运动对阿尔茨海默病的影响

唐光旭　赵　丽　王大涛　范江江

(河西学院体育学院，甘肃　张掖　734000)



运动对阿尔茨海默病的影响

唐光旭赵丽1王大涛范江江

(河西学院体育学院，甘肃张掖734000)

阿尔茨海默症；运动；延缓衰老

阿尔茨海默病(AD)是一种以老年斑(SP)、神经纤维缠结(NFT)、神经元死亡为特征性病理改变，以慢性、进行性记忆减退、认知障碍、行为改变为主要临床表现，最终导致痴呆和死亡的神经退行性疾病〔1〕。据统计〔2〕目前约50%的70岁以上的人正承受AD的折磨。在我国，通过北京、上海等39个地区4万多名中老年人的调查〔3〕显示，55岁以上人群AD患病率接近3%，65岁以上人群患病率超过5%。目前，临床上尚无有效根治AD的方法，预防是最好的手段。研究证明运动可以提高脑功能，促进AD等神经变性疾病的恢复。本文综述运动对AD的影响。

1　AD的发病机制

AD发病机制十分复杂，目前有以下学说：Aβ淀粉样蛋白级联学说、中枢胆碱能学说、兴奋性氨基酸毒性学说、Tau蛋白学说、钙代谢紊乱学说、铝中毒学说等，其中Aβ沉积被认为是最重要的发病机制〔4〕。Aβ是正常神经细胞内的代谢产物，对神经元并无毒性作用，但Aβ聚集后会形成纤维状不溶性多肽，产生对神经细胞的毒害作用。体内Aβ包括Aβ1～40和Aβ1～42，后者更易发生聚集，毒性也更强。它们可引起氧化应激损伤〔5,6〕，扰乱细胞内钙平衡，诱导神经元Tau蛋白磷酸化，加重兴奋性氨基酸的神经毒性，诱导神经元凋亡，抑制海马长时程增强(LTP)〔7，8〕，破坏神经递质系统〔9〕，参与AD脑的病理形成。在研究〔10〕中发现AD患者的广泛脑区尤其是皮层和海马的突触变性和神经元死亡。海马是中枢神经系统中与学习和记忆关系较为密切的结构之一，也是SP聚集的主要部位。海马的LTP被认为是反映信息储存过程中突触可塑性的重要电生理指标。LTP是由高频强直刺激作用于兴奋性突触前传入通路时诱发的该突触传递效率长时间增强现象，被认为在细胞水平参与学习和记忆的形成。LTP强化记忆的形成，广泛用于学习和记忆的电生理研究。

2　流行病学调查

流行病学研究发现，积极参与体育锻炼的生活方式或规律运动可以降低诸如心血管疾病、Ⅱ型糖尿病、癌症、AD等与年龄相关的一些疾病的危险性，预防骨质疏松，提高老年人生活质量〔11～15〕，研究〔15〕发现运动可以改善帕金森病(PD)大鼠模型的行为和神经化学损伤。同时很多研究〔16〕证明缺乏运动明显增加AD的发生率。运动伴随的肌肉活动可以增加不同脑区的毛细血管供氧，进而增加神经元的代谢和氧的摄取，并且体力锻炼可以上调神经营养因子，这不仅增强脑功能，而且在细胞存活和增强机体对各种应激的抵抗能力都有重要作用。Radak等〔17〕研究证明规律运动可提高大鼠的认知功能，降低脑的氧化损伤；而一次性力竭运动可引起骨骼肌、肝脏和肾脏的氧化损伤，但对脑组织却无损伤；给大鼠进行中等强度、大强度、超强度的训练，发现甚至在大强度、超强度的训练条件下，都可改善脑功能。有关运动对海马LTP影响的实验〔18〕发现不同的运动方式均可增加海马齿状回LTP的发放。Adlard等〔19〕发现体育锻炼可以降低Aβ转基因小鼠脑中Aβ的含量。Lazarov等〔20〕研究也支持这一现象，他们发现运动训练不但可降低AD转基因鼠的Aβ含量，还可减少Aβ沉积。

3　运动与自由基

活性氧(ROS)是机体有氧代谢的生理产物，它一方面发挥生物学功能作用，参与机体信号转导、物质代谢、启动凋亡发生、刺激机体的抗氧化体系和修复体系，另一方面又具有细胞毒性，参与动脉粥样硬化、癌症、缺血/再灌注损伤、炎症、神经变性型疾病如AD、PD等的病理过程；在运动过程中ROS的产生增多，伴随着脂质、蛋白质、DNA的氧化损伤〔21～23〕，越来越多的流行病学资料〔24〕证明运动明显地降低了很多与氧化应激密切相关疾病的发生率，积极参与体育锻炼可以延长平均寿命。ROS可分别通过Ras、Rac和细胞分裂调控蛋白(Cdc)42途径激活细胞外信号调节激酶(ERK)、C-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，最终引起核转录因子(NF)-κB和转录激活蛋白(AP)-1转录靶基因。

4　运动对AD的影响

Yoshitake等〔25〕研究表明适当规律的身体活动能够预防AD。Schuit等〔26〕研究显示，参加身体活动的老人认知能力下降的危险性比不参加体力活动的老人低两倍，比AD基因携带者发病率低13.7倍。Laurin等〔27〕研究发现，运动能降低AD的发病率，高水平的运动能使发病率降低一半。Heyn等〔28〕研究显示，适当频率的体育运动能有效改善老年人认知能力，能有效抑制老年人认知能力的下降，降低AD的患病风险。Lytle等〔29〕使用简易精神评价量表(MMSN)积分检测1 146例乡村老年人时发现，适当的体育活动能防止老年人认知能力的下降，改善AD的病况。Weuve等〔30〕通过对18 766例年龄在70岁以上的AD患者的跟踪调查发现，经常且有规律地参加体育锻炼的人认知功能下降不明显，且AD的发病速度缓慢。通过对AD大鼠进行适宜的运动干预发现，运动训练对AD转基因大鼠的病程发展有积极作用。Adlard等〔19〕研究发现长期的跑轮运动对大鼠的认知功能有改善作用，大脑内Aβ沉淀减少但不显著。Wolfe〔31〕实验发现，主动的跑轮运动可以提高AD转基因小鼠的学习记忆能力和海马的再生能力。Cracchiolo等〔32〕发现运动组AD大鼠大脑和海马内Aβ板块和NFT显著减少，运动组大鼠的神经元数量与安静对照组相比明显增加，说明运动能有效干预Aβ的合成。无论是人体实验还是动物实验都表明适宜的身体运动训练能相应地提高认知能力，对预防和治疗AD都具有积极作用。

5　运动对AD的影响机制

5.1运动可以减少Aβ在脑内过度沉积β淀粉样前体蛋白(APP)有两条水解途径，一条是APP在分泌酶的作用下不产生Aβ的非淀粉样蛋白途径，这也是APP代谢的主要途径。另一条是APP在相关酶的水解下生成Aβ42，它是形成SP的主要成分〔31〕。Aβ在脑内沉积，可以促使细胞外产生自由基，过氧化物生成增多，破坏细胞稳态和细胞膜功能，使细胞膜通透性增加，钙离子进入细胞，激活钙的受体产生大量自由基，造成细胞膜损伤，引起细胞死亡，从而引发AD。 Mirochnic等〔33〕发现，运动训练小鼠蛋白质中Aβ mRNA含量降低46%，从而在基因的转录和翻译表达的过程中降低了Aβ含量，实验还发现训练的小鼠脑内分泌酶的活性有所改变，导致APP疏水性降低，生成的不易水解的Aβ42是预防和治疗AD的关键。

5.2运动可以抑制Tau蛋白的异常磷酸化Tau蛋白在脑组织中起稳定微观的作用，并与其他微观一起构成细胞内的物质运输通道，故又被称为微观的相关蛋白〔34〕。当Tau蛋白异常磷酸化后，不能继续与微观结合构成运输通道，导致分子之间交叉聚集而形成NFT。Tau蛋白的磷酸化程度受体内与其相关的磷酸酶活性和数量的影响，酶的活性可以抑制AD神经元的退化。Leem等〔35〕用小鼠实验证明了这一结论。

5.3运动影响氨基酸的毒副作用氨基酸中的谷氨酸(Glu)含量超过一定浓度对细胞会产生毒副作用，Glu是中枢神经系统兴奋性最高的神经递质，激活Glu受体实现效能。Glu主要的失活方式是通过Glu转运体(GLT)-1移除和谷氨酰胺合成酶(GS)的催化作用。当GLT-1和GS被氧化功能出现异常时，都将使神经细胞外Glu大量积聚，引发神经毒副作用，导致细胞凋亡，诱发AD。王松涛等〔36〕发现运动组的小鼠脊柱中能使神经重塑的物质增多。这些改变表明运动可以预防氨基酸对神经的毒副作用。

5.4运动增强机体清理自由基的能力自由基能损坏细胞膜，破坏细胞内环境稳定，引起细胞功能失调，导致细胞死亡。神经元细胞膜上不饱和脂肪酸被氧化,产生大量的自由基。Um等〔37〕实验表明运动可以增强机体清除自由基的能力。随着年龄的增长，人体内自由基水平呈增长趋势，而自由基的清除机制却呈退化趋势，失衡的结果是造成体内自由基大量积聚，导致机体多种生理功能障碍，引起多种老年病(如动脉粥样硬化、心脑血管疾病、脑神经细胞变性、糖尿病及肿瘤等)的发生、发展和机体的衰老。

规律运动有益于脑功能，老年人增加体力锻炼对身体功能和认知健康是非常重要的，规律的体力活动可以延缓甚至阻止许多慢性疾病的发生。有报道〔38〕称中等强度的体力锻炼对认知健康具有积极作用,从中年期开始规律地进行体育锻炼可以延缓老年期的认知能力下降。流行病学的研究〔39〕也证明规律运动对与氧化应激相关的疾病具有预防和治疗作用，但运动对脑组织的作用机制是很复杂的。研究证明〔40〕运动对抗氧化酶活性的影响在不同区域的脑组织其作用是不同的,在一些脑区比如脑干和旧纹状体，运动训练可增强超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)这些抗氧化酶的活性；而运动对参与学习记忆功能的大脑皮层和海马的抗氧化酶活性的影响也是不同的。体育活动可以减少Aβ在中枢神经系统的沉积，帮助保持脑内胆碱的浓度，降低兴奋性氨基酸的亢奋，抑制Tan蛋白的异常磷酸化，增强机体清除自由基的能力，维持胰岛素的相关糖代谢，修复免疫系统的异常等。运动对AD的预防控制和发病进程都有良好的改善效果，所以社会和家庭都应提倡和鼓励老人进行适宜的体育活动，在预防和治疗AD的同时，改善生理功能，提高免疫力，享受健康幸福的晚年。

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〔2015-07-18修回〕

(编辑苑云杰/王一涵)

十二五科技支撑计划课题(No.2012BAK21B03)

赵丽(1970-)，女，博士，教授，主要从事运动生理学研究。

唐光旭(1976-)，男，硕士，副教授，主要从事运动生理学研究。

G804.2

A

1005-9202(2016)16-4105-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.110

1北京体育大学运动人体科学学院