移植后淋巴细胞增殖性疾病的中医证治策略

吴顺杰

(北京大学人民医院血液病研究所，北京100000)

移植后淋巴细胞增殖性疾病的中医证治策略

吴顺杰

(北京大学人民医院血液病研究所，北京100000)

根据中医理论探讨和制订移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)的中医病因病机、治则治法，提出脏腑功能失调为PTLD发病的内在因素，而痰、毒、瘀是PTLD发病的病理基础，其中痰邪是贯穿PTLD病程的关键发病因素。疾病早期以邪实为主，痰、瘀、毒胶结不化，阻滞经络，治疗上重视豁痰解毒、化瘀散结。后期以肝脾肾亏损为主，治宜健脾补肾、化痰散结，并提出临证治痰的策略。这些治疗原则和方法体现了中医“未病先防，既病防变”的策略思想，为中医药干预造血干细胞移植后并发症的治疗做出了有益的探索。

造血干细胞移植;移植后淋巴细胞增殖性疾病;中医药疗法

移植后淋巴细胞增殖性疾病(post transplant lymphoproliferative disorders，PTLD)是1组造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)后发生的异质性淋巴细胞增殖性疾病，包括早期病变、多形性PTLD、单形性PTLD 3种病理类型，总体发病率为1%～2%［1］。其发病急、进展快、病情凶险、死亡率高，是严重威胁移植患者生命的恶性并发症。目前临床上常采用利妥昔单抗、减停免疫抑制剂、抗病毒治疗、细胞因子、细胞免疫治疗、放化疗等治疗措施，但效果均不理想。因此寻找和发现有效预防和控制PTLD，仍是移植学界亟待解决的难点之一。在本文中，笔者结合多年的研究和临床体会，试从中医角度探讨中医药预防和治疗PTLD的思路。

1 中医对移植后淋巴细胞增殖性疾病病理过程的诠释

目前认为，PTLD的发病主要是由于宿主免疫抑制状态下T细胞功能低下甚至缺失、EBV感染的B细胞机会性过度增殖所致。移植后宿主缺乏特异性T细胞，免疫监视功能下降，EBV激活，病毒复制并感染B细胞。受EBV感染的B细胞不仅持续表达一定量的EBV基因编码的产物，发生诸如BCL6突变、c-myc重排及p53的缺失等改变［2］，而且诱导产生高水平IL-6和IL-10。IL-6诱导EBV复制，促进EBV感染B细胞转化并增殖成瘤，抑制感染细胞对凋亡的敏感性;IL-10促进感染B细胞无控生长、凋亡减少和肿瘤转化，最终导致PTLD的发生［3］。上述研究结果为中医学诠释其病理过程提供了重要的研究基础。

中医学认为，脏腑功能失调为PTLD发病的病理基础，痰毒瘀是PTLD发病的主要致病因素，其中痰邪贯穿疾病的始终。移植后，放疗毒和药物毒耗伤机体正气，造成脏腑功能失调，尤以肺、肝、脾、肾功能失调为甚。肺主宣发肃降，通调水道，肝主疏泄，调畅全身气机，推动气血津液的正常运行。脾主运化水湿，为生痰之源，肾为水脏，主宰全身的水液代谢。如上述脏腑功能失调，肺失宣肃，肝失疏泄，脾虚健运失职，肾虚气化失常，均可影响体内水液的代谢，造成津液运化失常，水湿内停，聚而成痰，痰湿水毒壅塞三焦，三焦气机不利，血液运行失畅，痰、瘀、毒胶结不化、阻滞经络，停聚于脏腑组织，稽留难消，发为本病。正如《诸病源候论·痰饮病诸候》云:“诸痰者，此由血瘀壅塞，饮水结聚而不消散，故能痰也。”疾病早期以邪实为主，此时痰浊流著经络、脏腑，阻遏气机，表现为浅表淋巴结肿大、胸闷纳呆等气滞痰凝之证，痰阻日久化热，气郁化火，形成痰热之证，甚至痰火扰心或毒陷心包，引起高热、神志昏迷等证。痰浊阻滞，气机逆乱，血行受阻，日久渐成痰瘀互结之证。若失治误治，热毒烁灼，耗伤津液，燔灼气血，加之放疗毒、药物毒消耗气血，均可导致血枯津少，正气渐衰，脏腑功能虚衰，伤及肝肾则消瘦、五心烦热、潮热盗汗、失眠健忘等肝肾阴虚之证;阴损及阳，损伤脾肾阳气则呈现形寒怕冷、四末不温、腹泻水肿等脾肾阳虚之证。

综上所述，PTLD的发生不外“痰、毒、瘀、虛”4个方面。脏腑功能失调为PTLD发病的病理基础，痰、毒、瘀是PTLD发病的主要致病因素。疾病早期以邪实为主，痰、瘀、毒胶结不化，阻滞经络，停于脏腑组织，稽留难消，日久正气渐耗，呈邪盛正衰或邪正两衰之势，后期以脏腑亏损为主。整个病程中，痰邪是贯穿PTLD发生发展的关键发病因素，瘀血则是PTLD发展过程中必然出现的病理产物，同时也成为推动疾病发展的重要因素。临证时应根据PTLD不同阶段出现的病理主导因素及临床证候特点，实施不同的辨证治疗。

2 “未病先防”为中医药预防移植后淋巴细胞增殖性疾病的依据和策略

为预防PTLD的发生，有学者提出注射美罗华和淋巴细胞输注(DLI)以清除EBV-DNA，并取得一定疗效［4］。根据治未病思想，中医也有相应策略预防PTLD的发生。根据上述中医学分析，肺、肝、脾、肾功能失调，水液代谢失常，聚而生痰，进而形成血瘀、邪毒，三者相互胶结日久形成本病。由此可见，肺、肝、脾、肾功能失调在PTLD发病中起关键作用，这就为预防PTLD的发生提供了重要思路，即在PTLD发生前，通过宣肺、疏肝、健脾、补肾的方法，以杜绝痰浊、瘀血、邪毒3种致病因素的产生，从而可有效预防PTLD的发生。临证时可根据证候特点之不同，实施不同的预防措施。如出现以咳嗽咯痰、流涕等肺失宣降为主，给予荆芥、防风、羌活、薄荷等宣肺解表药物积极促邪外出;如出现胁胀脘闷、善太息、情绪不宁等肝气郁滞为主，给予四逆散或五磨汤;如出现胁痛食少、不思饮食、腹胀便溏等肝脾不和为主，给予逍遥丸或六君子丸;如出现以腰膝酸软、手足心热、舌红少苔、脉弦细数等肝肾阴虚为主，给予一贯煎或六味地黄丸;如出现腰膝冷痛、畏寒肢冷、神倦乏力、便溏、舌质淡、脉沉弱等肾阳虚为主，给予金匮肾气丸或附子理中丸。

3 “既病防变”为中医药治疗移植后淋巴细胞增殖性疾病的策略和方法

临床上PTLD常发生于移植后6个月，也可早至移植后数周或晚至移植后数年，其临床症状及体征多种多样，可累及所有器官系统。常见症状如反复发热、乏力、消瘦、淋巴结进行性肿大、腹痛、呕吐或腹泻、肝脾肿大、皮肤结节或肿块，可累及中枢神经系统，甚至导致多脏器功能不全。临证治疗PTLD时，疾病早期常以邪实为主，其发病急、进展快、变化多端，治疗应重视豁痰解毒、化瘀散结、宣肺解表。日久病邪渐衰、正气消耗，后期以脾肾亏损为主，治疗以健脾补肾、化痰散结。根据PTLD不同阶段呈现“痰、瘀、毒、虛”的轻重不同，临证时可分为以下5种基本类型。

3.1 气滞痰凝

由于情志不遂、肝气郁结、气机失畅、木乘侮土、脾虚失运、津液停聚、湿浊内生、蕴久化痰、阻结经络组织所致。症见颈项部、锁骨上、腋下、腹股沟淋巴结肿大，肝脾肿大，胁胀脘闷，纳差便溏，心烦欲呕，舌淡红、苔腻、脉弦，治以疏肝解郁、化痰散结，方用逍遥散合涤痰汤加减。方中青皮、川楝子、郁金、香附、薄荷疏肝行气，党参、茯苓、黄芪健脾运湿，猫爪草、浙贝母、夏枯草散结消肿，半夏、天南星、海浮石化痰散结，山慈菇、穿山甲、海藻、昆布消痰软坚。

3.2 痰瘀胶结

由于痰浊内阻日久，三焦气机不利，血液运行不畅，气血痰相互胶结、阻结脏腑经络所致。症见浅表淋巴结肿硬、色暗、疼痛夜间尤甚，腹内积块渐大变硬，面色晦暗，形体消瘦，舌暗红、苔薄、脉细涩，治以活血解毒、化痰散结，方用导痰汤合膈下逐瘀汤加减。方中三棱、莪术、红花、三七、没药、乳香活血化瘀，穿山甲、桂枝、僵蚕化痰通络，制南星、黄药子、海藻、昆布、夏枯草、牡蛎化痰软坚，礞石、皂矾攻逐痰邪。

3.3 毒邪炽盛

由于痰浊内结，郁久化热，痰热互结，燔灼气血，或正气未复，感受外邪所致。症见发热甚至高热、咽痛、浅表淋巴结肿大、肝脾肿大，或腹痛腹泻，甚至神昏抽搐、口干烦躁、便秘尿少、舌红、苔黄燥、脉滑。因于痰热者治以清热解毒、化痰软坚，方用黄连温胆汤加减。方用黄连、胆南星清热化痰，半夏、陈皮、茯苓燥湿化痰散结，白花蛇舌草、重楼、山慈菇清热解毒，生地黄、玄参、丹皮、赤芍凉血活血解毒，黄药子、猫爪草、蜂房散结解毒。因于外感者治以宣肺解毒、化痰散结，方用麻杏苡甘汤或荆防败毒散加减。方用连翘、金银花、荆芥、防风、羌活宣肺解毒，杏仁、柴胡宣散风邪，独活、白前、桔梗祛湿化痰。如毒陷心包，或痰扰心神出现神昏、抽搐、高热等症状，可给予安宫牛黄丸、紫雪丹或至宝丹吞服。

3.4 肝肾阴虛型

由于患病日久，痰瘀毒邪消耗阴血，下及肝肾，或素体肝肾不足、虛火灼津、炼液为痰、阴虛血滞所致。症见浅表淋巴结肿大且质硬，或肝脾肿大、五心烦热、午后潮热、盗汗、腰膝酸软、失眠多梦、头晕眼花、形体消瘦、舌红、苔少脉沉细，治以补益肝肾、养阴解毒，方用大补阴丸合一贯煎加减。其中生地、山药、山茱萸补养肝肾，龟板、鳖甲、枸杞子滋阴补肾，女贞子、旱莲草填补肝肾之阴，知母、黄柏清虛热，夏枯草、地骨皮散结退热。

3.5 脾肾阳虚

脾肾阳虚多由于脾肾阳虛、脾失运化、肾失开阖、膀胱气化不利、水湿内停、痰浊阻滞经络所致。症见浅表淋巴结肿大，或肝脾肿大、质硬难消，伴面白无华、腹痛喜按、得温痛减、畏寒肢冷、食少便溏、小便清长、夜尿频、双下肢水肿、舌淡、苔白滑、脉沉细，治以温阳散寒、化痰散结，方用阳和汤合真武汤加减。方中附子、仙茅、淫羊藿温阳补肾，天南星、半夏燥湿化痰，煅牡蛎、荔枝核、海藻、昆布消痰软坚，干姜、生姜、茯苓、白术温中健脾祛湿。

4 临证治疗PTLD的策略与体会

根据上述分析，痰邪是贯穿PTLD整个病程的关键致病因素，因此治痰是防止疾病发作、控制病情发展的重要手段，临证时治痰需要注意以下两点。

4.1 结合病位病性治痰

患者淋巴结组织增生肿大的部位不同，治痰方法应有所不同。如患者以颈项、腋窝淋巴结肿大为主，多为痰火阻滞少阳胆经，宜清胆泄火、化痰散结，方用龙胆泻肝汤加减;若以腹般沟淋巴结肿大为主，多为肝经气郁痰凝所致，宜疏肝解郁、行气化痰，方用二陈汤合天台乌药散加减;若以纵膈淋巴结肿大为主，多为气郁痰结于胸膈所致，宜宽胸理气、豁痰散结，方用大陷胸汤加减;若以肝脾肿大为主，为痰凝血瘀伏于肝脾，宜豁痰化瘀、软结散结，方用五海郁金丸合皂矾丸加减;如浅表淋巴结弥漫肿大、质韧、日久不消为顽痰停阻脏腑经络所致，宜攻逐痰邪，方用礞石滾痰丸加减。此外，痰有寒、热、燥、湿、风不同性质之分，临证时应选用不同的化痰中药。如寒痰宜选用荔枝核、桂枝、茯苓等温化寒痰，痰热宜选用浙贝母、夏枯草、黄药子、胆南星、猫爪草等清热化痰;湿痰宜选用半夏、陈皮、茯苓等燥湿化痰;燥痰宜选用玄参、生地、枇杷叶、百合等润燥化痰，风痰宜选用皂角、天南星、天麻等息风化痰。

4.2 结合脏腑功能治痰

PTLD的治疗虽以宣肺、疏肝、健脾、补肾为主，然痰邪的产生也与心、三焦功能的失调密切相关，治疗除重视肺肝脾肾外，也应重视心、三焦功能的调理。心为阳中之阳，心阳不仅推动和温煦血液，而且人体津液的正常输布代谢也依靠心阳的温运和气化。若心阳不足，不能下温肾水则气化失职、水气内停;火不温土则脾阳衰微、运化失职;上焦阳虚，肺失宣降则水液内停、湿聚成痰。此外，肺脾肝肾位居上、中、下三焦，这些脏腑功能能否正常发挥，有赖于三焦气化功能是否正常。三焦气化有常，气机升降有序，则痰浊不治而愈。如三焦气化不利，肺肝脾肾调节水液代谢的功能难以正常发挥，造成气血津液运行不畅，形成气滞、血瘀、痰聚，从而使病情更加复杂难治。因此本文在治疗PTLD时，虽强调宣肺、疏肝、健脾、补肾，但也需注重振奋心阳、宣畅三焦的治疗。

5 结语

总之，移植后淋巴细胞增殖性疾病预后差、病死率高。随着治疗手段的不断进步，PTLD病死率虽有所下降，但长期生存率仍不容乐观，因此它是造血干细胞移植领域亟待解决的疑难问题之一。开展对PTLD的中医病因病机、致病因素及辨证治疗的探讨，无疑为发现有效治疗PTLD的中医药提供一些思路，为临床指导用药做出有益的探索，具有重要的理论意义和现实意义。

［1］Shapiro RS，McClain K，Frizzera G，et al.Epstein-Barr virus associated B cell lymphoproliferative disorders following bone marrow transplantation［J］.Blood，1988，71:1234-1243.

［2］Loren AW.Tsai DE.Post-transplant lymphoproliferative disorders［J］.Clin Chest Med，2005，26:63 l-645.

［3］Nepomuceno RR，Balatoni CE，NatkunamY，et al.Rapamycin inhibits the interleukin 10 signal transduction Pathway and the growth of Epstein-Barr virus B-cell lymphomas［J］.Cancer Res，2003，63(15):4472-448.

［4］vanEsser JW，Niesters HG，Van Der Holt B et al.Prevention of Epstein-Barr virus-lymphoproliferative disease by molecular monitoring and Preeptive rituximab in high risk patients after allogenetic stem cell transplantation［J］.Blood，2002，99:4346-4369.

Treatment Strategy of Chinese Medicine on the Diseases of Lymphocytes Proliferation after Transplantation

WU Shun-jie
(Department of Hematology of Peking university people hospital，Beijing 100000，China)

In the article， the writer tried to make clear chinese medical mechanism of post transplant lymphoproliferative disorders(PTLD) ．Based on this，the writer held that Organs dysfunction produce phlegm evil，toxin，and blood stasis，which are three main pathogenic factors of PTLD．Phlegm evil，toxin，blood stasis held advantages in early stage，which take interaction on lymphatic tissue．Therefore，clearing phlegm，detoxification，promoting blood circulation and removing blood stasis are three therapeutic methods in early stage．Deficiency of liver，spleen and kidney are dominant in later stage，accordingly，dispersing stagnated liver qi and strengthening the spleen and kidney are important therapeutic methods in later stage．In the last of this article，the writer has discussed how to eliminate phlegm well in clinic practice．These conclusions have significance and can help to avoid occurance of PTLD and how to remedy the disease well after PTLD happened．

Hematopoietic stem cells transplantation;Post transplant lymphoproliferative disorders;Chinese medicine therapy

R222.19

:A

:1006-3250(2016)05-0645-03

2015-10-04

吴顺杰(1972-)，男，河南西峡人，主任医师，医学博士，硕士研究生导师，从事造血干细胞移植的中医药研究。