蛇六谷的基原考证、抗肿瘤作用及临床应用研究进展

2016-01-31季海霞郝旭亮山西省中医药研究院太原030012

中国药房 2016年34期

杨柳，倪艳，姚静，季海霞，郝旭亮（山西省中医药研究院，太原 030012）

杨柳＊，倪艳，姚静，季海霞，郝旭亮（#山西省中医药研究院，太原 030012）

目的：为进一步规范蛇六谷的基原和临床使用，开展蛇六谷抗肿瘤作用研究提供参考。方法：以“蛇六谷”“魔芋”“疏毛魔芋”“抗肿瘤”“活性成分”“Amorphophallus konjac”“Amorphophallus sinensis Belval”等为关键词，组合查询1959年8月－2016年3月在PubMed、ScienceDirect、中国知网、万方、维普等数据库中的相关文献，并查阅中医古籍、现代书籍和各地方标准60余部，从蛇六谷的基原考察、主要化学成分、抗肿瘤作用研究、临床应用及毒性研究等5个方面对其进行综述。结果与结论：共检索到相关文献160余篇，其中有效文献44篇。蛇六谷具有清热解毒、行瘀消肿、软坚散结、抗癌的功效，在临床用于治疗肝癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤等恶性肿瘤，疗效显著。但是其药用原植物混乱，有效化学成分、抗肿瘤作用机制以及有效作用靶点不明确，对其毒性成分及其机制的研究也很少。因此，亟需确定蛇六谷药用基原并建立可控的质量标准。蛇六谷在临床应用的复方中一般以君或臣药出现，疗效显著，而且在复方中应用剂量较大，临床使用时一定要注意其毒性，严格控制煎煮时间。蛇六谷在用到最大剂量一段时间后，需要适时回调剂量，以防止药物对胃黏膜产生损伤及其他毒副作用。今后应开展蛇六谷抗肿瘤作用有效成分筛选研究，开展其诱导肿瘤细胞发生凋亡的途径、抗肿瘤的作用机制及作用靶点等分子生物层面的研究。

蛇六谷；基原；化学成分；抗肿瘤；作用机制；临床应用；毒性

蛇六谷作为抗肿瘤中药，具有清热解毒、行瘀消肿、软坚散结、抗癌的功效，目前在临床上常用来治疗肝癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤等恶性肿瘤，尤其在江浙沪一带，疗效显著[1-4]。但蛇六谷药用基原混乱，各家说法不一，饮片质量参差不齐，严重影响其临床疗效。而且围绕其抗肿瘤的成分、机制及作用靶点的研究还不够，关于其毒性研究虽然被高度重视，但对其毒性成分及机制的研究却很少。笔者以“蛇六谷”“魔芋”“疏毛魔芋”“抗肿瘤”“活性成分”“Amorphophallus konjac”“Amorphophallus sinensis Belval”等为关键词，组合查询1959年8月－2016年3月在PubMed、ScienceDirect、中国知网、万方、维普等数据库中的相关文献，并查阅中医古籍、现代书籍和各地方标准60余部。结果，共检索到相关文献160余篇，其中有效文献44篇。现从蛇六谷的基原考察、主要化学成分、抗肿瘤作用研究、临床应用及毒性研究等5个方面对其进行综述，以期为进一步规范蛇六谷的基原和临床使用，开展蛇六谷抗肿瘤作用研究提供参考。

1 蛇六谷的基原考察

蛇六谷最早记载于《浙江农药志》[5]中，而后《浙江民间常用草药》[6]也有收载，被《中药大辞典》[7]、《中华本草》[8]、《湖北药材志》[9]列为魔芋的异名，亦称蒟蒻、蒻头、白蒟蒻，基原为天南星科魔芋属植物魔芋Amorphophallus rivieri Durieu[A.konjac K.Koch]、疏毛魔芋Amorphophallus sinensis Belval、野魔芋Amorphophallus variabilis Blume、东川魔芋Amorphophallus mairei Lévl的块茎。《全国中草药汇编》[10]中其以蛇头草出现，在《上海常用中草药》[11]、《上海市中药材标准》[12]、《上海市中药饮片炮制规范》[13]、《中国植物志》[14]中均记载为天南星科魔芋属植物疏毛魔芋的块茎。疏毛魔芋又称华东魔芋[15]，《中国药材标准名录》[16]引用了上海的地方标准，疏毛魔芋后又确定其合法名称为东亚魔芋Amorphophallus kiusianus（Makino）Mikino[17]。《浙江省中药炮制规范》记载蛇六谷为天南星科魔芋Amorphophallus rivieri Durieu或华东魔芋Amorphophallus sinensis Belval的块茎[18]。《天津市中药饮片炮制规范》记载蛇六谷为天南星科魔芋Amorphophallus rivieri Durieu的块茎[19]。从以上分析发现，中药蛇六谷在各地方的药用植物基原标准均不统一，其临床用药也不尽相同。

魔芋属植物涉及药用的有疏毛魔芋、魔芋、东川魔芋、南蛇棒、疣柄魔芋等，而常用于治疗肿瘤的有疏毛魔芋和魔芋两种[20]，但是药材市场和药房还有把天南星科魔芋属植物滇魔芋Amorphophallus yunnanensis、天南星科海芋属植物海芋Alocasia macrorrhiza等作为蛇六谷的药用植物使用。目前临床应用观察认为，治疗胰腺癌所使用的蛇六谷应当为浙江产的华东魔芋[21]。通过对中药材市场和医院药房使用的抗肿瘤中药蛇六谷调查分析发现，蛇六谷中药材入药品种和用药情况存在着多种药用植物混用的局面[22]。鉴于中药蛇六谷各药用植物及伪品在有效成分和临床药效方面存在一定差异，因此需要进一步加以研究。

2 蛇六谷的主要化学成分

蛇六谷的化学成分研究报道较少，其中魔芋主要含多糖类[23]，而葡甘露聚糖含量高达50%～70%[24]，其次还有阿魏酸、枸橼酸、桂皮酸、甲基棕榈酸等有机酸类和苷类成分3，4-二羟基苯甲醛葡萄糖苷；另外，还含有多种氨基酸、粗蛋白、脂类[7]及生物碱[25]等。常中飞等[26]研究发现，蛇六谷（魔芋）化学成分有有机酸、黄酮类、生物碱、挥发油、内酯、香豆素等。陈培丰等[27]对蛇六谷（魔芋）乙酸乙酯有效部位进行了分离纯化得出，A1、A2组具有确切的抗肿瘤作用，分别对这两组进行分离纯化得到一种化合物，图谱解析后鉴定为邻苯二甲酸二异丁酯。而崔熙等[28]研究发现，疏毛魔芋不含葡甘露聚糖，含多种氨基酸、粗蛋白、脂质及多糖[7]。有报道称，蛇六谷（魔芋）中的葡甘露聚糖具有抗肿瘤作用[29]。因此，对于蛇六谷的药用植物不同种之间的化学成分以及其抗肿瘤的有效成分仍需进行多方面探究。

3 蛇六谷的抗肿瘤作用研究

3.1 蛇六谷单味药的研究

蛇六谷水煎剂对荷瘤小鼠的抑瘤率达30.44%～42.25%，对S180肿瘤细胞的分裂增殖具有抑制作用且呈剂量依赖性[30]；用单味中药蛇六谷胃饲荷瘤小鼠，与化疗组比较，蛇六谷可直接诱导肿瘤细胞凋亡并在一定浓度范围内呈剂量依赖性，且蛇六谷具有不良反应小、毒性低的优势[31]。Mizutani T等[32-33]研究证实，蛇六谷（魔芋）提取物能抑制小鼠肝肿瘤的自发，同时蛇六谷（魔芋精粉）对二甲肼诱发大鼠结肠癌有很好的抑制作用，从而可以看出单味蛇六谷在抗肿瘤方面也具有一定的开发前景。

3.2 蛇六谷不同极性部位的抗肿瘤研究

潘磊等[34]运用MTT法、生长曲线法、流式细胞仪检测蛇六谷的醇提取物、石油醚萃取物和乙酸乙酯萃取物对人肝癌HepG2和大鼠胶质瘤C6细胞的抑制作用时发现，3种不同极性部位都具有一定的抑制人肝癌HepG2和大鼠胶质瘤C6细胞增殖的作用，其中抑制作用最为明显的是石油醚萃取物，并且呈现出较好的剂量-效应曲线和时间-效应曲线。潘磊等[35]在得出蛇六谷石油醚萃取物的抑制作用最为明显的结论后，以MTT法检测蛇六谷石油醚萃取物对人胃癌细胞SGC-7901增殖的影响，以Western blot法检测细胞凋亡相关蛋白Survivin、Bcl-2、Bax、Cleaved-Caspase-9的表达时发现，蛇六谷石油醚萃取物能明显地抑制人胃癌细胞SGC-7901增殖，且呈剂量-效应关系；蛇六谷石油醚部位提取物能明显下调Survivin蛋白、Bcl-2蛋白的表达和上调Bax蛋白、Cleaved-Caspase-9蛋白的表达。

3.3 蛇六谷复方制剂的抗肿瘤研究

清热消积方以蛇六谷为君药，加白花蛇舌草、绞股蓝、半枝莲、白豆蔻配伍而成，具有清热解毒、化痰散结的作用。陈培丰[31]对清热消积方进行诱导肿瘤细胞凋亡实验时发现，其对S180肿瘤细胞生长有直接抑制作用，同时明显影响肿瘤细胞周期。

4 蛇六谷的临床应用

《开宝本草》中记载：“主痈肿风毒，摩傅肿上”。《本草汇言》中记载：“敷痈肿风毒，治痨瘵”。《肿瘤方剂大辞典》[36]、《名老中医话癌症》[37]中记载临床使用蛇六谷疗效较好，70%以上的抗肿瘤方中均含有中药蛇六谷，且用量一般为方中药材之首，常用剂量为15～30 g；在肿瘤发生转移者的配方中使用率达100%，此时重用蛇六谷高达60 g。使用蛇六谷者中，以胰腺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤等恶性肿瘤为主[1-2]。

4.1 蛇六谷治疗胰腺癌

近年来，胰腺癌的发病率和病死率明显上升。由于胰腺癌恶性程度高，诊断和治疗都很困难，大部分病例确诊时已属中晚期，预后极差，手术无法进行根治性切除而且病死率高，手术辅助放化疗的效果并不理想。临床上使用的清胰化积汤加减，方中重用蛇六谷为君药。钱祥等[21]大剂量使用蛇六谷发现，其可明显抑制胰腺癌晚期患者肿瘤的生长，使部分肿块缩小，同时也具有一定的抗肿瘤转移效果[21]。

4.2 蛇六谷治疗乳腺癌

乳腺癌是当今威胁女性健康的恶性肿瘤之一，全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势。乳腺癌的复发转移也是乳腺癌治疗的一大难题，癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可随血液或淋巴液播散至全身，形成转移，危及生命。国家名老中医陆德铭教授在临床上擅长使用蛇六谷治疗乳腺癌，特别是防治乳腺瘤复发转移方面经验颇为丰富，常用蛇六谷30 g，在遇到肿瘤向远处转移时用量高达60 g，以药毒攻其癌毒，并未见明显的毒副反应，常可稳定、缩小甚至消散瘤灶，明显提高了患者生存率[38]。临床上张庆荃[39]的扶正抑瘤方（黄芪、蛇六谷、白花蛇舌草、露蜂房等），以及蔡永等[40]用中药（黄芪、蛇六谷、蛇舌草等）结合介入治疗乳腺癌的转移，结果发现含有蛇六谷等抗肿瘤中药复方的联合介入治疗对抑制乳腺癌发展、缓解临床症状、提高患者生活质量有较好的效果。袁素[41]报道，乳腺癌手术肿胀的治疗采用补阳还五汤加减中用蛇六谷20 g，14剂后肿胀基本痊愈。

4.3 蛇六谷治疗恶性淋巴瘤

恶性淋巴瘤是一种起源于淋巴造血组织的实体瘤，是我国常见的十大恶性肿瘤之一，中医归属为“痰毒”“恶核”的范畴。刘嘉湘认为，恶性淋巴瘤以脾肾亏虚为发病之本，以痰毒瘀结为发病之标，以虚为本，以痰毒为重，若有瘀结，则病已深重。刘嘉湘擅长大剂量使用蛇六谷治疗此类痰瘀积聚之证，在临床验方中取得了满意疗效[42]。

5 蛇六谷的毒性研究

关于蛇六谷的毒性，在众多古籍文献和现代论著中均有记载。《开宝本草》中记载：“生蒻头，戟人喉出血”。蛇六谷全株有毒，生品具强烈的口腔黏膜刺激性毒性，能产生强烈的口舌发麻肿胀刺痛、咽喉灼烧疼痛等症状。《本草纲目》中记载：“以酽灰汁煮十余沸，以水淘洗，换水更煮五六遍”。《中药大辞典》中记载：“味辛、苦，性寒，有毒。内服需久煎2 h以上”。《上海市中药饮片炮制规范》[13]、《天津市中药饮片炮制规范》[19]中均记载蛇六谷饮片内服需久煎2 h。潘春燕等[43]研究表明，蛇六谷水煎液无口腔黏膜刺激性，经煎煮后的蛇六谷饮片的口腔黏膜刺激性也显著降低；但是如果延长蛇六谷煎煮时间，其饮片刺激性就会微弱增加。最终得出最佳煎煮时间为60 min。所以，选用正确的煎药时间和服用方法尤为重要，既能去除蛇六谷的毒副作用，还能使蛇六谷大剂量使用具有可行性。

近几年对蛇六谷毒性成分的研究报道较少，但是天南星科的植物中大都含有草酸钙针晶，该针晶被认为是天南星科植物中的主要刺激性成分。其作用主要表现为对黏膜的强烈刺激，若有生食可导致唇舌和口腔黏膜的刺痛肿胀，严重时还会引起呼吸困难[44]。

6 结语

蛇六谷是目前常用的抗肿瘤及抗肿瘤转移的中药，由于对蛇六谷药用原植物的认识不尽相同，且没有统一的使用规范，缺乏严格细致的质量控制标准，所以市场及药房尚存在多个品种混用的现象。因此，亟需确定蛇六谷药用基原并建立可控的质量标准。

虽然魔芋、华东魔芋和海芋都具有抗癌作用，但它们在化学成分、抗肿瘤作用、作用机制、作用靶点、毒副反应等方面也有差异。而对于魔芋含有葡甘露聚糖而华东魔芋不含葡甘露聚糖的不同说法也需要进一步研究。蛇六谷在临床应用的复方中一般以君或臣药出现，疗效显著，而且在复方中应用剂量较大，临床使用时一定要注意其毒性，严格控制煎煮时间。蛇六谷在用到最大剂量一段时间后，需要适时回调剂量，以防止药物对胃黏膜产生损伤及其他毒副作用。

中药蛇六谷具有诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞生长、影响肿瘤细胞周期等作用，在临床应用中蛇六谷具有较好的抗肿瘤效果，尤其在抗肿瘤转移方剂的组方中具有不可取代的作用，但目前对于蛇六谷的有效化学成分、抗肿瘤作用机制以及有效作用靶点尚不明确，对其毒性成分及其机制的研究也很少，所以是值得深入研究的抗癌中药。今后应开展蛇六谷抗肿瘤作用有效成分筛选研究，开展其诱导肿瘤细胞发生凋亡的途径、抗肿瘤的作用机制及作用靶点等分子生物层面的研究。

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（编辑：余庆华）