往影响骨骼肌功能并加重骨骼肌功能障碍。特别在严重的COPD患者中骨骼肌功能障碍加重死亡的风险，其中包括机械通气支持的需求增加〔22〕。文献报道〔23〕，COPD患者合并骨骼肌功能异常往往高于正常人，其中约70%表现为骨骼肌强度异常。van den Borst等〔24〕发现COPD晚期患者生活质量差，运动能力下降，往往表现为骨骼肌功能障碍，尤其在GOLD Ⅲ级和Ⅳ级COPD患者中，几乎所有患者都伴有严重的肌肉萎缩，因此COPD晚期患者加强骨骼肌功能锻炼可以有效减缓肌肉萎缩，改善生活质量。

系统炎症反应是导致肌肉萎缩的一个重要因素，COPD患者骨骼肌NF-κB的活化可能诱导肌肉萎缩。研究发现在COPD患者中，由于缺乏体力活动导致抵抗力低下，可能会诱发全身炎症反应，通过抑制骨骼肌NF-κB过氧化物增殖子激活-受体因子(PGC)-1a表达导致骨骼肌功能障碍〔22〕。此外，在COPD患者中，引起骨骼肌萎缩和功能障碍的另一个重要因素就是氧化应激〔23,24〕，主要表现为活性氧(ROS)产物增加和(或)抗氧化能力的降低。ROS可以增加肌肉蛋白分解，抑制肌肉特异性蛋白表达和促进肌肉细胞凋亡，从而导致肌肉萎缩，最终发展成为骨骼肌功能障碍。COPD患者骨骼肌抗氧化能力降低可能导致肌肉更容易受到氧化应激的损伤，并且可以增强氧化应激，最终也可能会导致肌肉萎缩，引起骨骼肌功能障碍。所以在COPD早期对肌肉的氧化性损伤及时进行干预治疗可以改善或防止骨骼肌耐力的进一步下降。

6　抑郁症

抑郁症是COPD系统性表现之一。Barnes等〔22〕通过流行病学调查推测抑郁症可能与系统炎症反应有关，Al-shair等〔25〕研究报道系统炎症和抑郁症密切相关，炎症性细胞因子对中枢神经系统有直接的影响，包括增强负面情绪。COPD患者抑郁症的患病率明显高于非COPD患者〔26〕。 Hanania等〔26〕研究发现COPD患者抑郁症的患病率要高于吸烟但无COPD的患者，这样的结果表明COPD本身增加抑郁症的患病率，而不是简单的吸烟习惯。因此推测，COPD合并抑郁症的可能决定因素是疾病症状和健康状况，积极针对疾病治疗和改善患者健康状况(比如戒烟)可以有效地降低抑郁症的发病率。研究证明〔27〕抑郁症可影响下丘脑-垂体-肾上腺轴运作，这可能使健康状况恶化，并且抑郁症可以削弱自我保健，比如营养摄入不足、继续吸烟、活动水平较低、服药依从性差、很少求医等，这都可能会导致健康质量加速下降。抑郁症是稳定期COPD患者死亡率的独立预后因素，但改善抑郁症能否降低死亡率尚不明确。

7　认知功能障碍

COPD患者有明显的认知障碍，如知觉，记忆和运动功能。认知功能障碍在COPD中的关键机制是缺氧介导的神经元损伤，但也有相关研究〔28〕认为是氧依赖酶影响神经递质合成。Dodd等〔29〕发现COPD可能具有特定的认知功能障碍，无低氧血症的COPD患者有轻度的认知功能损害，低氧血症越严重，认知功能障碍发生率就越高。然而，也有研究报道〔30〕轻度低氧血症的COPD患者与正常对照组相比，也可有更严重的认知功能障碍。此外，还有报道COPD认知功能障碍会随着时间推移而恶化〔30〕。COPD晚期患者多数伴有认知功能障碍，往往预示着疾病更高的死亡率和致残率。所以，仍需进一步探索认知功能障碍在COPD中的发病机制，正确评估认知功能障碍在COPD患者GOLD分级中的性质及严重程度。

8　慢性肾衰竭(CRF)

由于慢性缺氧，COPD患者常常伴有二氧化碳潴留，肾功能受到不同程度的损害，特别是COPD晚期，CRF有较高的发病率。Incalzi等〔31〕研究表明，COPD老年患者合并CRF非常普遍，即使血清肌酐正常也常常伴有肾小球滤过率(GFR)下降。由于细胞外液的低渗,使肾小管对钠、氯的重吸收增加,使肾素-血管紧张素-醛固酮系统更为兴奋,其功能亢进,使肾小动脉收缩,肾血流量下降，造成GFR下降,加重肾功能损害。CRF与炎症标志物水平升高有关，炎症介质导致肾小球系膜细胞增殖,在肾小球细胞炎症过程中起着分泌和旁分泌作用,在COPD急性加重期引起肾脏损害。另外，COPD患者随着年龄不断增长，CVD风险增加，加重肾功能损害。事实上，COPD患者急性加重往往伴有全身炎症标志物的增加，并且增加CVD的风险。因此可以认为炎症反应不仅可以增加CRF和CVD的发病率，而且可能部分介导CRF和CVD之间的关联。此外，COPD患者晚期常常伴有贫血，慢性炎症、铁和叶酸不足被认为是贫血的主要诱因，但CRF作为COPD并发症之一，可使促红细胞生成素合成减少，从而导致贫血。总之，应该把CRF作为COPD常见的并发症之一进行筛选，因为对它的识别可能直接影响到临床实践或具有预后意义。

综上，COPD并发症是复杂多样的，而且COPD的发生、发展往往与多种并发症共存，并发症对COPD的生存和预后具有重要的临床意义。目前，COPD众多并发症的发病机制、临床病理生理及治疗方面的研究仍然欠缺，仍需大规模、高质量的实验进一步研究。

1de Miguel-Díez J,Carrasco-Garrido P,Rejas-Gutierrez J,etal.The influence of heart disease on characteristics,quality of life,use of health resources,and costs of COPD in primary care settings〔J〕.BMC Cardiovasc Disord,2010;10:8.

2Maclay JD,MacNee W.Cardiovascular disease in COPD:mechanisms〔J〕.Chest,2013;143(3):798-807.

3Donaldson GC,Hurst JR,Smith CJ,etal．Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD〔J〕.Chest,2010;137(5):1091-7.

4Maclay JD,McAllister DA,Johnston S,etal.Increased platelet activation in patients with stable and acute exacerbation of COPD〔J〕.Thorax,2011;66(9):769-74.

5Watz H,Waschki B,Meyer T,etal.Decreasing cardiac chamber sizes and associated heart dysfunction in COPD:role of hyperinflation〔J〕.Chest,2010;138(1):32-8.

6Silva DR,Coelho AC,Dumke A,etal.Osteoporosis prevalence and associated factors in patients with COPD:a cross-sectional study〔J〕.Respir Care,2011;56(7):961-8.

7Tantucci C.COPD and osteoporosis:something more than a comorbidity〔J〕.Endocrine,2012;42(1):5-6.

8Graat-Verboom L,Spruit MA,van den Borne BE,etal.Correlates of osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease:an underestimated systemic component〔J〕.Respir Med,2009;103(8):1143-51.

9Graat-Verboom L,Wouters EF,Smeenk FW,etal.Current status of research on osteoporosis in COPD:a systematic review〔J〕.Eur Respir J,2009;34(1):209-18.

10Bai P,Sun Y,Jin J,etal.Disturbance of the OPG/RANK/RANKL pathway and systemic inflammation in COPD patients with emphysema and osteoporosis〔J〕.Respir Res,2011;12:157.

11Garcia-Rio F,Miravitlles M,Soriano JB,etal.Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease:a population-based study〔J〕.Respir Res,2010;11:63.

12Horowitz MC,Xi Y,Wilson K,etal.Control of osteoclastogenesis and bone resorption by members of the TNF family of receptors and ligands〔J〕.Cytokine Growth Factor Rev,2001;12(1):9-18.

13Park BH,Park MS,Chang J,etal.Chronic obstructive pulmonary disease and metabolic syndrome:a nationwide survey in Korea〔J〕.Int J Tuberc Lung Dis,2012;16(5):694-700.

14Tkacova R.Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease:may adipose tissue play a role? Review of the literature and future perspectives〔J〕.Mediators Inflamm,2010;2010:585989.

15Lam KB,Jordan RE,Jiang CQ,etal.Airflow obstruction and metabolic syndrome:the Guangzhou Biobank Cohort Study〔J〕.Eur Respir J,2010;35(2):317-23.

16Clini E,Crisafulli E,Radaeli A,etal.COPD and the metabolic syndrome:an intriguing association〔J〕.Intern Emerg Med,2013；8(4):283-9.

17Watz H,Waschki B,Kirsten A,etal.The metabolic syndrome in patients with chronic bronchitis and COPD:freguency and associated conseguences for systemic inflammation and physical inactivity〔J〕.Chest,2009;136(4):1039-46.

18Kiri VA,Fabbri LM,Daris KJ,etal.Inhaled corticosteroids and risk of lung cancer among COPD patients who quit smoking〔J〕.Respir Med,2009;103(1):85-90.

19Rodríguez LA,Wallander MA,Martín-Merino E,etal.Heart failure,myocardial infarction,lung cancer and death in COPD patients:a UK primary care study〔J〕.Respir Med，2010;104(11):1691-9.

20Houghton AM.Mechanistic links between COPD and lung cancer〔J〕.Nat Rev Cancer,2013;13(4):233-45.

21de Torres JP,Marin JM,Casanova C,etal.Lung cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease-incidence and predicting factors〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2011;184(8):913-9.

22Barnes PJ,Celli BR.Systemic manifestations and comorbidities of COPD〔J〕.Eur Respir J,2009;33(5):1165-85.

23Troosters T,Janssens W,Decramer M,etal.Managing skeletal muscle dysfunction in COPD〔J〕.Eur Respir Monogr,2013;59(2):164-73.

24van den Borst B,Slot IG,Hellwig VA,etal.Loss of quadriceps muscle oxidative phenotype and decreased endurance in patients with mild-to-moderate COPD〔J〕.J Appl Physiol(1985),2013;114(9):1319-28.

25Al-shair K,Kolsum U,Dockry R,etal.Biomarkers of systemic inflammation and depression and fatigue in moderate clinically stable COPD〔J〕.Respir Res,2011;12:3.

26 Hanania NA,Müllerova H,Locantore NW,etal.Determinants of depression in the ECLIPSE chronic obstructive pulmonary disease cohort〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2011;183(5):604-11.

27de Voogd JN,Wempe JB,Koeter GH,etal.Depressive symptoms as predictors of mortality in patients with COPD〔J〕.Chest,2009;135(3):619-25.

28Heaton RK,Grant I,McSweeny AJ,etal.Psychologic effects of continuous and nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Arch Intern Med,1983;143(10):1941-7.

29Dodd JW,Getov SV,Jones PW,etal.Cognitive function in COPD〔J〕.Eur Respir J，2010;35(4):913-22.

30Hung WW,Wisnivesky JP,Siu AL,etal.Cognitive decline among patients with chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2009;180(2):134-7.

31Incalzi RA,Corsonello A,Pedone C,etal.Chronic renal failure:a neglected comorbidity of COPD〔J〕.Chest，2010;137(4):831-7.

〔2015-02-24修回〕

(编辑王一涵)

颜春松(1965-)，男，教授，硕士生导师，主要从事慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺间质纤维化等呼吸系统疾病研究。

吴亮亮(1983-)，男，硕士，主要从事慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺间质纤维化等呼吸系统疾病研究。

R4

A

1005-9202(2016)16-4127-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.119

1南昌大学第二附属医院医学实验中心