抗耐药性细菌新药——3,5-二甲氧基-2＇-磺酸钠-1,2-二苯乙烯

戴述诚，何道航

（1.广东省天宝生物制药有限公司研发中心广东广州510650；2.华南理工大学化学与化工学院制药工程系广东广州510641）

抗耐药性细菌新药——3,5-二甲氧基-2＇-磺酸钠-1,2-二苯乙烯

戴述诚1，何道航2

（1.广东省天宝生物制药有限公司研发中心广东广州510650；2.华南理工大学化学与化工学院制药工程系广东广州510641）

本文对目前细菌耐药状况，新型抗耐药性细菌药物3,5-二甲氧基-2'-磺酸钠-1,2-二苯乙烯的分子式、结构式、性状、部分体外抗耐药细菌试验结果，及其在兽医上开发应用的前景和对其制备方法进行了综述。

近20年来，由于各类广谱高效抗菌药物在人医、兽医临床上的大量使用，细菌的耐药性明显增强，使得抗菌药物对细菌的治疗更加困难，特别是近些年，国外报道了人医上不能被现有抗菌药所克服的“超级细菌”。人医曾用过的糖肽类抗生素，如万古霉素治疗耐甲氧西林的金黄色葡萄球（MRSA）具有较好的效果，但因长期使用，也出现耐万古霉素金黄色葡萄球（MRSA）的诺干案例。在人们积极寻找具有抗耐药性菌新药时，兽医临床细菌耐药情况也日渐凸显，细菌对众多沙星类药物都有不同程度的耐药。如：FDA于1996年10月批准在美国上市的拜耳公司产品，3.23%的恩诺沙星口服液（商品名“百病消”，Bavril），用于治疗家禽细菌性疾病，该产品用了5年左右，便在家禽尸体上发现了对人有致病作用的弯曲杆菌的耐恩诺沙星菌株，最终，FDA向拜耳公司发出听证通知，使拜耳公司在全美包括北美市场撤出了该产品。

目前，兽医临床使用的各类抗菌药，其抗菌机制与耐药机制一致，使用多年，耐药性产生，引起药效降低，用药剂量加大也无济于事，反而导致药物残留增加，因而引发（肉）食品安全问题。兽医急需一些抗耐药菌的新药。

因此，一些养殖业发达国家和地区，既加强了对细菌耐药机制研究，也加强了对抗耐药细菌新药的开发。

近年来，国内报道的新型抗耐药细菌药物有3,5-二甲氧基或3,5-二羟基二苯乙烯衍生物，是从生长在太平洋沿岸植物的根部分离得到的。如：白藜芦醇（Resveratrol）、CombretastatinA-1、Piceatannol等具有抗老年痴呆、抗癌、抗菌、抗氧化、降血脂、预防心脑血管疾病等多种重要的生物学功能。

由于3,5-二甲氧基或3,5-二羟基二苯乙烯衍生物的独特药效，近年来引起了国内外学者的高度重视，白藜芦醇最初作为葡萄属植物的植物抗毒素被发现，国外学者认为白藜芦醇对多种人体病原菌有抑制作用，对人类皮肤真菌和皮肤细菌均有抑制作用。李永军等[1,2]研究表明，白藜芦醇对金黄色葡萄球菌，如对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）、耐甲氧西林的金黄色葡萄球（MRSA）、凝固酶阴性葡萄球菌（CONS）有较强的抑菌效果。

化学名称：（E）-3,5-二甲氧基-2-磺酸钠-1,2-二苯乙烯，分子式：C16H15O5SNa，相对分子量：342，性状：灰白色至浅灰黄色固体，熔点：110～113℃。

本药物源于天然植物化学仿生合成，细菌难以产生耐药，对人畜安全，有别于传统抗生素，对耐药菌如金葡菌和大肠杆菌等具有显著的抑制活性（抑菌浓度≤1μg/mL）[3]。我们将这一天然植物化学仿生合成的药物，采用国际上常用体外抑菌活性测定的牛津杯法（管碟法）对耐药的链球菌、沙门氏菌和巴氏杆菌进行体外抑菌试验，发现在有效浓度为1μg/mL时，对上述3种耐药菌的抑菌圈直径均在25.0 mm以上，表现出对上述三种耐药菌的高度敏感性。如果以抑菌圈直径20.0 mm为高敏感性基准，测定在0.1～1.0μg/mL等不同浓度时，对上述3种耐药菌的抑菌圈直径，并绘制以浓度（μg/mL）为横坐标，抑菌圈直径（mm）为纵坐标的平面坐标图，发现本药物在基准高敏感性的抑菌圈直径20.0 mm时，对耐药的链球菌、沙门氏菌和巴氏杆菌的体外抑菌浓度分别为0.55、0.65和0.68 μg/mL。

至于其化学仿生合成，合成条件比较简单，工艺步骤少，只须两步反应即可实现。我们在原发明专利[3]的基础上，对反应物投料配比、反应条件进一步作了优化，使本药物的摩尔转化率由专利报导的78%[3]提高到了83%以上。

因此，可进一步开展，并完善其体内外抗菌试验、药动学试验、毒理毒性试验及安全性试验等，将本药物及这类衍生物在兽医上作抗耐药菌药开发利用，并经严格筛选，选取合适的品种，开发并申报国家级一二类新兽药，在兽医临床上推广使用，对提高药物使用效率、降低药物残留、降低使用成本、提高就业面、保障肉食消费者健康等，特别是该药物为一首创、具有全新分子结构的抗耐药菌新品种，可填补国内兽医上抗耐药菌药空白，以及对解决“抗生素耐药与食品安全、国内养殖业与畜牧业滥用抗生素”等问题，都具有广阔的应用前景与重要的现实意义。■（编辑：赵晓松）

[1]李永军,李巍伟,王鑫,时东彦.白藜芦醇对葡萄球菌抗菌活性研究[J].中国实验诊断学,2008,12(1):58-60.

[2]李永军,孙晓慧.白藜芦醇诱导食管癌Eca109细胞凋亡的实验研究[J].中国实验诊断学,2008,12(3):296-299.

[3]何道航,李新伟,王文昊.3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物及其制备方法与抗耐药性细菌的应用[P].发明专利授权, CN 102001949 B,2014-07-02.

10.3969/j.issn.1008-4754.2016.11.013