结肠炎相关的结直肠癌的癌变因素及信号转导机制研究进展

张 欣，罗晓平，刘 琼，窦 薇

（上海中医药大学1.附属曙光医院药剂科；2.中药研究所中药标准化教育部重点实验室暨上海市复方中药重点实验室，上海 201203）

结肠炎相关的结直肠癌的癌变因素及信号转导机制研究进展

张 欣1，罗晓平2，刘 琼1，窦 薇2

（上海中医药大学1.附属曙光医院药剂科；2.中药研究所中药标准化教育部重点实验室暨上海市复方中药重点实验室，上海 201203）

炎症性肠病（IBD）是一种病因未明的结直肠炎性病变，随着病程延长，癌变风险增加。结肠炎相关性结直肠癌（CRC）是IBD最为严重的并发症，近年来全球CRC的发病率呈逐年上升趋势。本文讨论了CRC的主要癌变因素，包括IBD患者的病程、病变范围、遗传因素、生活方式及饮食习惯等，并对与CRC发病机制有关的信号转导通路如核因子κB（NF-κB）通路、Wnt通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、白细胞介素6（IL-6）/转录激活子3（STAT3）通路和表皮生长因子（EGF）/表皮生长因子受体（EGFR）通路的激活，以及促炎因子和抑炎因子的表达失调进行了概述，为CRC的预防提供参考。

结肠炎；结肠癌；直肠癌；信号通路

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn′s disease，CD），是一种病因尚不明确的发生于结直肠的慢性非特异性炎性病变。临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便、反复发作和病程迁延不愈，主要并发症有出血、肠穿孔、肛瘘、肠梗阻和结肠癌等。由于IBD具有病程长、病情反复发作和进行性加重的特点，其并发结直肠癌的风险明显增加，与家族性腺瘤性息肉病和非腺瘤性息肉病一起被认为是结肠癌发生的三大风险因素［1］。

目前全球新发恶性肿瘤患者中，结直肠癌患者在男性和女性中分别位居第三和第二位［1］。随着生活水平的提高和生活方式的改变，近年我国结直肠癌发病率明显增高［2］。流行病学显示，慢性炎症和肿瘤之间存在密切联系，约20%恶性肿瘤与慢性炎症有关［3］。在IBD背景下发生的结直肠癌称为结肠炎相关性结直肠癌（colitis-related colorectal can⁃cer，CRC），其发病机制尚未十分明确。病程、病变范围、遗传和生活方式等可能在CRC癌变过程中发挥一定作用。CRC发病机制包括一系列分子通路的改变和炎症因子的表达失调。本综述对CRC的癌变因素及发病机制中的信号转导通路变化作一概述，为CRC的预防提供参考。

1 结肠炎相关的结直肠癌的癌变因素

1.1 病程

研究显示，IBD患者癌变发生率比正常人高5～8倍，且发病年龄越小，病程越长，癌变风险越高，这也是导致IBD患者死亡的主要原因［4-5］。据报道，IBD病程为10，20和30年的癌变发生率分别为2%，8%和18%［4］，病程＞40年的癌变发生率为60%［6］。IBD患者并发CRC的过程为炎症-损伤-异型增生-癌变，比正常人群从腺瘤癌变的进展速度更快，平均病程约为16.3年［7］。在这一过程中，炎症刺激诱导上皮细胞的异型增生是癌变过程最重要的环节，异型增生程度决定了癌变进展速度，并且与结直肠癌的恶性程度呈正相关。

1.2 病变范围

炎症的范围和程度与结肠癌的发生直接相关［8-9］。Eaden等［7］总结116年来的前人研究，发现IBD并发CRC的总体发病率为3.7%，但是累及全结肠者则发病率上升至5.4%。Askling等［10］发现，病变范围较大的UC患者，其癌变发生率是局部病变者的3.5倍。Ullman等［11］也报道了广泛性或全结肠病变的UC患者癌变风险更高。与散发性结肠癌（sporadic colon cancer，SCC）不同，IBD患者癌变表现为多病灶，全结肠黏膜均有高度恶变的可能，从平坦型病变或非息肉状不典型增生，进展为浸润性癌的概率更高［12］。

1.3 遗传因素

结直肠癌家族史也是导致UC患者并发CRC的一个重要因素。Nuako等［13］发现，具有结直肠癌家族史的UC患者并发CRC的发病率为14.3%，而无家族史的UC患者并发CRC的发病率为6.7%。另有研究表明，若UC患者一级亲属50岁前并发CRC，则该患者的癌变风险是正常人的9.2倍［10，14］。

1.4 其他因素

环境因素、饮食习惯（如蔬菜和水果摄入减少、低膳食纤维、高蛋白和高脂肪摄入、吸烟和饮酒）和生活方式（如缺乏体育锻炼、久坐者、高强度体力工作者和肥胖）等也是导致IBD患者并发CRC的重要因素［15-16］。另外，原发性硬化性胆管炎、糖尿病和阑尾切除等也可造成CRC的发生［5］。

2 结肠炎相关性结直肠癌的信号转导机制

CRC癌变过程与SCC不同，CRC与结直肠炎症反复发作及病程相关，是反复炎症刺激-损伤-异型增生-癌变的过程。而在CRC癌变过程中，慢性炎症启动了肿瘤的发生发展，因此慢性炎症被认为是肿瘤发生的决定性因素［5］。研究表明，在CRC发病机制中，常伴随一系列促炎因子及分子通路的改变［17-18］。

2.1 NF-κB通路

NF-κB不仅参与机体免疫、炎症、损伤、修复和胚胎发育等过程，还可调节凋亡相关基因的表达，参与肿瘤的发生发展［18］。据报道，IBD患者和CRC患者的肠道NF-κB存在异常活化现象［18-19］。NF-κB家族共有5个成员组成，其中p65和p50在静息状态下，通常与κB抑制物（inhibitor of κB，IκB）相结合，以非活性的p65/p50/IκB三聚体复合物形式存在于细胞质中。该复合物可被多种因素激活，如白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和细菌内毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等。在上述激活物存在时，IκB在IκB激酶-β（IκB kinase β，IKKβ）的作用下发生磷酸化，然后被泛素酶泛素化后降解，导致与其结合的p65/p50易位到细胞核，与下游靶基因的启动子结合，从而启动靶基因的转录和表达［18］。据报道，异常活化的IKK激酶复合体与多种恶性肿瘤的发生有关，如乳腺癌、结肠癌和前列腺癌等［18-21］。NF-κB的激活可启动多个肿瘤基因的转录和表达，促进肿瘤的生长和分化［18-19］。另据报道，细胞内信号转导及转录激活蛋白3（signal transducer and ac⁃tivator of transcription 3，STAT3）参与了NF-κB的核内滞留过程，＞50%的结直肠癌患者肿瘤组织中STAT3是持续激活的［22］。

2.2 Wnt通路

Wnt通路的异常活化与肿瘤发生密切相关，例如结肠癌、肺癌、肝源性肿瘤、卵巢肿瘤和乳腺肿瘤等的发生，Wnt通路已成为肿瘤研究的热点［23-24］。Wnt通路异常活化与细胞质内β-链接蛋白的不断积聚有关。升高的β-链接蛋白进入细胞核，启动下游细胞增殖相关基因和原癌基因的转录，引起细胞增殖和分化失控，导致肿瘤的发生［24］。研究表明，Wnt通路基因突变，如腺瘤性结肠息肉病蛋白（adeno⁃matous polyposis coli，APC）、糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）、轴蛋白（axin）或传导蛋白（conductin）等基因突变，均可引起胞内β-链接蛋白的积聚。β-链接蛋白是Wnt通路的正调节因子，而APC、GSK-3β和轴蛋白是Wnt通路的负调节因子［25-26］。β-链接蛋白的积聚是结直肠癌早期恶性病变的主要因素［27］。APC是一种与结直肠癌发生有关的抑癌基因，被称作结直肠癌的管家基因，可通过诱导细胞凋亡而抑制肿瘤生长［26］。GSK-3β通过不断磷酸化β-链接蛋白使其泛素化降解，使β-链接蛋白无法在胞质内蓄积和入核激活Wnt通路［26］，从而抑制结直肠癌的发生。

2.3 丝裂原活化蛋白激酶通路

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated pro⁃tein kinases，MAPK）是细胞内一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶体系，可将细胞外刺激信号转导至胞质或核内，对细胞增殖、分化、转化及凋亡等具有重要调节作用［28］。研究发现，MAPK通路参与炎症及肿瘤的发生，目前临床多个治疗结直肠癌的药物，如5-氟尿嘧啶、顺铂、伊立替康等均可通过抑制MAPK通路从而抑制肿瘤细胞的增殖［28］。

MAPK可通过磷酸化转录因子、细胞骨架相关蛋白、酶类等各种目标蛋白调节多种细胞生理过程。研究发现，MAPK的激活现象广泛存在于各种结直肠癌细胞和组织中［29］。如细胞外信号调节蛋白激酶激活与结直肠癌的细胞黏附、血管发生、侵袭和转移有关［29-30］；JNK异常活化与IBD并发CRC有关［31］；P38 MAPK在IBD并发CRC中起到连接炎症与肿瘤的桥梁作用［32］。因此，针对IBD患者结肠黏膜JNK及P38 MAPK通路的广泛激活现象，给予JNK和p38 MAPK通路的抑制剂CNI-1493，可显著抑制炎症反应，阻止其向CRC发展［33］。

2.4 IL-6/STAT3通路

IL-6/STAT3信号通路的激活主要靠IL-6与细胞表面IL-6受体（IL-6R）识别并结合，进一步活化细胞表面糖蛋白gp130，形成gp130同源二聚体，激活与gp130相关联的酪氨酸激酶Jak，使其结合并激活STAT3，最终引起NF-κB的活化，启动炎性因子的转录和表达［34］。

IBD患者肠道组织和多种人类肿瘤（如结肠癌和宫颈癌）组织中，都存在IL-6信号通路下游关键调节因子STAT3的持续激活现象［34］。目前认为STAT3的促肿瘤机制可能是其上游IL-6信号转导失调，导致磷酸化STAT3水平增高，进而引起下游抗凋亡基因和细胞周期调节基因的表达失调，最终导致肿瘤的发生。另外，结直肠癌患者血清和癌组织中IL-6水平升高，而IL-6的浓度与肿瘤大小、肿瘤转移、预后和生存率相关［2］。

2.5 EGF/EGFR通路

表皮生长因子（epidermal growth factor recep⁃tor，EGF）通过与其受体EGFR结合而发挥作用。细胞表面EGFR的表达，是其下游信号转导通路激活的基础。EGFR是细胞表面ErbB受体家族的一员，通过与EGF结合，参与激活多种信号通路。研究表明，EGF与EGFR的过表达在IBD并发CRC癌变中起重要作用［35］。EGFR过表达参与细胞增殖、生长、分化、迁移和浸润等过程［36］。研究发现，EGFR在多种恶性肿瘤中存在高表达，如结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等，其中结直肠癌的表达率为25%～77%［37］。EGFR的表达与肿瘤临床分期、淋巴结受累及血管浸润转移等关系密切，提示EGFR信号通路直接参与肿瘤的发展和转移［36］。

2.6 细胞因子

CRC小鼠模型结肠黏膜有巨噬细胞浸润，巨噬细胞趋化因子2的表达升高。Bongers等［38］发现，趋化因子受体US28可能参与了CRC的发生；小肠或大肠上皮细胞特异性表达US28的小鼠易发生肠上皮增生，从而引发腺瘤和腺癌，Wnt/链接蛋白信号通路可能参与了这个过程。另有研究显示，IL-6和TNF-α等促炎因子的释放可促进肿瘤生长，而TGF-β和IL-10等抑炎细胞因子的低表达可加速这一过程［39］。促炎因子和抑炎因子二者在肠道免疫动态平衡、炎症及癌变中具有重要调节作用。

3 展望

世界胃肠病学组织（World Gastroenterology Organization，WGO）2010年IBD诊疗指南指出，UC病程＞8年者患结直肠癌的风险明显增加；CD病变范围若累及大部分结肠，则具有类似的风险。癌变风险与病程、病变范围、家族史、生活方式及饮食习惯相关。IBD伴原发性硬化性胆管炎也是结直肠癌的一个风险因素。另外，在CRC发病机制中，常伴随一系列分子通路的改变，如NF-κB通路、Wnt通路、MAPK通路、IL-6/STAT3通路和EGF/EGFR通路的激活，以及促炎因子（如巨噬细胞趋化因子2、IL-6和TNF-α）和抑炎因子（如TGF-β和IL-10）的表达失调。但CRC的发生是多条信号通路相互交联、共同作用的结果。若要完全阐明信号通路的相互作用，尚需进一步深入研究。

［1］Xie J，Itzkowitz SH.Cancer in inflammatory bowel disease［J］.World J Gastroenterol，2008，14（3）：378-389.

［2］Tian Y，Chen H，Ren CS.Relationship between IL-6/STAT3 trans signaling pathway and colorectal cancer［J］.Chin J Cancer Prevent Treat（中华肿瘤防治杂志），2010，17（6）：475-478.

［3］De Marzo AM，Platz EA，Sutcliffe S，Xu J，Grönberg H，Drake CG，et al.Inflammation in prostate carci⁃nogenesis［J］.NatRevCancer，2007，7（4）：256-269.

［4］East JE，Dekker E.Colorectal cancer diagnosis in 2012：a new focus for CRC prevention-more serra⁃tion，less inflammation［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2013，10（2）：69-70.

［5］Yashiro M.Ulcerative colitis-associated colorectal cancer［J］.World J Gastroenterol，2014，20（44）：16389-16397.

［6］Vu M，Chang JY，Chen J，Shih DQ.Inflammatory bowel disease associated colorectal neoplasia［J］.J Gastrointest Dig Syst，2012，Suppl 8（S8）：002.

［7］Eaden JA，Abrams KR，Mayberry JF.The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis：a meta-anal⁃ysis［J］.Gut，2001，48（4）：526-535.

［8］Nieminen U，Jussila A，Nordling S，Mustonen H，Färkkilä MA.Inflammation and disease duration have a cumulative effect on the risk of dysplasia and carcinoma in IBD：a case-control observation⁃al study based on registry data［J］.Int J Cancer，2014，134（1）：189-196.

［9］Rubin DT，Huo DZ，Kinnucan JA，Sedrak MS，Mccullom NE，Bunnag AP，et al.Inflammation is an independent risk factor for colonic neoplasia in patients with ulcerative colitis：a case-control study［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11（12）：1601-1608.

［10］Askling J，Dickman PW，Karlen P，Brostrom O，Lapidus A，Lofberg R，et al.Family history as a risk factor for colorectal cancer in inflammatory bowel disease［J］.Gastroenterology，2001，120（6）：1356-1362.

［11］Ullman T，Odze R，Farraye FA.Diagnosis and management of dysplasia in patients with ulcer⁃ative colitis and Crohn′s disease of the colon［J］.Inflamm Bowel Dis，2009，15（4）：630-638.

［12］Rutter MD，Saunders BP，Wilkinson KH，Rumbles S，Schofield G，Kamm MA，et al.Thirty-year analysis of a colonoscopic surveillance program for neoplasia in ulcerative colitis［J］.Gastroenterology，2006，130（4）：1030-1038.

［13］Nuako KW，Ahlquist DA，Mahoney DW，Schaid DJ，Siems DM，Lindor NM.Familial predisposition for colorectal cancer in chronic ulcerative colitis：a case-control study［J］.Gastroenterology，1998，115（5）：1079-1083.

［14］Velayos FS，Loftus EV，Jess T，Harmsen WS，Bida J，Zinsmeister AR，et al.Predictive and pro⁃tective factors associated with colorectal cancer in ulcerative colitis：a case-control study［J］.Gastro⁃enterology，2006，130（7）：1941-1949.

［15］Wei YS，Lu JC，Wang L，Lan P，Zhao HJ，Pan ZZ，et al.Risk factors for sporadic colorectal cancer in southern Chinese［J］.WorldJGastroenterol，2009，15（20）：2526-2530.

［16］Lakatos PL，Lakatos L.Risk for colorectal cancer in ulcerative colitis：changes，causes and manage⁃ment strategies［J］.World J Gastroenterol，2008，14（25）：3937-3947.

［17］Francescone R，Hou V，Grivennikov SI.Cytokines，IBD，and colitis-associated cancer［J］.Inflamm Bowel Dis，2015，21（2）：409-418.

［18］Viennois E，Chen F，Merlin D.NF-κB Pathway in colitis-associated cancers［J］.Transl Gastrointest Cancer，2013，2（1）：21-29.

［19］Li Q，Lee CH，Peters LA，Mastropaolo LA，Thoeni C，Elkadri A，et al.Variants in TRIM22 that affect NOD2 signaling are associated with very-early-on⁃set inflammatory bowel disease［J］.Gastroenterol⁃ogy，2016，150（5）：1196-1207.

［20］Ren GY，Sun AN，Zhang JJ，Deng C，Wang ZT，Dou W.Advances in the role of NF-κB in regulating pathways of apoptosis［J］.Chin J Pharmacol Toxi⁃col（中国药理学与毒理学杂志），2015，29（2）：323-327.

［21］Zollo M，Di Dato V，Spano D，De Martino D，Liguori L，Marino N，et al.Targeting monocyte chemotactic protein-1 synthesis with bindarit induces tumor regression in prostate and breast cancer animal models［J］.Clin Exp Metastasis，2012，29（6）：585-601.

［22］MoriasiC， Subramaniam D， AwasthiS，Ramalingam S，Anant S.Prevention of colitisassociated cancer：natural compounds that target the IL-6 soluble receptor［J］.Anticancer Agents Med Chem，2012，12（10）：1221-1238.

［23］Mohammed MK，Shao C，Wang J，Wei Q，Wang X，Collier Z，et al.Wnt/β-catenin signaling plays an ever-expanding role in stem cell self-renewal，tumorigenesis and cancer chemoresistance［J］.Genes Dis，2016，3（1）：11-40.

［24］ Morris SL，Huang S.Crosstalk ofthe Wnt/βcatenin pathway with other pathways in cancer cells［J］.Genes Dis，2016，3（1）：41-47.

［25］Stewart DJ，Chang DW，Ye Y，Spitz M，Lu C，Shu X，et al.Wnt signaling pathway pharmacogenetics in non-small cell lung cancer［J］.Pharmacogenomics J，2014，14（6）：509-522.

［26］Li VS，Ng SS，Boersema PJ，Low TY，Karthaus WR，Gerlach JP，et al.Wnt signaling through inhi⁃bition of β-catenin degradation in an intact Axin1 complex［J］.Cell，2012，149（6）：1245-1256.

［27］ Song L，Li Y，He B，Gong Y.Development of small molecules targeting the Wnt signaling path⁃way in cancer stem cells for the treatment of colorectal cancer［J］.Clin Colorectal Cancer，2015，14（3）：133-145.

［28］ Grossi V，Peserico A，Tezil T，Simone C.p38α MAPK pathway：a key factor in colorectal cancer therapy and chemoresistance［J］.World J Gastro⁃enterol，2014，20（29）：9744-9758.

［29］ Kohno M，Pouyssegur J.Pharmacological inhibi⁃tors of the ERK signaling pathway：application as anticancer drugs［J］.Prog Cell Cycle Res，2003，5：219-224.

［30］Chen Q，Gao Q，Chen K，Wang Y，Chen L，Li XU.Curcumin suppresses migration and invasion of human endometrial carcinoma cells［J］.Oncol Lett，2015，10（3）：1297-1302.

［31］Teng JA，Wu SG，Chen JX，Li Q，Peng F，Zhu Z，et al.The activation of ERK1/2 and JNK MAPK signaling by insulin/IGF-1 is responsible for thedevelopment of colon cancer with type 2 diabetes mellitus［J］.PLoS One，2016，11（2）：e0149822.

［32］Zaidi SK，Shen WJ，Bittner S，Bittner A，Mclean MP，Han J，et al.p38 MAPK regulates steroido⁃genesis through transcriptionalrepression of STAR gene［J］.J Mol Endocrinol，2014，53（1）：1-16.

［33］Hommes D， Van Den Blink B， Plasse T，Bartelsman J，Xu C，Macpherson B，et al.Inhibition of stress-activated MAP kinases induces clinical improvement in moderate to severe Crohn′s dis⁃ease［J］.Gastroenterology，2002，122（1）：7-14.

［34］Bromberg J，Wang TC.Inflammation and cancer：IL-6 and STAT3 complete the link［J］.Cancer Cell，2009，15（2）：79-80.

［35］ Wang NN，Chen YN.Advances of the role of EGF，EGFR and β-catenin in ulcerative colitis-as⁃sociated colon cancer［J］.Guide China Med（中国医药指南），2014，12（36）：47-48.

［36］ Guo CJ，Zhang YF.Expression of EGFR signal pathway related protein in ulcerative colitis associ⁃ated carcinogenesis［J］.Shenzhen J Integrated Tradit Chin West Med（深圳中西医结合杂志），2013，23（6）：336-338.

［37］Han F，Zhou GQ，He SB.The experimental re⁃search on the biology behavior of colon cancer cell influenced by EGFR monoclonal antibody［J］.Chin Oncol（中国癌症杂志），2012，22（12）：886-891.

［38］Bongers G，Maussang D，Muniz LR，Noriega VM，Fraile-Ramos A，Barker N，et al.The cytomegalo⁃virus-encoded chemokine receptor US28 promotes intestinal neoplasia in transgenic mice［J］.J Clin Invest，2010，120（11）：3969-3978.

［39］Vetrano S，Borroni EM，Sarukhan A，Savino B，Bonecchi R，Correale C，et al.The lymphatic sys⁃tem controls intestinal inflammation and inflamma⁃tion-associated colon cancer through the chemo⁃kine decoy receptor D6［J］.Gut，2010，59（2）：197-206.

Research progress：malignant factors and pathogenesis associated signaling pathways of colitis-related colorectal cancer

ZHANG Xin1，LUO Xiao-ping2，LIU Qiong1，DOU Wei1
（Shanghai University of TCM 1.Department of Pharmacy，Affiliated Shuguang Hospital；2.MOE Key Laboratory for Standardization of Chinese Medicine and Shanghai Key Laboratory of Complex Prescription，Institute of Chinese Materia Medica，Shanghai 201203，China）

Inflammatory bowel disease（IBD）is a colorectal inflammatory disorder of unknown eti⁃ology.With the extension of the course of disease，IBD is associated with increased risk of colorectal cancer.Colitis-related colorectal cancer（CRC）is the most serious complication of IBD，and its global incidence has continued to rise in recent years.This paper not noly discusses the main malignant factors including the disease course，scope of lesions，genetic factors，lifestyle，and eating habits，but also outlines the CRC pathogenesis related signaling pathways，such as NF-κB pathway，Wnt path⁃way，mitogen-activated protein kinases pathway，interleukin-6/the activator of transcription 3 pathway and epidermal growth factor receptor pathway，as well as the expression dysregulation of the proinflamma⁃tory factors and inflammatory suppressors.This review will provide insights into the prevention of CRC.

colitis；colon cancer；rectal cancer；signaling pathways

LIU Qiong，E-mail：shuguangypjg@126.com，Tel：（021）6328394；DOU Wei，Tel：（021）51322498，E-mail：douwei123456@126.com

R966

A

1000-3002-（2016）08-0874-05

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.08.012

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（81273572），and First-class Discipline Innovation and Research Foundation of Science of Chinese Materia Medica（ZYX-CXYJ-023）.

2016-03-21 接受日期：2016-08-11）

（本文编辑：贺云霞）

国家自然科学基金（81273572）；中药学一流学科创新研究基金（ZYX-CXYJ-023）

张 欣，女，中药师，医院药学与药事管理研究，E-mail：ymjsy59@163.com

刘 琼，E-mail：shuguangypjg@126.com，Tel：（021）63283948；窦 薇，Tel：（021）51322498，E-mail：douwei123456@126.com