15-LO在慢性髓系白血病中作用的研究进展*

梅 芬， 李瑞玮， 杨同华， 撒亚莲△

(1昆明理工大学附属医院，云南省第一人民医院临床基础医学研究所，云南 昆明 650050；2云南省第一人民医院国家临床重点专科血液科, 云南 昆明 650032)



15-LO在慢性髓系白血病中作用的研究进展*

梅 芬1， 李瑞玮1， 杨同华2， 撒亚莲1△

(1昆明理工大学附属医院，云南省第一人民医院临床基础医学研究所，云南 昆明 650050；2云南省第一人民医院国家临床重点专科血液科, 云南 昆明 650032)

白血病是一组高度异质性的造血系统恶性肿瘤，有一种或几种白细胞出现质和量的异常，并在骨髓和其它器官中广泛浸润，导致正常血细胞减少。白血病按照细胞类型的不同，分为髓系白血病和淋巴细胞白血病；按自然病程和细胞的成熟度分为急性白血病和慢性白血病。其中，慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是造血干/祖细胞恶性增殖、分化和凋亡受阻的克隆性疾病，在成年白血病患者中占15%～20%[1-2]。当前，酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)是治疗CML的一线药物，但面临耐药与复发。白血病干细胞(leukemia stem cells，LSCs)是一群处于静止/休眠期的细胞，具有自我更新和增殖分化的潜能，是白血病的起始细胞，也是白血病复发和耐药的根源[3-4]。因此，寻找靶向LSCs的分子标签是治疗CML的关键。已有研究表明，花生四烯酸(arachidonic acid，AA)代谢通路中的关键酶15-脂氧合酶(15-lipoxygenase，15-LO)在CML的发生、发展中扮演着重要角色，决定着慢性髓系LSCs的自我更新、增殖、分化及凋亡等生物学特性，是治疗CML的关键分子[5-6]。

1 15-LO的基本特点

15-LO根据作用底物的不同，分为15-LO-1和15-LO-2两个亚型，但人类15-LO两个亚型的氨基酸序列同源性仅为40%，其编码基因花生四烯酸15-脂氧合酶(arachidonate 15-lipoxygenase，Alox15)定位于染色体17p13.3和17p13.1，分别编码662个氨基酸的15-LO-1和676个氨基酸的15-LO-2[5, 7]。由于15-LO-1广泛分布于网织红细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、肺泡及支气管上皮细胞、前列腺、乳腺、结肠、直肠、食管、胃和皮肤等组织细胞中，因此常用15-LO-1代表15-LO。15-LO-2局限表达于肺、皮肤、前列腺、角膜、食管等上皮组织。15-LO在生理条件下表达量较少，而在炎症反应、动脉粥样硬化等病理过程中表达上调[5, 7-9]。

已有研究表明，15-LO在肿瘤中的作用具有组织特异性[5, 10-12]。例如在大肠癌，15-LO能够抑制肿瘤细胞的增殖并诱导凋亡，发挥抗肿瘤作用[13-14]，而其在前列腺癌中发挥促癌作用[15]；Middleton等[16]在Alox15-/-老龄小鼠(48周以上)中观察到Mac-1+巨噬细胞增多，推测15-LO在骨髓增殖性疾病(myeloproliferative disorder，MPD)中作为“抑制子”发挥作用；但Chen等[6]认为，Alox15-/-小鼠出现Mac-1+细胞增多是因为造血干细胞(hematopoietic stem cells，HSCs)数量减少出现的代偿性变化，Alox15-/-可靶向清除慢性髓系LSCs。

2 15-LO对正常造血干细胞的影响

15-LO和Alox15 mRNA在正常造血干细胞(HSCs)和造血干/祖细胞(hematopoietic stem/progenitor cells，HSPCs)有表达[6,17]。Kinder等[17]报道15-LO是维持HSCs功能的关键因子，敲除Alox15(Alox15-/-)使HSCs的造血重建能力受损。Chen等[6]用流式细胞术分别检测野生型小鼠(Alox15+/+)和Alox15-/-小鼠的HSCs(GFP-Lin-Sca-1+c-Kit+)、长期造血干细胞(long-term hematopoietic stem cells, LT-HSCs)、短期造血干细胞(short-term hematopoietic stem cells, ST-HSCs)和多能祖细胞(multipotent progenitor cells, MPPs)，观察到其在Alox15-/-组的细胞数量减少，而百分比例基本一致；同时观察到Alox15-/-组的细胞周期分布中S 期和G2/M 期的百分比例增加，骨髓中的普通髓系祖细胞(common myeloid progenitors，CMPs)、粒/巨噬细胞祖细胞(granulocyte/macrophage progenitors，GMPs)和巨核细胞/红系祖细胞(megakaryocytic/erythroid progenitors，MEPs)以及外周血中成熟Gr-1+中性粒细胞、Mac-1+巨噬细胞所占百分比例增加[6]。提示细胞增殖活跃，推测是Alox15-/-小鼠HSCs数量减少引起的代偿性反应。但Alox15-/-对HSCs长期造血重建能力的影响尚不清楚。

Chen等[6]将野生型(CD45.1)与Alox15-/-(CD45.2)小鼠的骨髓细胞以1∶1混合经尾静脉或骨髓腔移植给受致死剂量射线处理的受体鼠，12周检测到外周血中Alox15-/-(CD45.2)小鼠来源细胞的百分比例明显低于野生型(CD45.1)小鼠来源的细胞。随后，将不同数量级别的野生型(CD45.1)与Alox15-/-(CD45.2)小鼠的骨髓细胞分别移植给受致死剂量射线处理的受体鼠，发现接受1×104野生型(CD45.1)小鼠骨髓细胞的受体鼠存活下来，造血重建得到恢复；而接受Alox15-/-(CD45.2)小鼠骨髓细胞的受体鼠需要植入更多的骨髓细胞才能重建造血，且仅有部分小鼠存活。另外，将MSCV-GFP分别转染野生型(CD45.1)与Alox15-/-(CD45.2)小鼠骨髓细胞后移植给受致死剂量射线处理的受体鼠，4个月检测到HSCs的细胞数量及百分比例在接受Alox15-/-(CD45.2)小鼠骨髓细胞的受体鼠中明显少于野生型(CD45.1)组[6]。上述结果表明，Alox15-/-小鼠HSCs的“干性”有缺陷，骨髓造血重建功能受到影响。

3 15-LO对慢性髓系白血病的影响

据报道，15-LO 的代谢产物15S-HPETE抑制人白血病K562细胞和Jurkat细胞的增殖，并诱导其凋亡[18-19]。Maccarrone等[20]报道15-LO的中间代谢产物氢过氧化物诱导人白血病K562细胞凋亡。上述结果提示15-LO在白血病的发病机制中发挥重要作用，但15-LO在体内的抗白血病作用及其机制并不清楚。

Chen等[6]报道，Alox15 mRNA和5-LO蛋白在Bcr-Abl逆转录病毒介导的CML 样小鼠来源的LSCs中高表达，且不受酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的影响。Bcr-Abl逆转录病毒介导的CML 样小鼠(野生型，Alox15+/+)的存活时间仅为4周。而接受Bcr-Abl逆转录病毒转染的Alox15-/-小鼠骨髓细胞的受体鼠可长期存活，在外周血中仅有一过性的白血病细胞(GFP+Gr-1+)出现，并逐渐消失；在回复实验中，将携带Bcr-Abl和Alox15的重组质粒(Bcr-Abl-IRES-ALOX15-pMSCV)转染Alox15-/-小鼠骨髓细胞后移植给受体鼠，受体鼠出现CML的典型表现。上述结果提示Alox15是Bcr-Abl诱发CML样小鼠模型的必需基因，但其作用及机制尚不清楚。

Chen等[6]将Bcr-Abl转染Alox15+/+(CD45.1)和Alox15-/-(CD45.2)小鼠骨髓细胞后分别移植给受体鼠，观察到Alox15-/-组LSCs(GFP+Lin-Sca-1+c-Kit+)、CMPs、GMPs和MEPs的细胞数量明显减少，小鼠长期存活，而正常HSCs的数量仅轻度减少；随后分别将受体鼠(Alox15+/+组和Alox15-/-组)骨髓细胞以1∶1混合后移植给第2代受体鼠，移植后14和20 d，在受体鼠的外周血中检测到80%白血病细胞(GFP+Gr-1+)来自Alox15+/+(CD45.1)组，小鼠死于CML。其次，观察到Alox15-/-组小鼠源LSCs在细胞周期分布S+G2/M的百分比例高于Alox15+/+组，推测是LSCs减少引起的代偿性增加。另外，Alox15-/-使LSCs凋亡增加，而HSCs基本不受影响。上述结果表明，Alox15-/-使Bcr-Abl逆转录病毒介导的CML样小鼠源LSCs的自我更新、增殖和分化潜能受损，致LSCs在第2代小鼠体内不能连续传递、不能诱发CML样小鼠模型，而其对正常HSCs的影响较小；因此，Alox15-/-对LSCs的影响程度大于HSCs，存在靶向敲除Alox15治疗CML的时间窗。上述结果表明，在基因水平敲除Alox15(Alox15-/-)可靶向清除LSCs，但15-LO的酶活性受抑制后是否也有相似的作用尚不清楚。

4 15-LO抑制剂对慢性髓系白血病的作用

PD146176是15-LO特异性抑制剂[6, 21]。Chen等[6]用15-LO抑制剂PD146176(3 μmol/L)孵育Bcr-Abl逆转录病毒介导的CML样小鼠骨髓细胞3 d，观察到LSCs(GFP+LSK)和CMPs的增殖受到抑制。随后在Bcr-Abl逆转录病毒介导的CML 样小鼠建模第8天进行PD146176(100 mg·kg-1·d-1，0.3 mL)灌胃治疗；建模14 d，检测到PD146176抑制LSCs增殖，诱导其凋亡，血浆中15-LO代谢产物15S-HETE的浓度降低，外周血中白血病细胞(GFP+Gr-1+)的数量减少，且随着治疗时间的延长，白血病细胞(GFP+Gr-1+)在外周血、骨髓中几乎检测不到；白血病细胞浸润肺、脾的程度减轻，小鼠几乎是全部存活下来；而安慰剂治疗的CML样小鼠4周内死亡。结果提示，PD146176对Alox15编码产生的15-LO酶活性有抑制作用。其次，PD146176治疗CML样小鼠90 d时，LSCs(GFP+LSK)降至0.0016%，而正常HSCs(GFP-LSK)数量为其10倍之多。结果提示PD146176对LSCs的清除作用远大于对正常HSCs的影响。再次，在体内、体外实验中观察到PD146176抑制骨髓白血病前体细胞的克隆形成能力，但对LSCs、HSCs的归巢能力无明显影响；另外，将PD146176治疗CML样小鼠的骨髓细胞移植给第2代受体鼠，观察到受体鼠出现CML样症状的时间延迟，外周血白血病细胞的数量减少，而正常HSCs基本不受影响。上述结果表明，PD146176对Bcr-Abl逆转录病毒介导的CML样小鼠源LSCs和白血病细胞的生长有抑制作用。

目前治疗CML的临床一线用药是伊马替尼、尼洛替尼等TKIs药物[22-23]，那么，PD146176与TKIs是否有协同作用呢？分别将PD146176单药、伊马替尼单药或PD146176与伊马替尼联合治疗Bcr-Abl逆转录病毒介导的CML样小鼠，观察到PD146176单药组和联合用药组受体鼠的外周血和骨髓中LSCs的百分比例及细胞数量均显著减少，但联合治疗组与PD146176单药组比较差异无统计学显著性，推测PD146176单药对LSCs的抑制效果大于伊马替尼单药[6]。由于上述研究结果是基于CML样小鼠模型，但PD146176对人源髓系LSCs和白血病细胞的作用并不清楚。

将PD146176孵育人白血病K562细胞(Bcr-Abl阳性)48和96 h，观察到细胞的数量明显减少，细胞增殖受到抑制，且伴有PTEN、ICSBP和caspase-9蛋白表达上调，而β-catenin、PI3K和AKT蛋白表达减少[6, 24]；PD146176对人白血病HL60细胞(Bcr-Abl阴性)有抑制作用，但作用较弱[6]。这提示PD146176对Bcr-Abl阳性的人源髓系白血病细胞株的抑制效果更好。其次，观察到shRNA沉默人白血病BV-173细胞株Alox15基因表达后，细胞的生长受到抑制，凋亡增加。再次，用PD146176、伊马替尼、尼洛替尼单独或联合用药孵育Bcr-Abl阳性的CML患者外周血CD34+细胞24和72 h后检测细胞的生长状况、凋亡及克隆形成能力，观察到PD146176单药组使细胞的存活率显著降低、凋亡增加以及细胞的克隆形成能力受到显著抑制，但联合治疗组仅在诱导细胞凋亡中有轻微的协同作用；然而PD146176与尼洛替尼联合作用72 h，抑制细胞克隆形成的能力优于PD146176单药组；而健康对照组CD34+细胞的克隆形成能力几乎不受影响。另外，PD146176孵育临床CML患者的CD34+CD38-CD90+细胞(LSCs)24 h，检测到LSCs的数量减少，凋亡增加。而尼洛替尼对CML患者源LSCs无清除作用，与PD146176联合用药对LSCs的清除作用无协同效应。上述结果与某些研究中TKIs杀伤白血病细胞、但不能根除LSCs的结论相一致[25-26]。在长期培养起始细胞(long-time culture-initiating cell，LTC-IC)试验中观察到PD146176使CML患者源LSCs的数量明显减少，细胞生长受到抑制，细胞凋亡增加。随后，用流式检测CFSE标记的人CD34+CML细胞的分裂潜能，观察到PD146176单药组或联合伊马替尼，或联合尼洛替尼组的细胞增殖明显受到抑制，几乎检测不到细胞分裂相；而其对健康对照组CD34+HSCs的增殖能力没有明显影响[6]。上述的研究结果表明，15-LO抑制剂PD146176可清除CML患者的LSCs和白血病细胞，但其作用机制及其临床有效浓度、安全性有待进一步观察。

5 15-LO在慢性髓系白血病中的作用机制

Selp(又称为P选择素，P-selectin)基因在Alox15-/-小鼠HSCs中表达上调[6]。将PD146176孵育人白血病K562细胞后，Selp表达上调，而用15-LO代谢产物15-羟基二十碳四烯酸和脂氧素A4(lipoxin A4，LXA4)孵育人白血病K562细胞后，Selp表达下调，结果提示Selp在15-LO调控LSCs生物学特性中发挥作用，Selp是Alox15的下游靶基因。其次，将Alox15-/-小鼠与Selp-/-小鼠交配产生Alox15-/-Selp-/-双基因敲除的纯合子小鼠， Bcr-Abl转染Alox15-/-Selp-/-小鼠的骨髓细胞后移植给受致死剂量射线处理的受体鼠，观察到受体鼠出现CML样小鼠典型的骨髓象(LSCs增加)、外周血象(白血病细胞)和组织学改变(肺、脾有白血病细胞浸润)，骨髓细胞的克隆形成能力得到恢复(克隆形成的数量增加)，骨髓细胞凋亡减少。结果提示Selp-/-使Alox15-/-靶向清除LSCs的作用得到恢复，但调控机制及其对HSCs的影响尚不清楚。

Chen等[6]将MSCV-Selp-GFP质粒转染骨髓细胞后移植给受体鼠，120 d时，与不携带Selp的对照组比较，实验组受体鼠外周血GFP+细胞和骨髓HSCs的百分比值降低，推测过表达Selp对正常HSCs的功能有抑制作用。另外，用DNA芯片分析Selp+/+HSCs(野生型)和Selp-/-HSCs的基因谱，与野生型组比较，Selp-/-对HSCs的影响主要是与细胞黏附和凋亡相关基因有关，推测Selp通过影响细胞的运动能力和凋亡来调节HSCs的功能[6, 27-28]，但相关信号通路有待进一步研究。

Wnt/β-catenin信号通路是维持健康稳态造血的关键信号，在LSCs中Wnt通路呈现异常活化[29-30]。Kinder等[17]报道，与野生型(Alox15+/+)造血干/祖细胞比较，Alox15-/-造血干/祖细胞的裂解液中β-catenin蛋白量及其在核内的定位减少。Heidel等[29]通过遗传失活或靶向药物调节使β-catenin缺失，再联合伊马替尼治疗CML，可有效清除LSCs，阻止疾病复发。李庆昌等[31]报道，在Bcr-Abl诱导形成的髓系白血病细胞中，β-catenin表达缺失可抑制Bcr-Abl蛋白表达及Stat-5α磷酸化。上述研究提示，Wnt/β-catenin信号通路介导Alox15对HSCs和CML源LSCs的调控作用。但15-LO及其编码基因Alox15在Bcr-Abl阳性的CML中的详细作用机制及其它相关信号通路还有待进一步阐述。

6 小结与展望

LSCs是白血病复发和耐药的根源。当前，TKIs是CML的临床一线用药，但其仅能杀死白血病细胞，不能根除LSCs，不能治愈CML[23]。因此，发现靶向LSCs的分子标签是当前的研究重点。已有研究表明，15-LO通过影响慢性髓系LSCs的自我更新、增殖、分化及凋亡发挥促癌作用，是识别慢性髓系LSCs的分子标签[6, 22]；15-LO抑制剂(PD146176)或Alox15-/-通过调控下游靶基因Selp发挥靶向清除慢性髓系LSCs的作用，但其相关的调控机制以及PD146176的临床有效浓度和安全性尚需进一步评价，从而为未来临床开展15-LO抑制剂治疗CML奠定理论基础。其次，Alox15-/-使HSCs的数量减少，“干性”有缺陷，但与其对LSCs的清除作用相比较，作用较弱，存在治疗时间窗，为CML的靶向治疗拓展了新的思路和策略。另外，Alox15在其它类型白血病中的作用需要更深入、广泛的研究。

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(责任编辑： 林白霜， 罗 森)

Roles of 15-lipoxygenases in chronic myeloid leukemia

MEI Fen1, LI Rui-wei1, YANG Tong-hua2, SA Ya-lian1

(1TheAffiliatedHospitalofKunmingUniversityofScienceandTechnology,InstituteofClinicalandBasicMedicalSciences,YunnanProvincialFirstPeople’sHospital,Kunming650050,China;2StateKeyClinicalDepartmentofHematology,YunnanProvincialFirstPeople’sHospital,Kunming650032,China.E-mail:sayalian@126.com)

Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are now advocated as the first-line treatment for chronic myeloid leukemia (CML), but facing resistance and relapse. Leukemia stem cells (LSCs) are leukemia-initiating cells as the source of resistance and relapse. It is therefore important to discover the molecular biomarker of LSCs for developing anti-LSC strategies in leukemic therapy. 15-Lipoxygenase (15-LO) is a key enzyme in the pathway of arachidonic acid and plays an important role in the occurrence and development of CML, which is specifically required for chronic myeloid LSCs. This review summarizes the influence of 15-LO on the chronic myeloid LSC characteristics of marked survival, self-renewal, proliferation, differentiation and apoptosis.

15-脂氧合酶； 花生四烯酸15-脂氧合酶基因； 慢性髓系白血病； 白血病干细胞

15-Lipoxygenase; Arachidonate 15-lipoxygenase gene; Chronic myeloid leukemia; Leukemia stem cells

1000- 4718(2016)10- 1916- 05

2016- 05- 11

2016- 07- 18

国家自然科学基金资助项目(No.31460298; No.81460073)；云南省科技厅-昆明医科大学联合专项应用基础研究项目(No.2014FZ070; No.2014FB092)；云南省卫生和计划生育委员会内设机构资助项目(No.2014NS271)

△通讯作者Tel： 0871-63648772; E-mail: sayalian@126.com

R730.231

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.10.030

杂志网址： http://www.cjpp.net