不同运动形式对脂联素影响的研究进展

张珊 傅力

天津医科大学基础医学院生理学与病理生理学系（天津 300070）

不同运动形式对脂联素影响的研究进展

张珊 傅力

天津医科大学基础医学院生理学与病理生理学系（天津 300070）

脂联素（Adiponectin，AdipoQ）是一种脂肪细胞分泌的内源性生物活性多肽，作为一种胰岛素增敏激素，能改善小鼠的胰岛素抵抗状态，同时对抗动脉粥样硬化症。人体研究也发现，AdipoQ水平能预示2型糖尿病和冠心病的发展，并在临床试验中表现出抗糖尿病、抗动脉粥样硬化及炎症改变的潜力。运动作为影响机体胰岛素敏感性的有效手段，近年来，有大量研究对其引起的血浆AdipoQ及其受体变化情况进行研究，但结果却大相径庭。本文对目前已有的经典研究及近年针对不同运动形式对AdipoQ影响的研究结果进行分析，同时归纳总结其中存在差异的可能原因，为揭示AdipoQ在运动改善机体组织细胞胰岛素信号活性中的作用机制提供思路和方向，为临床合理设计个性化运动干预方案提供可靠依据。

运动；脂联素；脂联素受体；胰岛素敏感性

1994年，Friedman克隆了肥胖相关基因表达产物——瘦素，开启了对脂肪细胞分泌功能研究的新篇章。随后，AdipoQ作为脂肪细胞分泌的特异性因子被发现，其能够经血液循环作用于机体多组织细胞的特异性受体，增加细胞葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，从而增强细胞胰岛素信号通路敏感性和细胞糖、脂代谢，而AdipoQ调节细胞胰岛素信号的机制与运动引发的细胞胰岛素增敏作用十分相似。目前，已有大量研究对运动引起的血浆AdipoQ及其受体变化情况进行了分析，试图揭示AdipoQ介导组织细胞胰岛素信号通路活性作用的可能机制。本文针对目前已有的经典研究及近年针对不同运动形式对AdipoQ影响的研究进行总结，为揭示AdipoQ在运动改善机体组织细胞胰岛素信号活性中的作用机制提供理论参考。

1 脂联素及其受体概述

在脂肪细胞分泌的具有生物活性的一类蛋白质分子中，AdipoQ作为脂肪组织基因表达最丰富的蛋白质产物之一，最初在人体皮下脂肪组织、血浆和鼠科动物的脂肪细胞中被发现，以3~30 μg/ml的浓度大量存在于血液循环中[1-4]。人体内的AdipoQ由244个氨基酸组成，分子量为30 kd，由氨基末端的分泌信号序列（aa 1-18）、一段非同源序列（aa 19-41）、一组由22个氨基酸组成的胶原重复序列（aa 42-107）和一段球状区（aa 108-244）组成，其中球状区是脂联素生物活性的关键部位，与TNF-α的结构高度相似[5]。AdipoQ的单聚体和三聚体是其生物活性的主要形式，可以特异性结合骨骼肌细胞和肝细胞膜上的脂联素受体1/2（Adiponectin recptors 1/2，Adipo R1/2），在细胞内通过AMPK信号通路[6-8]、过氧化物酶体增殖物激活受体α（Peroxisome proliferators-activated receptors α，PPARα）途径[9，10]，以及胰岛素受体酪氨酸磷酸化信号机制[11，12]等中间途径，调节细胞糖代谢和脂肪酸氧化。

有研究显示，与正常人及血糖正常的肥胖者相比，2型糖尿病伴肥胖患者的网膜脂肪及皮下脂肪组织AdipoQ的mRNA水平显著降低[13]。此外，Weyer等[14]在对正常成人、糖耐量异常及2型糖尿病患者血浆AdipoQ水平的检测中也发现，其含量与腰臀比、脂肪含量、餐后血糖及空腹胰岛素水平呈负相关，而与胰岛素敏感性呈正相关。诸多类似研究显示，AdipoQ作为一种胰岛素增敏激素，可以促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和葡萄糖吸收，增加胰岛素对糖原异生的抑制作用，使肝脏的糖原合成减少，因而成为了机体脂代谢和血糖稳态调控网络中的关键因子。

此外，Hotta等[15]在研究AdipoQ与心血管疾病危险因素关系时发现，2型糖尿病患者的血浆AdipoQ水平与血浆高密度脂蛋白（High-density lipoprotein，HDL）水平呈正相关，而与血浆甘油三酯（Triglyceride，TG）、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）和血浆纤溶酶原激活物抑制因子-1（Plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1）水平呈负相关。而据Health professionals follow-up study结果显示，在排除

低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein，LDL）、体质指数（Body mass index，BMI）、糖尿病及高血压等的影响后发现，具有较高血浆AdipoQ水平的个体罹患心肌梗塞的风险更低[15]，提示血浆脂联素不仅在调节机体糖、脂代谢方面具有明显效益，在机体抗动脉粥样硬化[16-19]、抗炎[20，21]、抗血栓形成[22]，以及影响血管生成[23-25]等方面都发挥着明显的作用。

脂联素的分泌与调节受诸多因素影响，其中包括一些先天因素，如遗传、种族、性别等，后天因素包括BMI、胰岛素[26，27]、白介素-6（Interleukin-6）[28]、肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）[29-31]、过氧化物酶体增殖物受体γ（Peroxisome proliferatorsactivated receptors γ，PPARγ）[32]、生长激素（Growth hormone，GH）[33]等。此外，也有报道指出，糖皮质激素、CRP、异丙肾上腺激素、睾酮、肾素-血管肾张素系统阻滞剂及新型5-羟色胺阻滞剂等亦可影响AdipoQ的表达和分泌，可见影响和调节AdipoQ的因素众多。

2 运动对脂联素的影响

众所周知，运动能够提高组织对胰岛素的敏感性，同时可有效改善胰岛素抵抗和高血糖状态[34-36]。目前，有关运动对血浆AdipoQ及其受体水平影响的研究较多，但结论大相径庭。其可能原因包括：受试个体存在种属特异性且基础健康水平不同；实验中采用的运动强度、时长以及运动形式也存在很大差异；在脂联素水平检测中选择的指标也有所不同（血浆低/高分子量或总/球形AdipoQ水平）。

2.1 单次运动对AdipoQ的影响

对健康成人进行单次急性运动（跑台/自行车运动）干预，运动后即刻检测血浆AdipoQ水平发现，无论是在男性还是女性个体，血浆AdipoQ水平与运动前相比均无明显变化[37-39]。也有研究表明，健康成人进行65%VO2max的功率自行车运动60 min或79%VO2max的跑步运动60 min后，血浆AdipoQ水平亦未见明显变化[40]。而Kraemer等[38]在对健康男性个体进行持续/间歇跑台训练后得出了与之相悖的结果，在训练结束后检测即刻血浆AdipoQ水平，发现持续运动组的AdipoQ上升了10%，但在血浓缩校正后其差异不具有显著性，而间歇运动组的AdipoQ在运动后10 min和90 min分别上升了23%和19%，并在运动恢复期中缓慢下降至正常水平。尽管如此，作者认为在单次急性运动后血浆AdipoQ的轻微变化主要是由于血浆容量的变化，而并非AdipoQ分泌的增加造成的。针对非健康个体，Jamurtas等[41]也做了相应的实验，对选取的9名超重男性（平均年龄31.6岁，无胰岛素抵抗或糖尿病史）进行了45 min的单次自行车运动干预，在运动后即刻、24 h、48 h分别对血浆AdipoQ、胰岛素、抵抗素水平进行分析，结果发现血浆胰岛素以及胰岛素敏感性显著增加，而AdipoQ水平则无明显变化。这一结果除提示单次急性运动对肥胖个体血浆AdipoQ水平影响不显著外，还提示单次急性运动后胰岛素敏感性的增加与血浆AdipoQ浓度间可能并无明显关联。

针对这一研究结果，Huang等[7]也对C57BL/6小鼠进行了急性跑台运动干预，将15 m/min、45 min的运动方案执行6次，间歇期为10分钟，分别于结束后的2小时（2H组）和18小时（18H组）取材，发现尽管两组的血浆AdipoQ水平无明显变化，但其AdipoR1在骨骼肌（2H组：1.2倍，18H组：1.4倍）和肝脏组织（2H组：1.3倍）都有所上升，而AdipoR2在两种组织中分别下降了0.8倍（18H组）和0.9倍（2H组）。结果表明，尽管急性运动对血浆AdipoQ的影响并不明显，但显著影响了其受体的水平，从而对AdipoQ介导的效应产生了影响。与此同时，作者对骨骼肌和肝脏组织FoxO1的mRNA表达水平进行了分析，发现其表达分别上升了10倍（2H组）、3倍（18H组）和2倍（2H组和18H组），推测急性运动可能通过影响FoxO1而影响了AdipoR1/2的表达。

2.2 长期运动对AdipoQ的影响

由于长期运动增加机体胰岛素敏感性的作用明显，许多学者推测这一点可能与长期运动下血浆AdipoQ水平或敏感性增加有关。针对这一点，Yatagai等[42]对健康男性进行了为期6周的耐力训练，发现运动16小时后血浆AdipoQ水平下降了18%，并于最后一组运动结束1周后恢复至正常水平。但也有研究显示，在进行了6个月耐力运动的正常成人中，尽管胰岛素活性变化显著提高，但其血浆空腹AdipoQ水平并未出现明显上升[43]。针对这一实验结果，Zeng等[44]将Wistar大鼠分为5组，进行不同强度和时间的跑台运动，结果发现，除2 days/week，30 m/min×60 min的训练组AdipoQ水平显著上升外，其余3组（5 days/week，30 m/min×60 min组；2 days/week，25 m/min×30 min组；5 days/week，25 m/min×30 min组）均未观察到类似结果。而Fatouros等[45]也根据不同训练强度进行分组，对50名老年男性（65~78岁）进行了为期6个月的小（47.9±1.5 VO2max）、中（63.0±2.8 VO2max）、大（83.1± 1.8 VO2max）强度抗阻训练后发现，只有大强度组的AdipoQ水平显著上升（P＜0.05），这说明运动的频率和强度可能是影响血浆AdipoQ水平的重要条件，同时也提示不同研究结果之间的差异可能与实验中采取的运动方案关系密切。除健康个体外，不少学者也针对疾病个体进行了相应研究，结果发现2型糖尿病患者在进行为期3周的运动后，胰岛素敏感性增强，但血浆

AdipoQ水平无明显变化[46]。不仅如此，Hulver等[47]在对肥胖男/女性（平均年龄51.1±6.8岁，BMI 29.1±0.9 kg/ m2）进行了为期6个月的运动干预（65~80%VO2max，45 min/day，4 days/week）后也发现，受试者的胰岛素敏感性上升98%，而AdipoQ水平无显著变化。Yokoyam等[46]还发现，相对于运动训练，AdipoQ水平与体重的相关性更大。但也有不少研究结果与之相反，有学者在对肥胖男性（平均年龄37.1±1.3岁，BMI 30.7±0.7 kg/m2）进行10周中等强度（55~70%VO2max，40 min/day，4~5 days/week）慢跑/步行训练后发现，其血浆AdipoQ水平显著上升260%，且与体脂含量呈负相关，与机体胰岛素敏感性呈显著正相关[48]。不仅如此，Khoo等[49]将80名亚洲肥胖男性（平均年龄42.6岁，BMI≥30 kg/m2，腰围≥90 cm）分为限食组（减少~500千卡的能量摄入）和中等强度（200~300分钟/周）有氧/抗阻运动组，并进行了24周的实验，结果发现仅运动组血浆AdipoQ水平升高，表明与限食相比，运动所诱导的脂肪量的减少对于肥胖者血浆AdipoQ水平的提高，以及胰岛素抵抗、系统性炎症等症状的改善更具有显著效应。综上结果提示，在长期运动对血浆AdipoQ水平的影响中，不仅运动频率及强度在其中发挥关键作用，受试个体的基础健康状态可能也是影响AdipoQ水平的关键因素。

近年来，随着人们对运动改善代谢性疾病认知的不断加深，发现运动的形式、频率、强度等是影响运动良好效应的重要因素，而高强度间歇运动（Highintensity interval exercise，HIIE）作为一种省时高效的运动形式，逐渐受到人们的重视。Cecilia等[50]以国家运动员为研究对象，发现4周的高强度间歇划船运动能够显著增加受试者血浆AdipoQ水平，而传统划船运动则对其无明显影响，表明HIIE在对AdipoQ水平的调节等方面存在显著效应。尽管如此，目前不同运动形式对血浆AdipoQ水平的影响仍存在很大争议，如Aparicio等[51]在对32只Zucker大鼠进行了限食和间歇有氧运动联合耐力训练（Interval aerobic training combined with strength-endurance exercise，IASE）干预后发现，尽管IASE显著增加了Zuker小鼠的瘦体重比例，但却仅在限食组出现了血浆AdipoQ水平的降低。而在对2型糖尿病后代（一级家族史）与正常后代的对比中发现，12周有氧运动联合高强度抗阻运动（High-intensity resistance training）能够影响正常个体后代的血浆AdipoQ水平[52]。另有学者针对运动中采用的持续或间歇运动形式不同进行了相应实验，选取32名绝经后妇女进行高强度间歇有氧步行训练和持续有氧步行训练，训练结束后发现两组在血糖、血胰岛素、胰岛素抵抗以及血浆AdipoQ水平等变化上并没有显著差异[53]，但作者认为，导致这一结果的主要原因可能是由于步行的训练方式不能有效引起机体的代谢性改变，而并非持续或间歇方式本身。综上结果提示，如果能排除性别及研究个体基础状态等的影响，可以推测除了运动的强度和频率等因素，运动形式也是运动影响血浆AdipoQ水平的又一可能因素。

不仅如此，有很多学者认为长期运动对胰岛素抵抗的改善作用并不是由于其单纯增加的AdipoQ水平影响了机体的胰岛素敏感性，而是运动过程增加了AdipoR的表达水平，从而影响了下游的信号通路。Huang等[54]研究了8周运动训练和限食对KKAy小鼠的影响，结果显示，运动加限食有效改善了小鼠胰岛素抵抗状态，但血浆AdipoQ及其受体mRNA水平并没有明显变化。在8周训练后，运动组骨骼肌和肝脏组织中AdipoR1的表达分别增加了1.8和1.3倍，而肝细胞AdipoR2减少了30%，限食组则无显著变化。结果提示，长期运动训练改善KKAy小鼠的胰岛素抵抗是通过影响AdipoR的基因表达水平实现的。而Chang和Bluher等[55，56]也得出了与之相似的结论，其在肥胖伴胰岛素抵抗的Zucker大鼠中发现，耐力训练在改善胰岛素抵抗的同时，还可以提高比目鱼肌中因病减少的AdipoR1的表达。不仅如此，Cho等[57]还对高脂饮食诱导下的脂肪肝小鼠分别进行了16周的高强度间歇跑台运动（Vigorous-intensity and interval treadmill running，VIT）和中等强度的持续跑台运动（Moderateintensity and continuous treadmill running，MIT），结果发现，尽管两组小鼠肝脏组织的脂肪变性均明显减缓，但相比MIT，VIT更好地激活了肝脏组织的AMPK信号通路，同时有效抑制了AdipoR2及其下游信号通路的激活，表明运动的强度与形式同样能够显著影响AdipoR2的表达水平，此外也早有研究证实了骨骼肌组织中AdipoR1的表达水平同样受运动强度和时长的影响[39，56]。

3 总结与展望

首先，运动作为影响机体胰岛素敏感性的有效手段，其对血浆AdipoQ水平的影响结果尚存在很大争议。尽管目前有研究显示，运动影响胰岛素敏感性的主要机制并非单纯通过增加血浆AdipoQ的水平，但其对AdipoQ介导效应的影响与AdipoR的表达水平变化间存在着很大关系。其次，后续对运动通过AdipoQ及其受体对胰岛素敏感性影响的研究不仅要关注血浆AdipoQ水平，同时应更多的关注AdipoQ的单/三/多聚体及球形AdipoQ以及AdipoR1/2的下游效应，这也提示了对AdipoQ活性形式检测的意义可能远大于血浆总AdipoQ水平的检测。最后，针对目前的研究结果及其可能机制，在接下来的研究中应注意区分饮食、减重

以及个体健康状况（健康/超重/肥胖/胰岛素抵抗/2型糖尿病等）对研究结果的影响，同时应特别注意性别差异性可能在其中发挥的重要作用。因此，就目前的研究结果来看，运动对血浆AdipoQ及其受体水平的影响仍存在很大差异，深入探讨其中的机制，将有助于临床针对不同疾病状态个体，合理设计相应干预方案，从而为不同个体运动处方的制定提供可靠依据。

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2016.04.18

国家自然科学基金（31571220、31671237），天津市科技项目计划（13ZCZDSY02000）联合资助

傅力，Email：lifu@tijmu.edu.cn