药物成瘾的表观遗传学机制研究进展

徐文锦，陈为升，刘惠芬（.宁波大学医学院，浙江宁波 35；.宁波市微循环与莨菪类药研究所，宁波戒毒研究中心，浙江宁波 3500）

·综述·

药物成瘾的表观遗传学机制研究进展

徐文锦1，陈为升2，刘惠芬2
（1.宁波大学医学院，浙江宁波 315211；2.宁波市微循环与莨菪类药研究所，宁波戒毒研究中心，浙江宁波 315010）

药物成瘾是一种慢性、复发性脑疾病，其特点主要表现为以不计后果的强迫性用药和对药物的持续渴求。药物滥用会导致神经结构和功能可塑性的改变，造成分子、细胞和整体水平的适应性改变，从而引起个体终身行为异常。目前研究发现，表观遗传学改变导致的持续性基因表达改变是药物成瘾的重要机制。研究表明，重复暴露于滥用性药物在大脑的奖赏区域会发生表观遗传学改变，主要有以下3种调控方式：组蛋白修饰（例如乙酰化和甲基化）、DNA甲基化和非编码RNA调控。药物成瘾的表观遗传学的研究将为药物成瘾的遗传学和非遗传学的分子调控机制的理解提供新视角，并为临床药物成瘾的表观遗传学治疗研究提供新方向和新思路。本文将对近年来药物成瘾的表观遗传学研究进展作系统的综述。

药物成瘾；表观遗传学；组蛋白修饰；DNA甲基化；非编码RNA

药物成瘾是一种以强迫性觅药和高复发性为特征的慢性疾病。长期使用成瘾药物出现强烈的躯体依赖和精神依赖，由此产生对再次用药的强烈渴求，这种渴求是导致复吸率居高不下（戒断1个月内复吸率达95%）的主要原因。成瘾患者表现为一系列行为异常，如强迫性觅药和用药行为，撤药后病理性心境恶劣状态等。各种伴药线索、药物引燃以及应激反应均能诱导复吸行为。不同刺激（线索、应激和药物）诱导的复吸行为涉及不同的神经通路。中脑腹侧被盖（ventral tegmental area，VTA）到伏隔核（nucleus accumbens，NAc）脑区多巴胺能系统是目前公认的药物奖赏的主要通路，而内侧前额皮质（medial prefrontal cortex，mPFC）-NAc谷氨酸能投射与药物复吸密切相关。研究表明，药物奖赏和复吸相关脑区在成瘾过程中发生了长期的适应性改变，如神经和突触可塑性改变，被认为是导致上述行为异常和复吸的原因。但具体涉及的机制很复杂。国际上迄今尚缺乏行之有效的抗复吸药物。

表观遗传学是指在生物体整个生物周期内只有基因表达的改变，而不涉及DNA序列的改变，是通过基因修饰，包括组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码RNA调控等影响基因的表达和（或）转录，从而调控机体的生长、发育及病理过程［1］。一直以来，关于药物成瘾和复吸的神经生物学机制仍不清楚。目前发现，cAMP反应元件结合蛋白（cyclic-AMP response element binding protein，CREB）和Fos转录因子家族成员之一△FosB等基因转录因子与成瘾记忆密切相关，但仍无法完全解释成瘾行为及成瘾记忆的长期性和顽固性。近几年，越来越多研究证据显示，表观遗传学机制在药物成瘾与复吸机制中发挥重要的作用［2-6］。与DNA序列改变不同的是，许多表观遗传的基因转录和表达是可逆的，这可能为许多疾病的治疗开辟了广阔的前景。因此，深入研究成瘾药物相关记忆形成和维持过程中的表观遗传学机制，将有助于临床药物成瘾和复吸的预防与治疗。本文就近年来药物成瘾相关的表观遗传学研究进展进行综述。

1　组蛋白修饰在药物成瘾中的作用

组蛋白修饰在基因表达调控中具有重要作用。这些修饰包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等，其中组蛋白氨基端上的赖氨酸和精氨酸是组蛋白共价修饰的主要靶点。一般来说，乙酰化促进染色质解聚并激活基因。组蛋白甲基化可抑制或激活基因，组蛋白磷酸化也和染色质激活或抑制有关，而对组蛋白泛素化、类泛素化和ADP核糖基化的了解较少。越来越多的证据表明，长期暴露于滥用药物，可通过组蛋白修饰改变稳态的mRNA表达或使某些基因脱敏产生药物成瘾或戒断后基因表达的改变［7］。多种修饰酶，包括组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase，HAT）或组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）、组蛋白甲基化酶（histone methyltransferase，HMT）或组蛋白去甲基化酶（histone demethyltransferase，HDM）通过改变组蛋白结构并与相邻的DNA产生作用，在基因表达中发挥重要功能。

1.1组蛋白乙酰化与药物成瘾

组蛋白乙酰化是迄今在药物滥用模型中研究最深入的染色质修饰方式，其与基因转录激活密切相关。目前大多数研究工作集中在可卡因兴奋剂这一滥用药物方面［8-9］。有研究报道，运用免疫印迹或免疫组化实验发现，急慢性可卡因或其他兴奋剂使用分别提高NAc脑区中组蛋白H3和组蛋白H4总的乙酰化水平［10］。行为学实验发现，在NAc脑区中组蛋白乙酰化处理能干预可卡因引起的行为反应，系统或在NAc脑区注射HDAC抑制剂（增加乙酰化），短时间提高乙酰化水平，促进可卡因的行为反应，长时间却逆转可卡因的作用［10-11］。2015年，Godino等［12］研究发现，暴露于苯丙胺和甲基苯丙胺的啮齿动物用HDAC抑制剂处理可促进行为反应，HDAC调控组蛋白乙酰化并影响基因表达。还有研究观察到抑制组蛋白乙酰化的时间依赖性调制方式［13］。文献报道，CREB结合蛋白（CREB-binding protein，CBP）敲除小鼠可减轻可卡因暴露导致的运动增加和奖赏反应［14-15］；而HDAC敲除小鼠表现为高反应性［16］，在NAc脑区过表达HDAC4或HDAC5减弱可卡因反应［10-11，16］，NAc脑区选择性地敲除HDAC1而不是HDAC2和HDAC3，同样减轻可卡因行为反应［13］。但在NAc脑区特异性地敲除HDAC3却促进可卡因位置偏爱行为的消退［17］。上述研究结果表明，组蛋白乙酰化与可卡因等兴奋剂成瘾行为密切相关，但有必要在更多的行为模型上系统研究NAc脑区中各种HDAC的不同作用，尤其在药物自身给药和复吸模型上开展广泛的研究，将为临床开发HDAC类药物用于药物成瘾的治疗提供实验基础和新思路。

兴奋剂处理能改变组蛋白乙酰化，而且这种乙酰化改变和基因表达相关。例如，慢性甲基苯丙胺暴露提高纹状体脑区α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）谷氨酸受体1（glutamate A1，GluA1）和GluA2启动子组蛋白H4低乙酰化，并导致GluA1和GluA2表达的减少和受体功能的减弱［18］；急性可卡因处理提高c-Fos启动子组蛋白H4乙酰化，而长时期慢性可卡因暴露使c-Fos表达脱敏［10］；另外，脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）和细胞周期蛋白依赖性激酶5（cyclin-dependent kinase-5，CDK5）基因启动子组蛋白H3乙酰化只发生在慢性可卡因处理后，且为长期慢性可卡因处理引起BDNF和CDK5基因表达增加一致［10.19-20］。还有研究发现，可卡因处理引起的钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱα（calmod⁃ulin dependent protein kinaseⅡalpha，CaMKⅡα）基因表达和该基因的组蛋白H3乙酰化改变呈正相关［11，21］。外源性地干预NAc脑区FosB基因组蛋白乙酰化和甲基化，能显著改变可卡因觅药行为［22］；Renthal等［23］利用CHIP-chip技术（采用启动子芯片），运用免疫共沉淀乙酰化组蛋白H3和H4，从全基因组水平检测了慢性可卡因处理后NAc脑区中更复杂的基因乙酰化表达谱的变化。例如，有些基因的组蛋白乙酰化变化和该基因的mRNA表达相一致，组蛋白高乙酰化对应基因表达增加，组蛋白低乙酰化对应基因表达抑制，但许多基因变化并非如此。乙酰化介导的基因表达是非常复杂的，更重要的是，从全基因组水平重复测定不同个体许多组蛋白的每个位点的乙酰化变化，以更好地理解介导每个基因调控作用。同样有必要研究其他药物奖赏相关脑区乙酰化变化。已有研究证明，前额皮质（prefrontal cortex，PFC）脑区在可卡因引起的乙酰化介导BDNF等基因表达中的重要作用［24-25］。进一步研究显示，慢性可卡因处理能引起了2个sirtuin蛋白家族（一种NAD+依赖性的蛋白去乙酰化酶）即SIRT1和SIRT2在NAc脑区中表达显著改变［23］。这2个蛋白质属于Ⅲ类HDAC，利用新一代测序技术（CHIP-seq）发现，可卡因处理明显提高SITR1和SITR2基因组蛋白乙酰化水平的表达，而在NAc脑区过表达或敲除SIRT酶或用药理学方法改变SIRT酶活性，则改变可卡因自身给药行为［23，26］，推测SIRT酶在可卡因成瘾中可能扮演了重要角色。上述系列研究提示，可卡因等兴奋剂诱导的组蛋白乙酰化修饰改变导致的基因表达持久变化，可能是药物成瘾和复吸的基础。但很多实验没有检测组蛋白发生乙酰化的具体赖氨酸位点。而且参与药物成隐的多巴胺受体是间接还是直接地导致组蛋白乙酰化及上述乙酰化的具体机制均不清楚。

目前，关于可卡因等兴奋剂类以外的滥用药物的乙酰化研究更需深入。有研究发现，在NAc脑区微注射HDAC抑制剂提高海洛因引起的条件性位置偏爱反应（conditioned place preference，CPP），而PFC脑区微注射HDAC抑制剂促进吗啡戒断后条件厌恶反应的消退［27］。HDAC抑制剂处理引起阿片μ受体基因表达，而CREB介导的突触后密度蛋白95（postsynaptic density protein-95，PSD-95）基因的乙酰化调控在吗啡条件性奖赏行为中发挥了重要作用［28］。上述研究均提示，组蛋白乙酰化改变在阿片类药物中也发挥了重要的作用。另有关于慢性乙醇暴露引起的组蛋白乙酰化变化的文献报道。研究发现，乙醇分别提高了PFC脑区H3和H4总的乙酰化水平［29］；急性乙醇处理减少整个大脑HDAC酶活性，同时提高杏仁核脑区CBP基因表达和组蛋白H3和H4的乙酰化水平［30］。而HDAC抑制剂（促进乙酰化）减轻乙醇戒断引起的焦虑样症状［31］，增加杏仁核脑区的神经肽（neuropeptide Y，NPY）等基因的组蛋白乙酰化水平［31-32］；在NAc脑区组蛋白乙酰化能诱导乙醇成瘾行为和相关基因表达发生变化［33-34］；Ghezzi等［35］利用ChIP-chip技术，发现乙醇和苯甲醇耐受的果蝇脑部中共有144个基因的H4组蛋白发生了显著的改变。最新，Simon-O′Brien等［36-37］在大鼠乙醇成瘾模型中发现，组蛋白酶抑制剂（例NaB、MS-275）可减少乙醇摄入量和觅药动机，并抑制乙醇成瘾的复发［36-37］。上述研究均表明，组蛋白乙酰化也介导了乙醇成瘾过程，并提示能通过组蛋白乙酰化修饰这种表观遗传调控方式干预海洛因和乙醇成瘾与复发。

1.2组蛋白甲基化与药物成瘾

虽然组蛋白甲基化与其乙酰化相比，尤其在成瘾模型上还没有较详细的研究，但组蛋白甲基化修饰同样调控基因的表达［12］。最近有较多关于组蛋白甲基转移酶G9a（一种具有经典的SET结构域的组蛋白甲基化转移酶）在一些滥用药物中的作用报道。发现慢性长期的可卡因或阿片处理在NAc脑区G9a和GLP（G9a样蛋白）蛋白下调，上述G9a 和GLP均属于HMT，催化组蛋白第9位上赖氨酸二甲基化（H3K9Me2）；并且在自身给药实验上得到了同样的结果；运用遗传学或药理学方法阻断NAc脑中G9a表达则增强动物对可卡因和阿片药物的行为反应［38-39］。同样，在皮质神经元培养实验中也发现乙醇处理可下调G9a表达。而这种药物导致的G9a和H3K9Me2下调还使动物对以后的慢性应激更易敏感。下调G9a蛋白则提高NAc神经元树突分化并与突触功能中许多蛋白表达增加相关，并确证G9a/H3K9Me2介导了药物成瘾的神经可塑性改变［38］。目前已确认G9a是表观遗传调控的关键性蛋白酶，其主要通过2种负反馈途径发挥功能，它抑制药物成瘾重要的长时程转录调控因子△FosB的表达［7］，同时△FosB反过来抑制G9a的表达［38-39］。同时，相关研究显示，预先经过可卡因暴露的动物，戒断1个月后，再用可卡因激发会导致FosB基因表达的增加。上述这些FosB表达增加不是通过上游相关信号途径，而是由组蛋白甲基化调控。在培养细胞实验研究也发现，由于FosB基因启动子区域的H3K9Me2的甲基化减少能引起FosB表达的增加，同时RNA聚合酶2的特异性磷酸化程度也加强［40］。推测这种组蛋白甲基化介导FosB表达，可能是表观遗传学作用的重要机制之一。另外，长期HDAC抑制剂处理能诱导NAc脑区中的G9a增高，也说明了HDAC抑制剂对可卡因行为反应作用的复杂性［13］。有研究发现，γ-氨基丁酸A受体（γ-ami⁃nobutyric acid A receptor，GABAA）基因受上述反馈调节。也就是说，慢性可卡因处理后，长时期用HDAC抑制剂干预，NAc脑区GABAa亚型受体表达升高，从而提高抑制性突触后电流。与上述不同的是，可卡因和HDAC抑制剂一起同时干预处理，NAc脑区中的G9a和H3K9Me2甲基化的升高，阻断GABAa受体基因表达增加和抑制性突触后电流加强。因此，可卡因和HDAC抑制剂同时干预可能导致机体过度的乙酰化，作为负反馈作用，升高的G9a则阻遏乙酰化增加引起的转录激活。利用ChIP-chip或ChIP-seq技术在全基因组水平获得慢性可卡因或阿片处理后H3K9Me2抗体富集的基因表达变化谱，组蛋白H3K9Me2甲基化均和组蛋白乙酰化以及基因表达改变基本一致［25，39］。并且发现NAc脑区中H3K9Me2甲基化发生在基因非编码区域［41］，可卡因减少这些基因位点的H3K9Me2甲基化，而慢性阿片处理后，NAc脑区H3K9Me2甲基化总水平不发生改变。上述研究表明，这些重复序列的非编码基因位点可能在药物成瘾中发挥重要作用。Feng等［42］用新一代ChIP-Seq技术，得到了慢性可卡因处理后NAc脑区全基因组水平的6种H3组蛋白（H3K4me1，H3K4me3，H3K9me2，H3K9me3，H3K27me3和H3K36me3）甲基化水平的变化谱，进一步研究表明上述甲基化改变主要涉及CREB信号通路、突触长时程增强和WNT/β-联蛋白信号通路等。更值得关注的是，与基因激活有关的H3K4me3甲基化显著高于其余5种甲基化，推测H3K4me3甲基化可能在可卡因成瘾中发挥更出色的作用。更有意义的是，2015年Koo等［43］研究发现，慢性吗啡暴露抑制VTA脑区BDNF启动区磷酸化CREB的结合，从而使启动子区域组蛋白H3K27三甲基化，减少核受体相关蛋白-1（nuclear receptor related protein 1，NURR1）基因表达，继而抑制BDNF基因表达，最终导致动物行为的神经可塑性的改变。上述结果提示，组蛋白甲基化也受转录因子CREB的调控。由于ChIP-seq技术的迅速发展，该技术已运用于药物成瘾模型中组蛋白甲基化其他位点的检测，例如H3K4me1（与基因增强子功能相关），H3K4me3（与基因启动子激活相关），H3K27me3（与基因表达调控相关），H3K36me3（与转录延伸相关）以及H4K20me3（和基因抑制有关）。这些研究将有助于揭示药物滥用的基因表达调控的组蛋白甲基化的详细机制，并为临床药物成瘾预防和治疗提供相关生物标志物和潜在药物靶标的可能。

1.3组蛋白其他修饰与药物成瘾

关于药物成瘾领域另一个重要研究方向，是组蛋白除乙酰化和甲基化外的其他修饰在药物成瘾中的作用。有研究发现，慢性可卡因暴露改变组蛋白磷酸化［44］、组蛋白精氨酸甲基化［40］和聚ADP核糖化，还有编码SWI/SNF家庭蛋白质的brm/swiz相关基因1、溴区结构域相邻锌指蛋白1（ATP-utilis⁃ing chromatin assembly and remodeling factor，ACF1）和威廉综合征转录因子等特异性染色质修饰蛋白的变化［45］；Krasnova等［46］利用大鼠自身给药模型，发现CREB磷酸化调控甲基苯丙胺成瘾相关基因的转录和表达。另有研究表明，吗啡戒断显著提高NAc和侧间隔脑区中H3组蛋白磷酸化［47］。上述结果提示，组蛋白基因的许多修饰可能介导了药物成瘾，是今后该领域研究的重要方向之一。

2　DNA甲基化在药物成瘾中的作用

DNA甲基化修饰也是表观遗传学重要机制之一。DNA甲基化主要发生在CPG岛的胞嘧啶第5位碳原子上，胞嘧啶由此形成5-甲基胞嘧啶（5-methyl cytosine，5MC）。而新近发现的羟甲基化是由5-MC再氧化成5-羟甲基化胞嘧啶（5-hydroxy⁃methyl cytosine，5-HMC）或再成5-胞嘧啶甲酰和2-胞嘧啶羧基［48］，最终使甲基化转变成去甲基化状态。CPG岛通常位于基因启动子区域，在正常人基因组中处于非甲基状态。一般DNA甲基化与基因沉默相关联，低甲基化与基因活化相关联；而去甲基化往往与沉默基因的重新激活相关联。但实际上DNA甲基化是一个动态过程。

目前，关于药物滥用的DNA甲基化表观遗传学机制仍不清楚。有研究报道，在许多慢性可卡因处理或在持久性的可卡因戒断期间，NAc脑区中DNA（胞嘧啶5）甲基转移酶3a〔DNA（cytosine-5）-methyl transferase 3a，DNMT3a〕的变化是不同的［49］；若在NAc脑区局部敲除DNMT3a或微注射DNMT抑制剂RG108则增加可卡因行为反应，若在NAc脑区过表达DNMT3a，则减轻可卡因行为反应，同时增加NAc神经元树突分化［49］。有趣的是越来越多的证据表明，甲基CpG结合蛋白2（methyl CpG binding protein 2，MeCP2）在各种药物成瘾的DNA甲基化中扮演了重要角色［50］。MeCP2蛋白是甲基化结合蛋白家族中的主要成员，多在脑内表达，不仅与神经元发育有关，而且与突触的形成、分化有关。它通过与甲基化DNA的特异性结合，抑制其下游靶基因的转录，起到转录调节的作用，因此是重要的转录抑制因子［51］。Deng等［52］发现，NAc脑区敲除MeCP2蛋白增强苯丙胺奖赏；而杏仁核脑区过表达MeCP2蛋白抑制GluA1亚型受体蛋白表达，并减轻吗啡戒断大鼠觅药行为的持续［53］。这些发现提示，DNMT3a和MeCP2与药物成瘾有重要的直接关系。有研究发现，与NAC脑区不同，慢性可卡因处理则提高动物背侧纹状体中MeCP2蛋白的表达，如在纹状体局部敲除MeCP2则减弱可卡因自身给药。上述结果提示，滥用药物对DNMT3a 和MeCP2调控的复杂性，有可能存在脑区作用的特异性。2015年，Nestler实验室最新发现，可卡因引起的NAC脑区c-Fos蛋白表达的增加和c-Fos基因启动子区CPG岛甲基化减少有关，而甲基化药物L-甲硫氨酸能逆转上述作用［54］；NAc脑区微注射DNA甲基化抑制剂（RG108）能显著抑制可卡因成瘾长期戒断后线索诱导的觅药行为重建。进一步的实验表明，CDK5和雌激素受体1（estrogen receptor 1，ESR1）基因的甲基化介导了可卡因觅药行为［55］。但是全基因水平上DNA甲基化变化至今还不能区分是DNA甲基化还是羟甲基化，这就使得研究结果不明确。基于真正意义上的全基因水平的DNA甲基化研究，即单碱基深度测序目前还过于昂贵。然而，这些研究有助于理解长期药物暴露过程中特定基因位点上的DNA甲基化的动态调控作用，以及药物成瘾期间这种变化的可逆程度。另外，Feng等［56］研究发现，慢性可卡因处理减少NAc脑区中DNA羟化胞嘧啶成为羟化甲基化胞嘧啶的酶1（ten-eleven translocationmethylcytosine dioxygenase 1，TET1）表达，这与临床上可卡因患者中见到的结果一致。这种TET1的下调增强可卡因行为反应，进一步检测可卡因暴露后NAc脑区全基因组水平的5-HMC变化，发现5-HMC变化和基因表达增加相一致。这些发现进一步提示，在药物成瘾模型上获得全基因组水平的各种类型DNA甲基化图谱的重要性。因此，DNA甲基化修饰在药物成瘾中的作用有待于进一步深入。

3　非编码RNA在药物成瘾中的作用

随着哺乳动物基因组和转录产物测序的日益完善，发现大量转录的RNA不被翻译成蛋白质，但这些非编码RNA在细胞功能中发挥着重要的调节作用；并发现非编码RNA在表观遗传调控中扮演了重要角色［57-58］。在表观遗传中起到调控作用的非编码RNA主要有长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）、微小RNA（microRNA，miRNA）、小干扰RNA（small interferine RNA，siRNA）分子以及阻遏细胞周期的核糖体RNA。许多研究发现，miRNA（20～25个核苷酸）通过结合靶mRNA从而抑制转录或诱导mRNA裂解。siRNA和miRNA长短和作用方式类似，区别在于siRNA可以体外合成获得。最近发现，通常lncRNA（长度为＞200个核苷酸）是基因转录的关键调节物，它们通过和转录因子或其他核蛋白相互作用调控染色质修饰。

大量的研究表明，非编码RNA在药物成瘾中具有重要作用。其调控与成瘾相关基因的网络，并与神经可塑性、觅药行为和药物耐药性相关。在上述非编码RNA中较多的研究集中在miRNA与药物成瘾关系方面。药物滥用后，各种miRNA表达发生上调或下调。例如，可卡因提高动物纹状体中miR-181a水平，减少miR-124和let-7d表达［59-60］；外源性地提高miR-181a或减少miR-124和let-7d表达则增加可卡因奖赏［61］。越来越多的证据证明，miRNA改变则与相关基因表达调控有关。例如，在慢性可卡因的CPP中，miR-124和let-7d过表达增加多巴胺受体，miR-181a则减少多巴胺受体，提示miRNA调节多巴胺受体［62］；后来，Hollander等［63］也发现可卡因自身给药大鼠背侧纹状体中miR-212明显增高，在纹状体过表达miR-212则能阻断可卡因摄入，并推测通过miR-212间接作用于CREB基因，从而抑制可卡因奖赏作用。在成瘾的动物模型上研究表明，BDNF、MECP2、△FosB和多巴胺转运体和GluR等基因参与了可卡因成瘾引起的特异miRNA调控作用［61，64］。近来，利用新一代测序方法已在NAc和纹状体突触中检测到数十种miRNA在可卡因暴露后发生显著变化。因此，各种miRNA调节与多巴胺等成瘾相关基因的表达，可能是可卡因奖赏和渴求的主要分子基础。同时提示，特异改变miRNA表达可减轻可卡因觅药行为。除了可卡因类兴奋剂，在乙醇依赖研究中，Pietrzykowski等［65］报道，慢性乙醇处理引起纹状体和下丘脑视叉区miR-9的升高，从而抑制钾通道（BK通道）蛋白的表达，而高表达的miR-9更易产生乙醇依赖［65］。慢性乙醇依赖戒断3 d后，与药物奖赏相关的边缘脑区中miR-124表达明显减少，并抑制其靶基因重组细胞分裂周期42蛋白（recombinant cell division cycle 42）的表达［66］。另有研究报道，慢性乙醇暴露产生的神经元凋亡与miR-497和miR-302b有关，提示乙醇滥用诱导的miRNA调节神经元生长和凋亡［67］。Li等［68］发现，乙醇成瘾大鼠伏隔核miR-382表达显著降低，高表达miR-382显著减少乙醇成瘾大鼠的乙醇摄入量，并降低多巴胺D1受体和△-FosB表达。Lewohl等［69］在乙醇成瘾者尸检脑组织中发现患者的PFC脑区有35种miRNA表达水平明显上调。新近发现乙醇成瘾后大鼠PFC 中miR-206表达增高；在大鼠乙醇自身给药之前，高表达PFC中miR-206，大鼠乙醇摄入量有显著增加；并发现miR-206通过抑制BDNF的表达发挥调控作用［70］。这些研究表明，慢性乙醇暴露改变大脑奖赏系统脑区miRNA的表达，因此，随着miRNA调控的靶基因及神经调控网络功能的进一步发现，将为临床乙醇依赖治疗提供新思路和方法。关于尼古丁滥用中miRNA调控研究不多，在尼古丁长期暴露后主要有miR-140*、miR-504和miR-296等发生显著性改变。最近Taki等［71］发现，低等生物秀丽隐杆线虫胚胎发育后期慢性接触尼古丁显著改变胚胎内40个miRNA的表达，并预测了这些miRNA的调控靶基因，这将对后续尼古丁成瘾的遗传易感性研究提供了重要的理论基础和研究思路。最后，关于海洛因等阿片类成瘾中miRNA调控研究更少，尤其在药物自身给药和复吸模型上的相关研究。有研究人员在细胞水平上发现miRNA-23b和let-7可能通过调节μ阿片受体参与吗啡成瘾过程中细胞适应性改变。Sanchez-Simon等［72］发现，担尼鱼（斑马鱼）胚胎经吗啡处理后，miR-133b表达下降，上调垂体同源盒家族因子3（Pitx3）表达，而Pitx3激活酪氨酸羟化酶和多巴胺转运体，调控多巴胺能神经元分化。提示吗啡能通过miRNA这种表观遗传调控方式影响胚胎期多巴胺能神经发育。较新的研究报道，在C57BL/6小鼠的吗啡成瘾中miR-154可通过调节Fxyd4，Grm3，Odf2l和Slc4a4基因的表达发挥重要作用［73］，但在阿片类药物，尤其在海洛因成瘾和复吸中miRNA的表达功能以及意义仍很不清楚。同样，目前关于药物成瘾中lncRNA的调控作用研究尚不够深入。Michelhaugh等［74］发现，lncRNA主要有心肌梗死相关转录因子（myocardial infarction-associated transcript，MIAT）、母系表达3 （maternally expressed 3，MEG3）、核富集常染色体转录产物1（nuclear-enriched abundant transcript 1，NEAT1）和NEAT2在海洛因成瘾患者死后NAc脑区表达上调。随后研究发现，可卡因成瘾中NEAT2，MIAT，MEG3和EMX2反义非编码IncRNA表达上调。Bu等［75］通过芯片技术在大鼠NAc脑区发现有764种mRNA和603个lncRNA表达异常，并确定410个来自相关等位基因的候选lncRNA，且有48个匹配的mRNA-lncRNA靶对。上述结果提示，可卡因诱导的NAc脑区mRNA表达变化可能与lncRNA表达密切相关。在乙醇成瘾中也有类似的发现，Kryger等［76］尸检乙醇成瘾者的脑组织发现，肺腺癌转移相关转录因子1（metastasisassociatedlungadenocarcinoma transcrpit 1，MALAT-1）在小脑、海马和脑干中表达增高，但在大鼠乙醇成瘾中发现，乙醇成瘾未戒断的大鼠MALAT-1在脑海马区表达有增高趋势，但小脑中无改变。综上可见，lncRNA也参与了许多滥用药物成瘾过程，但相关研究还处于最初始阶段。随着新一代测序技术及其他分子生物学技术的发展，关于lncRNA在药物成瘾中的表观遗传学调控机制可能成为未来研究的又一个热点。

4　结语

综上所述，表观遗传学机制在药物成瘾的发生和发展中起了关键的作用。药物成瘾的表观遗传学研究的最终目标是要解释成瘾药物反复暴露引起的神经适应性改变是如何引起成瘾的持久性和顽固性。更重要的是阐明环境因素引起的生物体稳定性变化如何影响未来或其子代对滥用药物暴露的易感性。预期这些研究将发现药物病理性成瘾中发挥重要作用的一系列基因，并可作为干预药物靶标或成为临床药物成瘾的有效标志物。因此，表观遗传学研究将在药物成瘾新机制的阐述及临床诊断和治疗上开辟一个更新的领域。

然而，目前较多相关研究仍处于初级阶段。许多表观遗传调控与药物成瘾导致的分子、细胞和整体水平的适应性改变有关系。但不同种类药物成瘾如可卡因、乙醇和海洛因等，表观遗传发挥的作用不尽相同。至今，对表观遗传调控可卡因成瘾的机制有了较多的了解，而对于它调控海洛因等药物的作用知之甚少。还有在同一种药物依赖、戒断和复吸的不同阶段中存在的主要表观遗传学调控方式可能也不尽相同；甚至推测在药物成瘾相关的不同脑区，包括NAc、VTA、PFC和杏仁核等脑区同样存在表观遗传调控方式的特异性。因此，关于药物成瘾的表观遗传学研究许多方面有待于进一步完善和深入：一是更需深入了解全基因组的表观遗传学是如何调控基因转录过程。二是需要更好地理解不同形式的表观遗传调控是如何相互作用来影响基因表达以及主要涉及的信号通路。目前该领域研究的主要局限性，是很难把特定基因的表观遗传修饰和其功能联系起来，且还有许多相关结果有待于进一步验证。

［1］ Sadakierska-Chudy A，Filip M.A comprehensive view of the epigenetic landscape.PartⅡ：Histone post-translational modification，nucleosome level，and chromatin regulation by ncRNAs［J］.Neuro⁃tox Res，2015，27（2）：172-197.

［2］ Bilinski P， Wojtyla A， Kapka-Skrzypczak L，ChwedorowiczR，CyrankaM.StudzinskiT. Epigeneticregulationindrugaddiction［J］. Ann Agric Environ Med，2012，19（3）：491-496.

［3］ Nielsen D，Utrankar A，Reyes JA，Simons DD. Kosten TR.Epigenetics of drug abuse：predisposi⁃tion or response［J］.Pharmacogenomics，2012，13（10）：1149-1160.

［4］Feng J.Nestler EJ.Epigenetic mechanisms of drug addiction［J］.Curr Opin Neurobiol，2013，23（4）：521-528.

［5］Tuesta LM，Zhang Y.Mechanisms of epigeneticmemory and addiction［J］.EMBO J，2014，33 （10）：1091-1103.

［6］Feng J，Nestler EJ.Epigenetic mechanisms of drug addiction［J］.Curr Opin Neurobiol，2013，23（4）：521-528.

［7］Robison AJ，Nestler EJ.Transcriptional and epi⁃genetic mechanisms of addiction［J］.Nat Rev Neurosci，2011，12（11）：623-637.

［8］Kalda A，Zharkovsky A.Epigenetic mechanisms of psychostimulant-induced addiction［J］.Int Rev Neurobiol，2015，120：85-105.

［9］ Bodetto SP，Romieu P，Sartori M，Tesone-Coel⁃ho C，Majchrzak M，Barbelivien A，et al.Differen⁃tial regulation of MeCP2 and PP1 in passive or voluntary administration of cocaine or food［J］.Int J Neuropsychopharmacol，2014，17（12）：2031-2044.

［10］ Kumar A，Choi KH，Renthal W，Tsankova NM，Theobald DE，Truong HT，et al.Chromatin remodelingisakeymechanismunderlying cocaine-induced plasticity in striatum［J］.Neuron，2005，48（2）：303-314.

［11］ Wang L，Lv Z，Hu Z，Sheng J，Hui B，Sun J，et al.Chronic cocaine-induced H3 acetylation and transcriptional activation of CaMKⅡalpha in the nucleus accumbens is critical for motivation for drug reinforcement［J］.Neuropsychopharmacology，2010，35（4）：913-928.

［12］ Godino A，Jayanthi S，Cadet JL.Epigenetic land⁃scape of amphetamine and methamphetamine addiction in rodents［J］.Epigenetics，2015，10 （7）：574-580.

［13］ Kennedy PJ，Feng J， Robison AJ，Maze IA，Mouzon E，Chaudhury D，et al.ClassⅠ HDAC inhibitionblockscocaine-induced plasticityby targeted changes in histone methylation［J］.Nat Neurosci，2013，16（4）：U95-434.

［14］ Levine AA，Guan Z，Barco A，Xu S，Kandel ER，SchwartzJH.CREB-Bindingproteincontrols response to cocaine by acetylating histones at the fosB promoter in the mouse striatum［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2005，102（52）：19186-19191.

［15］ Malvaez M，Mhillaj E，Matheos DP，Palmery M，Wood MA.CBP In the nucleus accumbens regu⁃lates cocaine-induced histone acetylation and is critical for cocaine-associated behaviors［J］.J Neurosci，2011，31（47）：16941-16948.

［16］ Renthal W，Maze I，Krishnan V，Covington IH，Xiao GH，Kumar A，et al.Histone deacetylase 5 epigenetically controls behavioral adaptations to chronic emotional stimuli［J］.Neuron，2007，56 （3）：517-529.

［17］ Malvaez M，Mcquown SC，Rogge GA，Jacques V，Carreiro SA，Wood MA.HDAC3-Selective inhibi⁃tor enhances extinction of cocaine-seeking behav⁃ior in a persistent manner［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2013，110（7）：2647-2652.

［18］ Jayanthi S，Mccoy MT，Chen B，Britt JP，Kour⁃rich S，Yau HJ，et al.Methamphetamine down⁃regulates striatal glutamate receptors via diverse epigeneticmechanisms［J］.BiolPsychiatry，2014，76（1）：47-56.

［19］ Vassoler FM，White SL，Schmidt HD，Sadri-Vakili G，Pierce RC.Epigenetic inheritance of a cocaineresistance phenotype［J］.Nat Neurosci，2013，16（1）：42-47.

［20］ Mccarthy DM，Brown AN，Bhide PG.Regulation of BDNF expression by cocaine［J］.Yale J Biol Med，2012，85（4）：437-446.

［21］ Robison AJ，Vialou V，Mazei-Robison M，Feng J，Kourrich S，Collins M，et al.Behavioral and struc⁃tural responses to chronic cocaine require a feed⁃forwardloopinvolvingΔFosBandcalcium/ calmodulin-dependent protein kinaseⅡ in the nucleus accumbens shell［J］.J Neurosci，2013，33（10）：4295-4307.

［22］ Heller EA，Cates HM，Pena CJ，Shao NY，Feng J，Golden SA，et al.Locus-specific epigenetic remod⁃eling controls addiction-and depression-related behaviors［J］.Nat Neurosci，2014，17（12）：1720-1727.

［23］Renthal W，Kumar A，Xiao GH，Wilkinson M，Covington IH，Maze I，et al.Genome-wide analy⁃sis of chromatin regulation by cocaine reveals a role for sirtuins［J］.Neuron，2009，62（3）：335-348.

［24］Sadri-Vakili G，Kumaresan V，Schmidt HD，Chawla P，Vassoler FM，Overland RP，et al. Cocaine-induced chromatin remodeling increases brain-derived neurotrophic factor transcription in the rat medial prefrontal cortex，which alters the reinforcing efficacy of cocaine［J］.J Neurosci，2010，30（35）：11735-11744.

［25］ Schmidt HD，Sangrey GR，Darnell SB，Cha JH，Pierce RC，Sadri-Vakili G.Increased brain-derived neurotrophic factor（BDNF）expression in the ven⁃tral tegmental area during cocaine abstinence is associated with increased histone acetylation at BDNF exon I-containing promoters［J］.J Neuro⁃chem，2012，120（2）：202-209.

［26］ Ferguson D，Shao NY，Koo JW，Feng J，Vialou V，Dietz DM，et al.Next generation sequencing usingChIP-Seqhighlightsessentialrolefor SIRT1 in emotional plasticity［C］//Neuroscience Meeting Planner，Program No.778.09，Society for Neuroscience.New Orleans，Louisiana：2012.

［27］ Wang WS，Kang S，Liu WT，Li M，Liu Y，Yu C，et al.Extinction of aversive memories associated with morphine withdrawal requires ERK-mediated epigenetic regulation of brain-derived neurotroph⁃ic factor transcription in the rat ventromedial pre⁃frontal cortex［J］.J Neurosci，2012，32（40）：13763-13775.

［28］ Wang Z，Yan P，Hui T，Zhang J.Epigenetic up⁃regulation of PSD-95 contributes to the rewarding behavior by morphine conditioning［J］.Eur J Pharmacol，2014，732：123-129.

［29］Pascual M，Do Couto BR，Alfonso-Loeches S，AguilarMA，Rodriguez-AriasM，GuerriC. Changes in histone acetylation in the prefrontal cortex of ethanol-exposed adolescent rats are as⁃sociated with ethanol-induced place conditioning ［J］.Neuropharmacology，2012，62（7）：2309-2319.

［30］ BotiaB，LegasteloisR，Alaux-CantinS，NaassilaM. Expression of ethanol-induced behavioral sensiti⁃zation is associated with alteration of chromatin remodeling in mice［J］.PLoS One，2012，7（10）：e47527.

［31］ Sakharkar AJ，Zhang H，Tang L，Shi G，Pandey SC.Histone deacetylases（HDAC）-induced his⁃tone modifications in the amygdala：a role in rapid tolerance to the anxiolytic effects of ethanol［J］. Alcohol Clin Exp Res，2012，36（1）：61-71.

［32］ D′addario C，Caputi FF，Ekström TJ，Di Benedet⁃to M，Maccarrone M，Romualdi P，et al.Ethanol induces epigenetic modulation of prodynorphin and pronociceptin gene expression in the rat amygdala complex［J］.J Mol Neurosci，2013，49 （2）：312-319.

［33］ Sprow GM，Rinker JA，Thiele TE.Histone acety⁃lation in the nucleus accumbens shell modulates ethanol-inducedlocomotoractivityinDBA/2J mice［J］.Alcohol Clin Exp Res，2014，38（9）：2377-2386.

［34］ Al Ameri M，Al Mansouri S，Al Maamari A，Bahi A. The histone deacetylase（HDAC）inhibitor valproic acid reduces ethanol consumption and ethanolconditioned place preference in rats［J］.Brain Res，2014，1583：122-131.

［35］ Ghezzi A，Krishnan HR，Lew L，Prado FJ，Ong DS，Atkinson NS.Alcohol-induced histone acety⁃ lation reveals a gene network involved in alcohol tolerance［J］.PLoSGenet，2013，9（12）：e1003986.

［36］Simon-O′Brien E.Alaux-Cantin S，Warnault V，Buttolo R，Naassila M，Vilpoux C.The histone deacetylase inhibitor sodium butyrate decreases excessive ethanol intake in dependent animals ［J］.Addict Biol，2015，20（4）：676-689.

［37］Jeanblanc J，Lemoine S，Jeanblanc V，Alaux-Cantin S，Naassila M.The classⅠ-specific HDAC inhibitor MS-275 decreases motivation to con⁃sume alcohol and relapse in heavy drinking rats ［J］.Int J Neuropsychopharmacol，2015，18（9）：1-9.

［38］Maze I，Covington IH，Dietz DM，Renthal W，Russo SJ，Mechanic M，et al.Essential role of the histone methyltransferase G9a in cocaineinducedplasticity［J］.Science， 2010， 327 （5962）：213-216.

［39］ Sun HS，Maze I，Dietz DM，Scobie KN，Kenne⁃dy PJ，Damez-Werno D，et al.Morphine epig⁃enomically regulates behavior through alterations in histone H3 lysine 9 dimethylation in the nucleus accumbens［J］.J Neurosci，2012，32（48）：17454-17464.

［40］ Damez-Werno D，Laplant Q，Sun HS，Scobie KN，Dietz DM，Walker IM，et al.Drug experience epi⁃genetically primes Fosb gene inducibility in rat nucleus accumbens［J］.J Neurosci，2012，32 （30）：10267-10272.

［41］ Maze I，Feng J，Wilkinson MB，Sun H，Shen L，Nestler EJ.Cocaine dynamically regulates hetero⁃chromatin and repetitive element unsilencing in nucleus accumbens［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2011，108（7）：3035-3040.

［42］ Feng J，Wilkinson M，Liu XC，Purushothaman I，Ferguson D，Vialou V，et al.Chronic cocaine-reg⁃ulated epigenomic changes in mouse nucleus ac⁃cumbens［J］.Genome Biol，2014，15（4）：R65.

［43］ Koo JW，Mazei-Robison MS，Laplant QA，Braun⁃scheidel KM，Adank DN，Feng J，et al.Epigene⁃tic basis of opiate suppression of Bdnf gene expression in the ventral tegmental area［J］.Nat Neurosci，2015，18（3）：415-422.

［44］Stipanovich A，Valjent E，Matamales MA，Ahn JH，Maroteaux MA，Brami-Cherrier K，et al.A phosphatase cascade by which rewarding stimuli controlnucleosomalresponse［J］.Nature，2008，453（7197）：U23-879.

［45］Sun HS，Damez-Werno D，Scobie K，Dias C，Koo JW，Kennedy P，et al.Role of chromatin re⁃modelers in the mouse nucleus accumbens in preclinical models of depression and cocaine ad⁃diction［C］//Annual Meetings/Neuroscience 2012. Los Angeles：Society for Neuroscience.2012：69.

［46］ Krasnova IN，Chiflikyan M，Justinova Z，Mccoy MT，Ladenheim B，Jayanthi S，et al.CREB Phosphor⁃ylation regulates striatal transcriptional responses in the self-administration model of methamphet⁃amine addiction in the rat［J］.Neurobiol Dis，2013，58：132-143.

［47］Ciccarelli A，Calza A，Santoru FA，Concas A，Sassoe-Pognetto MA.Morphine withdrawal pro⁃duces ERK-dependent and ERK-independent epi⁃genetic marks in neurons of the nucleus accum⁃bens and lateral septum［J］.Neuropharmacology，2013，70：168-179.

［48］ Moore LD，Le T，Fan G.DNA Methylation and its basic function［J］.Neuropsychopharmacology，2013，38（1）：23-38.

［49］ Laplant Q，Vialou V，Covington IH，Feng J，Warren BL，Maze IA，et al.Dnmt3a Regulates emotional behavior and spine plasticity in the nucleus accumbens［J］.Nat Neurosci，2010，13 （9）：U141-1137.

［50］Zwiller J.Epigenetics and drug addiction：a focus on MeCP2 and on histone acetylation［J］.Med Sci（Paris），2015，31（4）：439-446.

［51］ Zimmermann CA，Hoffmann A，Raabe F，Spen⁃gler D.Role of mecp2 in experience-dependent epigenetic programming［J］.Genes（Basel），2015，6（1）：60-86.

［52］ Deng JV，Rodriguiz RM，Hutchinson AN，Kim IH，Wetsel WC，West AE.MeCP2 in the nucleus accumbens contributes to neural and behavioral responses to psychostimulants［J］.Nat Neuro⁃sci，2010，13（9）：1128-1136.

［53］ Hou YY，Cai YQ，Pan ZZ.Persistent pain main⁃tains morphine-seeking behavior after morphine withdrawal through reduced MeCP2 repression of GluA1 in rat central amygdala［J］.J Neurosci，2015，35（8）：3689-3700.

［54］ Wright KN，Hollis F，Duclot F，Dossat AM，Strong CE，Francis TC，et al.Methyl supplemen⁃tation attenuates cocaine-seeking behaviors and cocaine-induced c-Fos activation in a DNA meth⁃ylation-dependentmanner［J］.JNeurosci，2015，35（23）：8948-8958.

［55］ Massart R，Barnea R，Dikshtein Y，Suderman M，Meir O，Hallett M，et al.Role of DNA methylation in the nucleus accumbens in incubation of co⁃ caine craving［J］.J Neurosci，2015，35（21）：8042-8058.

［56］ Feng J，Shao NY，Szulwach KE，Vialou V，Huynh J，Zhong C，et al.Role of Tet1 and 5-hydroxymethylcytosine in cocaine action［J］. Nat Neurosci，2015，18（4）：536-544.

［57］Dunham I，Kundaje A，Aldred SF，Collins PJ，Davis CA，Doyle F，et al.An integrated encyclo⁃pedia of DNA elements in the human genome ［J］.Nature，2012，489（7414）：57-74.

［58］Rinn JL，Chang HY.Genome regulation by long noncoding RNAs［J］.Annu Rev Biochem，2012，81：145-166.

［59］ Hwang CK，Wagley Y，Law PY，Wei LN，Loh HH. MicroRNAs in opioid pharmacology［J］.J Neuro⁃immune Pharmacol，2012，7（4）：808-819.

［60］ SartorGC，St Laurent G，Wahlestedt C.The emerging role of non-coding RNAs in drug addiction ［J］.Front Genet，2012，3：106.

［61］ Chandrasekar V，Dreyer JL.Regulation of MiR-124，Let-7d，and MiR-181a in the accumbens affects the expression，extinction，and reinstatement of cocaine-induced conditioned place preference ［J］.Neuropsychopharmacology，2011，36（6）：1149-1164。

［62］ Tilley MR，O′neill B，Han DD，Gu HH.Cocaine does not produce reward in absence of dopamine transporter inhibition［J］.Neuroreport，2009，20 （1）：9-12.

［63］ Hollander JA，Im HI，Amelio AL，Bali P，Lu Q，Willoughby DA，et al.Striatal microRNA controls cocaine intake through CREB signalling［J］.Na⁃ture，2010，466（733）：U66-197.

［64］ Saba R，Stöerchel PH，Aksoy-Aksel A，Kepura F，Lippi G，Plant TD，et al.Dopamine-regulated microRNAMiR-181acontrolsGluA2surface expression in hippocampal neurons［J］.Mol Cell Biol，2012，32（3）：619-632.

［65］ PietrzykowskiAZ，FriesenRM，MartinGE，Nowak CL，Wynne PM，Treistman SN.Posttran⁃scriptional regulation of BK channel splice variant stability by miR-9 underlies neuroadaptation to alcohol［J］.Neuron，2008，59（2）：274-287.

［66］ Mizuo K，Katada R，Okazaki S，Tateda K，Wata⁃nabe S，Matsumoto H.Epigenetic regulation of MIR-124 under ethanol dependence and with⁃drawal［J］.Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi，2012，47（3）：155-163.

［67］Yadav S，Pandey A，Shukla A，Talwelkar SS，Kumar A，Pant AB，et al.miR-497 And miR-302bregulate ethanol-induced neuronal cell death through BCL2 protein and cyclin D2［J］.J Biol Chem，2011，286（43）：37347-37357.

［68］ Li JY，Li J，Liu XJ，Qin SS，Guan YZ，Liu YW，et al.MicroRNA expression profile and functional analysis reveal that miR-382 is a critical novel gene of alcohol addiction［J］.EMBO Mol Med，2013，5（9）：1402-1414.

［69］Lewohl JM，Nunez YO，Dodd PR，Tiwari GR，Harris RA，Mayfield RD.Up-regulation of micro-RNAs in brain of human alcoholics［J］.Alcohol Clin Exp Res，2011，35（11）：1928-1937.

［70］ Tapocik JD，Barbier E，Flanigan MA，Pincus A，Pilling A，Sun H，et al.MicroRNA-206 in rat medial prefrontal cortex regulates BDNF expression and alcohol drinking［J］.J Neurosci，2014，34（13）：4581-4588.

［71］ Taki FA，Pan X，Zhang B.Chronic nicotine exposure systemically alters microRNA expression profiles during post-embryonic stages in Caenorhabditis elegans［J］.JCellPhysiol，2014，229（1）：79-89.

［72］ Sanchez-Simon FM，Zhang XX，Loh HH，Law PY， Rodriguez RE.Morphine regulates dopaminergic neuron differentiation via miR-133b［J］.Mol Phar⁃macol，2010，78（5）：935-942.

［73］ Tapocik JD，Luu TV，Mayo CL，Wang BD，Doyle E，Lee AD，et al.Neuroplasticity，axonal guid⁃ance and micro-RNA genes are associated with morphine self-administration behavior［J］.Addict Biol，2013，18（3）：480-495.

［74］Michelhaugh SK，Lipovich L，Blythe J，Jia H，Kapatos G，Bannon MJ.Mining affymetrix micro⁃array data for long non-coding RNAs：altered expression in the nucleus accumbens of heroin abusers［J］.J Neurochem，2011，116（3）：459-466.

［75］ Bu Q，Hu ZT，Chen F，Zhu RM，Deng Y，Shao XE，et al.Transcriptome analysis of long non-coding RNAs of the nucleus accumbens in cocaine-condi⁃tioned mice［J］.J Neurochem，2012，123（5）：790-799.

［76］ Kryger R，Fan L，Wilce PA，Jaquet V.MALAT-1，A non protein-coding RNA is upregulated in the cerebellum，hippocampus and brain stem of human alcoholics［J］.Alcohol，2012，46（7）：629-634.

Progressinresearchofepigeneticmechanismsofdrugaddiction

XU Wen-jin1，CHEN Wei-sheng2，LIU Hui-fen2
（1.School of Medicine，Ningbo University，Ningbo 315211，China；2.Ningbo Institute of Microcirculation and Henbane，Ningbo Addiction Research and Treatment Center，Ningbo 315000，China）

Drug addiction is a chronic relapsing brain disease that is characterized by compulsive drug use and persistence of drug craving.Drug abuse can lead to changes in the neuron structure and function of plasticity，alterations in molecules and cells，and ultimately to individual abnormal behavior. Current studies have found that epigenetic changes leading to the sustainability of gene expression is an important mechanism of drug addiction.In this review，we will systematically summarize the latest advances in epigenetic mechanisms of drug addiction.This review is expected to provide robust evidence that repeated exposure to drugs of abuse induces changes within the brain′s reward regions in three major modes of epigenetic regulation-histone modifications such as acetylation and methylation，DNA methylation，and non-coding RNAs.It promises a new perspective from which to gain insights into the genetic and epigenetic mechanisms of drug addiction and a new area for epigenetic research on clinical drug addiction treatment.

drug addiction；epigenetics；histone modification；DNA methylation；noncoding RNA

TheprojectsupportedbyProvincialNaturalScienceFoundationofZhejiangProvince （LY14H310002）；Science and Technology Program of Ningbo City（2013C50033，2015C110026）；and National Basic Research Program of China（2015CB553504）

LIU Hui-fen，E-mail：lihufen@163.com，Tel：（0574）87349339

R964

A

1000-3002-（2016）03-0248-10

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.03.011

2015-08-02接受日期：2015-12-30）

（本文编辑：乔虹）

浙江省自然科学基金面上项目（LY14H310002）；宁波市科技计划项目（2013C50033，2015C110026）；国家重点基础研究发展计划（2015CB553504）

徐文锦（1990-），男，硕士研究生，从事药物成瘾机制与流行病学研究，E-mail：hnxuwenjin@163.com，Tel：（0574）87201592；刘惠芬（1965-），女，研究员，主要从事药物成瘾的神经生物学机制研究。

刘惠芬，E-mail：lihufen@163.com；Tel：（0574）87349339