新型降压药物LCZ696挑战传统心力衰竭治疗

李文鹏综述，赵虹审校



综述

新型降压药物LCZ696挑战传统心力衰竭治疗

李文鹏综述，赵虹审校

心力衰竭是一种复杂的临床症状群，其发病率和死亡率较高，患者生活质量明显降低，是各种心血管疾病的终末阶段。肾素—血管紧张素—醛固酮系统阻断剂是治疗心力衰竭的基石。最新研究发现，新型降压药物血管紧张素Ⅱ受体—脑啡肽酶双重抑制剂LCZ696在降低心血管死亡率及主要终点（心血管死亡和心力衰竭住院的复合终点）发生率方面具有令人信服的优越性。

综述；LCZ696；高血压；心力衰竭

心力衰竭（心衰）是一组由心脏功能或结构异常导致心室充盈或射血能力受损的临床综合征，慢性心衰是多数心血管疾病的最终归宿。Gasiorowski等［1］的流行病学调查发现，全球45岁以上人群中心衰的发病率为3%～5%。肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）长期过度激活在慢性心衰的病理生理机制中起重要作用， RAAS阻断药物目前已成为治疗心衰的基石。大规模临床试验已经证实，在传统心衰治疗中，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）以及醛固酮受体拮抗剂（MRA）对心衰具有良好的治疗效果，在心衰药物治疗策略中处于重要地位［2］。然而，在2014年欧洲心脏病学会（ESC）年会公布的PARADIGM-HF研究中，复方制剂LCZ696（ARB联合脑啡肽酶抑制剂）治疗慢性心衰取得了优异成效，挑战着传统药物治疗慢性心衰的地位。

1 LCZ696的作用机制

1.1 抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统

RAAS系统的长期激活在心衰发生、发展的病理生理学机制中发挥着重要作用，可导致炎症反应和氧化应激反应活性增加，进而促使心肌肥厚、间质纤维化，心肌细胞凋亡，最终导致心室重构［3］。ACEI 可以减少血管紧张素Ⅱ的合成，其在延缓心肌重构、减少心血管终点事件中发挥着重要的作用［4， 5］。此外，ACEI可阻止缓激肽水解，增强缓激肽介导的血管舒张作用，进而抑制心衰患者血管收缩状态［6］。ARB可避免缓激肽蓄积带来的副作用，包括咳嗽和血管性水肿等［7］。但2012年ESC指出，ACEI与ARB的作用效果并不完全等同，使用 ARB无法发挥阻断缓激肽途径的有益作用，其效果不完全等同于ACEI［8］。

1.2 抑制中性内皮肽酶

利钠肽是具有维持体内水钠平衡的一系列激素，其家族包括心房利钠肽（ANP）、B型利钠肽（BNP）和C型利钠肽（CNP）。慢性心衰时心脏充盈压以及室壁压力增大，促进ANP和BNP分别从心房和左心室释放，肾小球滤过率提高，进而排钠、利尿，减轻心脏负荷［9］。Nishikimi等［10］研究发现，利钠肽可以减少肾近球细胞分泌肾素，进而减少血浆血管紧张素Ⅱ和醛固酮的生成，间接舒张血管，同时具有抗心肌细胞肥大及纤维化的作用。中性内皮肽酶（NEP）是一种可以调节一系列生理效应的含锌金属肽酶，可以使利钠肽降解失效［11］。Sarah等［12］研究发现，NEP具有抑制血管紧张素Ⅰ、缓激肽、内皮素-1降解的作用，影响血液动力学。LCZ696是血管紧张素Ⅱ受体—脑啡肽酶抑制剂类药物，由缬沙坦和AHU-377（一种NEP抑制剂前体药物）以1：1的比例混合制成，在体内分解为完全独立的两部分。AHU-377在其特异性酶的作用下水解掉乙酰基，变为有活性的NEP抑制剂，即LBQ657［13， 14］。脑啡肽酶具有降解利钠肽的作用，因此脑啡肽酶阻滞后利钠肽水平升高，进而起到保护靶器官、控制血压、维持理想的水钠平衡、逆转心肌重构的效应［15］。

2 LCZ696与高血压的临床研究

Macheret等［16］研究发现，与健康人群相比，临界高血压人群的BNP 1-32 和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）1-76显著减少，认为ANP和BNP 减少可导致高血压。Ruilope等［17］于2010年首次报道比较LCZ696与缬沙坦、AHU377降压疗效的临床试验；该试验纳入1 328 例18～75岁轻中度高血压患者，高血压平均病程为（6.8±7.2）年，平均分入LCZ696（100 mg、200 mg、400 mg）组、缬沙坦（80 mg、160 mg、320 mg）组、AHU377（200 mg）组、安慰剂组；经8周治疗后结果显示，LCZ696 组患者的坐位舒张压较缬沙坦组和AHU377 组显著降低，其中LCZ696 200 mg［-2.97 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），P=0. 0023］和 400 mg（-2.70 mmHg，P=0. 0055）亚组降压效果更明显；与缬沙坦80 mg组相比，LCZ696 100 mg组患者的平均坐位收缩压和舒张压水平降幅无明显差异。Gu等［18］的研究提示，LCZ696 100 mg对脑啡肽酶抑制较弱，而LCZ696 200 mg和400 mg可对脑啡肽酶达到阻滞最大化。

2014年，Kario等［19］入选389例年龄≥18岁的亚洲轻中度原发性高血压患者，随机分入到LCZ696 100 mg组、LCZ696 200 mg组、LCZ696 400 mg组和安慰剂组，进行为期8周的治疗；结果显示，与安慰剂组比较，LCZ696 100mg组、LCZ696 200 mg组、LCZ696 400 mg组患者的平均舒张压分别降低了7.84 mmHg、7.29 mmHg、8.76 mmHg，平均收缩压分别降低了11.86 mmHg、12.57 mmHg、15.38 mmHg，差异具有统计学意义。结合亚洲人群摄入盐较多的情况，LCZ696降压与解除钠潴留相关，从理论上讲降压幅度较欧美国家高，而Kario等的这一研究也符合这一推理，提示亚洲高血压患者应用LCZ696获益更多。

3 LCZ696与慢性心力衰竭的临床研究

2012年公布的PARAMOUNT研究入选301例心衰患者（纽约心脏协会心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级、左心室射血分数≥45%、NT-proBNP水平≥400 pg/ml），旨在对比LCZ696及缬沙坦用于射血分数保留型慢性心衰患者的药效、安全性以及耐受性等，主要终点是NT-proBNP水平变化；结果显示，治疗12周后，与缬沙坦（160 mg，2次/d）组相比，LCZ696（200 mg，2次/d）组患者血浆NT-proBNP 水平降低23%，组间差异有统计学意义，两组间不良反应发生率无明显差异［20］。Voors等［21］通过PARAMOUNT研究，对比治疗12周和36周时两组患者血肌酐水平、肾小球滤过率、胱抑素C、尿白蛋白/肌酐比值发现 ，LCZ696组患者的肾功能恶化发生率低于缬沙坦组，但组间差异无统计学意义。

2014-11， 关 于LCZ696的 最 大 规 模 研 究 ——PARADIGM-HF研究结果公布［22］。该研究自2009-12至2013-01纳入8 442例心功能Ⅱ～Ⅳ级、左心室射血分数≤40%的射血分数降低型心衰患者，对比LCZ696（200 mg，2次/d）和依那普利（10 mg，2次/d）的疗效。结果显示，与依那普利组相比，LCZ696组患者心血管病死率降低20%，全因死亡风险降低16% ，心衰住院风险降低21% 。同时，LCZ 696组不良反应发生率低于依那普利组，两组间各种程度血管神经水肿的发生率差异无统计学意义。

目前正在进行的另一项全球随机、对照、多中心临床研究——PARAGON-HF研究［23］纳入了4 300例受试者，将对比LCZ696和缬沙坦在射血分数保留型心衰患者中的疗效。与PARAMOUNT研究不同的是，PARAGON-HF研究的主要终点事件为心血管病死亡率和心衰住院率。

4 小结与展望

LCZ696是首个含有血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶抑制剂的药物，它的出现打破了沉寂20余年的心衰药物治疗策略。大量临床研究结果表明，LCZ696不仅降压效果优于缬沙坦，同时在改善心衰患者的病死率和住院率方面优于依那普利。LCZ696独特的化学结构和PARADIGM-HF研究结果显示出来的优越性，使其具有深远的临床实践意义，可能成为重整心衰治疗框架的“突破性”药物。

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（编辑：朱柳媛）

150001哈尔滨市，黑龙江省医院 心内二科

李文鹏 住院医师 硕士研究生 从事心血管疾病研究 Email：lwp0451yy@163.com 通讯作者：赵虹 Email：zhaoh1111@126.com

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1000-3614（2016）07-0723-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.07.025

（2015-12-06）