中药口服制剂的掩味技术研究概况

王　畅　石　薇　邱智东　贾艾玲

长春中医药大学药学院，吉林　长春　130117



中药口服制剂的掩味技术研究概况

王畅石薇邱智东贾艾玲*

长春中医药大学药学院，吉林长春130117

与传统中药汤剂相比，中药口服制剂具有服用量少，携带运输方便，质量稳定等优点。但和一些化学药品相比仍存在口感差的问题。大多数中药口服制剂都具有不同程度的苦味，大大降低了患者服药的依从性，给老人儿童和一些不便口服给药的患者带来了心理障碍。所以改善中药的苦味问题仍然是中药领域面临的棘手问题。本文根据苦味产生机制，分析掩味机理，整理评价国内外关于掩味技术的一些研究近况，为进一步开展中药口服制剂的掩味研究提供参考。

掩味技术；中药口服制剂；固体分散体；包合

虽说良药苦口利于病，但是其口感并不被大多人所接受，因此，如何掩盖药物苦味的问题越来越受到重视。本文从苦味产生的机制进行探究，并对国内外的一些掩味技术进行评价。

1　苦味产生的机制

苦味的产生机制大致分为三个步骤，首先苦味受体蛋白与溶解在液相中的苦味质结合并活化，该受体主要分布于味蕾中味细胞顶部的微绒毛上；然后活化后的受体经过细胞内信号转导，进一步导致味觉细胞膜发生去极化效应，从而引发神经细胞突触后兴奋；兴奋性信号的传导方向是沿面神经、舌咽神经或迷走神经进入延髓孤束核，更换神经元到丘脑;最后在大脑中央后回最下部的味觉中枢经过整合后产生苦味感知[1-3]。根据苦味产生的机制，诸多学者各抒己见，主要有以下两种掩味方法：一种是通过添加甜味剂、芳香剂、泡腾剂等来降低口腔味蕾对苦味的敏感度来实现掩味；另一种是采用包衣包合、固体分散体等技术降低与味蕾接触的药量或药物浓度来延缓或阻止药物在口腔内的溶解来实现掩味，应用此原理的方法还有微囊/微球化、离子交换、介孔分子筛等技术。与西药相比，中药在掩味方面的报道相对较少，缺少先进的掩味技术，还急需探究更先进的掩味新方法。

2　掩盖苦味的方法

2.1降低口腔味蕾对苦味的敏感度 2.1.1添加甜味剂甜味剂作为一种传统的掩味手段，其掩味原理是在味觉中枢把甜觉产生的神经冲动与苦觉产生的神经冲动综合后混淆大脑味觉从而实现掩味[4]。天然甜味剂和合成甜味剂是甜味剂的两个主要类别。蔗糖和单糖浆是天然甜味剂中应用最广泛的两种。阿斯巴甜、糖精钠等属于合成甜味剂。阿斯巴甜因其高甜度，低热量等特点被广泛应用，对糖尿病、肥胖症患者都非常适用。因为糖类甜味剂存在高热量、易造成人体血糖浓度升高的特点，所以使很多的糖尿病患者产生用药顾忌。这也促使了人们把目光投射于非糖类、低热卡甜味剂的开发与应用[5]。纽甜作为新一代的强力甜味剂，由于具有安全性高的特点得到了普遍关注[6]。张璐等[7]以纽甜为掩味剂，分别考察了其对黄芩、黄连、黄柏、龙胆、穿心莲5种苦味中药的掩味效果。实验结果显示，纽甜能很好的掩盖黄芩黄柏的苦味。纽甜的后甜味作用时间比其它甜味剂长，几乎不存在后苦味，同时能很好的掩盖中药的苦味和腥味。同时，纽甜与其他甜味剂配合使用效果更佳[8]。2.1.2添加芳香剂嗅觉对味觉有很大的影响，所以通过添加芳香剂来混淆大脑味觉系统常能有效改善药物的不良气味，也是目前常用的一种掩味手段。天然香料和人工香料是两种常用的芳香剂。柠檬、薄荷油及麝香挥发油等从动植物中提取得到的挥发油被称为天然香料。苹果香精、桂皮香精等一些由人工香料添加一定量的溶剂调合而成的混合香料被称为合成香料[9-10]。水果香精经常被广泛应用于制剂矫味中。吴飞等[11]对康儿灵颗粒进行了矫味探究，结果显示添加1%的氯化钠、3%的阿斯巴甜、1%的碳酸氢钠和1%的哈密瓜香精为最佳的掩味方案，这是苦味阻滞剂、甜味剂、芳香剂、改善酸味剂共同作用的结果。

2.1.3添加泡腾剂泡腾剂通常是指由碳酸氢钠和柠檬酸加适量辅料组成的混合物。上述两种物质遇水后会产生大量二氧化碳，通过二氧化碳溶于水后呈酸性的状态起到暂时性麻痹味蕾的作用，从而达到改善盐类药物苦味、咸味、涩味的目的。非常适用于中药制剂的矫味。

2.2减少药物与味蕾的接触剂量或浓度药物进入口腔后，需要先在口腔内溶解，才能与味蕾中的苦味受体结合。所以通过降低药物与味蕾的接触剂量或浓度来改变药物在口腔内的溶解速度，或使其不溶解，可以在本质上实现掩味。所涉及的技术有包衣包合、微囊微球化、固体分散体、离子交换树脂等技术。这些技术在制剂领域发展已经较为成熟，有大量的实验数据为依据，是主要的掩味研究方向。

2.2.1包衣技术包衣技术是指在中药固体制剂的表面涂上一定量的包衣材料，避免药物与味蕾直接接触来达到掩味的目的。包衣技术是在包蔽技术领域中应用较早、应用范围较广、能在达到掩味目的同时实现不同用药目的的一种技术。羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、丙烯酸树脂(Eudragit)等包衣材料不仅可以掩盖药物的苦味及其他刺激性气味，而且还可以提高病人服药的依从性，同时又能降低药物对胃的刺激作用。流化床包衣、熔融包衣、超临界流体包衣等是目前广泛应用的方法[12]。Patil Arun等[13]采用热熔包衣技术，以蜂蜡和十六烷基醇作为掩味基质制备盐酸溴苄环己铵和硫酸沙丁胺醇小丸，探究结果显示它们的苦味浓度临界值约为300μg/mL。以5min内所有小丸的总释放度是否低于苦味浓度临界值为评价指标，如果低于苦味浓度临界值则证明此药物达到了很好的掩味效果。对经过热熔包衣后的小丸采用小样本连续研究法进行研究。实验结果显示，当包衣的增重量在2%和3%的情况下，约有80%的志愿者感受不到苦味; 当包衣的增重量达到5 %时，没有志愿者能感受到苦味。2.2.2包合技术包合技术是在范德华力的作用下，使客分子进入主分子的空穴内，通过避免药物分子在口腔中与味蕾的直接接触实现掩味。优点在于减少对胃的刺激性和毒副作用的同时还能增强药物的溶解度，改善药物的稳定性，非常适用于固体制剂的掩味。β-环糊精(β-CD)、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)等是常用的包合辅料，其中β-CD包合得到了广泛的应用。施钧瀚等[14]选取穿心莲、龙胆、黄柏等6种苦味中药的水煎液和小檗碱水溶液为研究对象，以不同质量分数的β- CD作为掩味剂进行考察，试验发现β- CD对多种苦味中药有较好的掩味效果。王睿等[15]以包合物的苦味作为评价指标，对龙胆草提取物采用研磨法进行HP-β-CD包合试验，最终通过正交试验的方法确定出最佳的包合工艺。试验结果发现龙胆草提取物与HP-β-CD所形成的包合物可以很好的掩盖龙胆草液体制剂的苦味。

2.2.3微囊/微球技术微囊技术是指利用天然或合成高分子材料作为囊膜，将固体或液体药物包裹成微小胶囊，微球技术是指药物被分散或被吸附在高分子材料中形成的骨架型的微小球形实体，从而避免药物与味蕾的直接接触达到掩味的效果。物理机械法和喷雾干燥法是常用的掩味方法。胡雪莲等[16]先用流化床侧喷法将盐酸小檗碱药粉制成微粒(75～150μm)，再用流化床底喷法将微粒制成掩味微囊，达到了很好的掩味效果。Yan等[17]采用喷雾干燥法将药物盐酸多奈哌齐与辅料Eudragit EPO、胶态二氧化硅制成微球，使药物的口感得到明显的改善。王优杰等[18]采用喷雾干燥技术把复方双黄连制备成微球进行掩味研究，成功掩盖药物的苦味。与包衣法相比，微囊微球化技术存在辅料量大的缺点，可能会影响药物的溶出与释放，且存在溶剂残留等问题。

2.2.4离子交换技术离子交换技术是指将药物与具有相反电荷的离子交换树脂通过弱离子键结合在一起，利用口腔环境的pH及离子浓度低的特点，使药物在口腔内来不及解离就进入胃肠道系统，从而避免口腔味蕾感知到苦味。因为药物与离子交换树脂的结合是可逆的，所以采用这种方法不会影响药物的生物利用度。酸性的阳离子交换树脂和碱性的阴离子交换树脂是常用的两种离子交换技术。Yewale CP等[19]利用阳离子交换树脂通过制成口腔崩解片的形式，掩盖马来酸氯苯那敏的苦味，达到了很好的掩味效果，给患者的服药带来了很大的方便。离子交换技术的不足之处在于只适用于水溶性的离子型药物，但长期服用这种树脂复合物，可能会破坏消化系统离子环境的稳定状态[20]。

2.2.5固体分散体技术固体分散体是指药物以胶态、分子、微晶或无定形状态均匀分散在载体材料中形成的分散体系。分散体的粒度与苦味程度有不可分割的关系，一般粒度越小，药物越苦，但粒度过大又会对药物的口感造成影响[21]。增强药物的溶出度是固体分散体技术最大的优点，同时还能增加药物的化学稳定性，尤其适用于难溶性药物。常用丙烯酸树脂类、明胶等作为材料。制备方法分为溶剂法、熔融法、熔融-溶剂法、研磨法等。Shah等[22]用溶剂法将药物伯氨喹与辅料五水甘草酸单胺制备成固体分散体后进行掩味评价，结果显示，制备成固体分散体后能达到良好的掩味效果。王勤等[23]将苦味药物布洛芬与 Eudragit EPO 以 1∶1.5 混合后，采用熔融挤出法制备固体分散体，产生了较为显著的掩味效果，并且体外溶出速度高于市售布洛芬片。

2.2.6介孔分子筛技术介孔分子筛(HMSs)是一种有着巨大的孔容和表面积，孔径在纳米级的有序多孔材料。分子筛的掩味机理是通过降低药物与味蕾接触的剂量或浓度来达到掩味的目的，即药物经分子筛负载后，进入其孔道中，使得直接与味蕾接触的药量明显减少，以此来掩盖药物不良气味。李莹莹[24]以苦味药物西替利嗪(CTH)为模型药物，以 MCM-41、MCM-48、中空型介孔分子筛等为载体吸附CTH，对载药复合物的口感进行评价，并与阿斯巴甜(APM)、β-环糊精、离子交换树脂等常用掩味剂对CTH 的掩味效果进行对比。结果显示，HMSs的载药量和掩味效果明显优于APM和β-环糊精，而与离子交换树脂的效果相当，但是由于载药过程主要为物理吸附，对药物电荷没有要求，所以比离子交换树脂适用范围广，是非常具有开发意义的掩味新方法。

2.3添加麻痹剂麻痹剂主要是利用其局麻作用的特点来掩味。通过短暂性的麻痹味蕾细胞，提高对苦味感知的临界值从而达到最终的掩味效果。如可以通过丁香油的香辣味道起到暂时性麻痹味蕾的作用，从而降低味蕾对苦味药物的敏感程度,尤其适用于祛痰药、镇痛药，止咳药，活血药等[25-26]。如薄荷脑或薄荷油达到掩盖苦味的效果也是应用了此原理。但是当人们的味觉细胞被麻痹时也会影响到对其它味觉的感知。所以和其他掩味方法相比，此种方法并不太理想。

2.4苦味阻滞剂苦味阻滞剂主要是通过与苦味剂争夺苦味受体，从而阻止苦味受体与苦味剂结合，阻断味觉信息的传递来达到掩盖药物苦味的目的。腺苷酸、6-羟基黄烷酮、γ-氨基丁酸、脂蛋白等为常见的苦味阻滞剂。美国灵瓜金公司开发的腺苷酸，其发挥掩味作用的主要机理是通过与苦味物质竞争，并最终与鸟苷酸蛋白偶联受体结合，从而起到掩盖苦味的作用。该腺苷酸在2003年被美国FDA正式批准为食品添加剂[27]。

3　小结与展望

目前对于药物掩味的方法多种多样，但是每种掩味方法都有一定的局限性，找出一种普遍适应大多数苦味中药的掩味方法尤为重要。根据2015版药典中收录的中药制剂所描述的性状来看，中药制剂中味微苦的约占总数的39%，味苦的约占37%，即约有2/3以上的中药制剂存在不同程度的苦味。从国内外的文献报道来看，一些先进的掩味新技术没有得到很好的应用。要想探究出一种好的掩味方法，在掩盖药物的同时应该具备安全性，高效性，速效性，短效性，经济效益性等特点。即在不影响药效，保证药物安全性的前提下采用适当的方法合理掩味。在速效掩味的同时还要快速恢复人体正常味觉，不能影响人体对其他味觉的感知。最后，还要考虑到价格经济等问题。随着掩味机制的不断深入研究，良药不再苦口的目标应该将会得到实现。

[1]廖正根,钟文静,蒋且英,等.苦味形成机理与中药苦味掩味技术的研究概况[J].时珍国医国药, 2008,19(5):1276.

[2]任树龙,王亚静,郑银基,等.基于苦味产生机制的掩味策略与评价[J].中南药学,2014,12(6): 562 -566.

[3]刘 娟.掩味技术在儿科常用口服固体制剂的应用[J].天津药学 ,2014,26(1):59-62.

[4]吴飞,赵春草,冯怡,等.中药口服制剂矫味研究的探讨[J].中国新药杂志.2015,24(8):893-899.

[5]李学林,张杏芬,刘瑞新.中药汤剂掩味技术探讨[J].中医研究, 2012,25(12):67.

[6] 胡国华.2013年甜味剂行业重要关键词:纽甜[N].中国食品,2013,29(6):4.

[7]张璐,施钧瀚,康冰亚,等.纽甜对5种苦味中药的掩味效果[J].世界科学技术-中医药现代化, 2014,16(9):1906.

[8] Choi du H,Kim N A,Nam T S,et al.Evaluation of taste-masking effects of pharmaceutical sweeteners with an electronic tonguesystem.Drug Dev Ind Pharm,2014, 40(3):308-317.

[9]王优杰,冯怡,徐德生.药物掩味技术的研发进展与应用[J].中国药学杂志,2006,41(19):1444-1448.

[10] ZHANG X B,HOU X P.The development of drug taste-masking[J].Chin Hosp PharmJ,2003,23(1):43-45.

[11]吴 飞, 王优杰, 张继全,等.康儿灵颗粒的矫味研究[J].中国新药杂志,2014,23(6):701-705.

[12]孙薇薇,王小武,刘桂兰,等.药物苦味遮蔽技术的研究概况[J].畜牧兽医杂志,2013,32(2):45-47.

[13] Arun P,Sandip C,Deepak K,et al. Evalution of hotmelt coating as taste masking tool[J].International Research Joumal of Pharmacy,2011,2(8):169-172.

[14]施钧瀚,张杏芬,仇继玺,等.β- 环糊精对几种苦味中药的掩味作用考察[J]. 中国实验方剂学杂志,2013,16(12):1-3.

[15]王 睿,谭群友,柳 珊,等.羟丙基-β-环糊精对龙胆草提取物的包合工艺及掩味作用研究[J].重庆医科大学学报, 2009,34(11):1550-1551.

[16]胡雪莲,黄华,李英博,等.流化床包衣法制备盐酸小檗碱掩味微囊 [J].中国医药工业杂志,2013,44(4):362-365.

[17]Yan YD,Woo J S,Kang JH,et al. Preparation and evaluation of taste-masked donepezil hydrochloride orally disintegrating tablets [J].Biol Pharm Bull,2010,33(8):1364-1370.

[18]王优杰,冯怡,徐德生.中药复方掩味技术初步研究[J].中国中药杂志,2007,32(13):1285-1287.

[19]Yewale CP,Rathi MN,Kore GG,et al.Formulation and development of taste masked fast-disintegrating tablets(FDTs)of chlorpheniramine maleate using ion-exchange resins [J]. Pharm Dev Technol,2013,18(2):367-376.

[20] 李文秀,马英丽.离子交换树脂在药物制剂中的应用[J].中国新技术新产品,2010,(13):19-20.

[21] 张惠平,向大雄,罗杰英,等.固体分散技术在药剂学中的研究进展 [J].中国药学杂志,2007,642(11):807-811.

[22]Shah PP,Mashru RC.Formulation and evaluation of primaquine Phosphate taste masked rapidly distintegrating tablet[J].J Pharm Pharmacol,2008,60(10):1279-1285.

[23] 王勤,崔岚.热熔挤出法增加布洛芬的溶出度并掩盖其苦味[J].药学服务与研究,2012,12(2):123-125.

[24]李莹莹.介孔分子筛对西替利嗪掩味作用的研究[D].长春:吉林大学,2014:1.

[25]李学林,仇继玺,刘瑞新,等.苦味抑制剂的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2012,18(21):335-338.

[26] HARMIK S,YASMIN S,ROOP K1Taste masking technologies in oral pharmaceuticals:recent developments and approaches[J].Drug Dev Ind Pharm,2004,30(5): 429-4481.

[27]刘英.中药制剂掩味方法概述[J].亚太传统医药.2012,8(8):214-215.

(编辑：李雁丹)

Study on the taste masking oftraditional Chinese medicine oral preparation

WANG ChangSHI WeiQIU ZhidongJIA Ailing

Changchun University of Traditional Chinese Medicine，Changchun 130117，China

Compared with the traditional Chinese medicine decoction, Chinese medicine oral preparation with less dosage, convenient carrying, stable quality. But with some chemicals than up, there are still problems of poor taste, most of the traditional Chinese medicine oral preparation has different degree of bitterness, greatly reduce the patient medication compliance, to children, the elderly and some inconvenience oral medication of patients to bring great mental disorders. So it is still a thorny problem in the field of traditional Chinese medicine to improve the bitter taste of traditional Chinese medicine.This review based on the mechanism of bitter taste，analysis of the mechanism of the mask, sorting and evaluation of the domestic and foreign research on the mask flavor technology, to further develop the traditional Chinese medicine oral preparation of the study to provide sufficient evidence.

Masking Technology; Chinese medicine oral preparation;Solid Dispersion；Inclution

2016-05-24

王畅(1993-)，女，汉族，硕士研究生在读，研究方向为中药制剂研发。E-mail：10366222494@qq.com

贾艾玲(1986-)，女，朝鲜族，硕士，讲师，研究方向为中药制剂研发。E-mail：171265932@qq.com

R283.6

A

1007-8517(2016)16-0050-04