肺部多发磨玻璃影的外科治疗

2016-01-30王群蒋伟奚俊杰

中国肺癌杂志 2016年6期

王群蒋伟奚俊杰

肺部磨玻璃影（ground glass opacity, GGO）是指肺内局灶性结节样密度增高影，但其密度又不足以掩盖在其中走行的支气管血管束[1,2]。根据其内是否含实性成分，分为纯磨玻璃影（纯GGO）和部分实性磨玻璃影（部分实性GGO）。肺内磨玻璃影数量≥2个时称为多发磨玻璃影。随着影像学技术的进步和人们健康意识的提高，GGO的发病率日益增高，国内外学者对于肺部GGO，尤其是多发性GGO的诊治还存在争议。本文就肺部多发GGO的诊疗现况进行综述。

1 肺部GGO的生物学特性

肺部GGO是影像学术语，包含了恶性肿瘤、良性肿瘤、炎症、肺间质性疾病、肺内淋巴结等病理类型。许多研究结果表明GGO的影像学表现和病理关系密切[3-5]。纯GGO是GGO形成的初期，而部分实性GGO则是GGO的后期形态。2011年国际肺癌研究协会（The International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）、美国胸科学会（American Thoracic Society, ATS）、欧洲呼吸学会（European Respiratory Society, ERS）联合公布了新的肺腺癌的国际多学科分类标准[6]，其主要包括：不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH）、原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS）、微浸润腺癌（minimally invasiveadenocarcinoma, MIA）、浸润性腺癌及浸润性粘液腺癌。这一新的分类对基于计算机断层扫描（computed tomography, CT）表现的治疗指南的形成具有直接指导意义。纯GGO病理多为AAH、AIS和MIA，而部分实性GGO病理则以MIA和浸润性腺癌居多。有研究[7]显示长期存在的小的纯GGO，尤其是直径＜5 mm的纯GGO，常被病理证实为AAH。而AIS和MIA这两类患者若接受根治性手术，其5年无病生存率可达到100%或接近100%。GGO中实性成分含量越多，则预后相对越差[8,9]。

筛查中发现的一部分GGO会在随访过程中消失，而持续存在的GGO中绝大多数也变化缓慢。韩国于1997年至2006年采用低剂量CT（low dose CT, LDCT）在正常人群中筛查了19,919例，其中被发现且持续存在2年以上的纯GGO共122个。研究中位随访时间为59个月，90.2%的GGO没有变化或缩小，12例增大的GGO中位体积倍增时间为769 d。11例接受了手术切除，病理为2例AIS、6例MIA和3例浸润性腺癌[10]。

日本学者进一步将部分实性GGO细分成两类进行了研究。一项日本国立癌中心牵头的前瞻性临床试验将结节最大径≤3 cm，实性成分≤5 mm的GGO纳入研究[11]，并根据其在CT肺窗和纵隔窗的表现分为三种类型：①纯GGO，在肺窗及纵隔窗均未见实性成分；②异质性GGO，仅在肺窗可见实性成分；③部分实性GGO，在肺窗和纵隔窗均见实性成分。其最终共纳入1,046例纯GGO，81例异质性GGO，102例部分实性GGO。经过平均（4.3±2.5）年的随访，1,046例纯GGO中13例（1.2%）发展为异质性GGO，56例（5.4%）发展为部分实性GGO，发生改变的时间平均为发现后的（3.8±2.0）年。81例异质性GGO中16例（19.8%）发展为部分实性GGO，平均需要（2.1±2.3）年。35例纯GGO接受了手术切除，病理为5例AAH、21例AIS和9例MIA。7例异质性GGO接受了手术切除，病理为2例AIS和5例MIA。部分实性GGO中49例接受手术切除，病例为1例AAH、10例AIS、26例MIA和12例浸润性腺癌。这项研究表明GGO的发展过程依次是纯GGO、肺窗可见实体成分、肺窗及纵隔窗均可见实体成分，并且这一发展的过程极其缓慢。

2 多发性GGO进一步处理的时机

鉴于GGO是一种惰性的结节，目前的临床指南不建议对多发性GGO采取过于积极的治疗方案。Fleischner学会[12]2013年发表的肺非实性结节处理指南中，对于多发性GGO的随访治疗提出了建议：如果多发GGO均为纯GGO且没有突出病灶，则继续随访；如果多发GGO中有突出的实性结节，则在首次检查后3个月进行CT随访证实病灶存在，如果病变持续存在，推荐活检或外科治疗，尤其是对内部实性成分直径＞5 mm的病灶。而2016年的NCCN肺癌筛查指南中，对于多发性GGO也有类似的随访流程建议。Fleischner学会[12]认为突出病灶包括：部分实性特别是那些实性成分＞5 mm的GGO；＞10 mm的纯GGO；具有毛刺轮廓、空泡征或网格征的不典型的部分实性结节；纯GGO或内部实性成分＜5 mm的部分实性结节，若随访过程中出现病灶大小或密度的变化均要高度怀疑为恶性。

多发GGO主病灶的最大径和实性成分最大径/结节最大径比值（C/T值）都是医师判断结节良恶性和手术时机的参考依据。Kim等[13]回顾了40例手术切除的纯GGO，发现＜5 mm的纯GGO均为良性结节，而5 mm-10 mm的纯GGO中，仅10.5%是肺恶性肿瘤。作受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）进行分析后发现8 mm可以作为纯GGO是否继续随访的临界值。日本的前瞻性多中心临床试验JCOG0201[14]共纳入了545例≤3 cm的外周型GGO，分析发现最大径＜2 cm且C/T值＜25%的肿瘤均未侵犯淋巴管、血管或淋巴结，并将其命名为影像学范畴上的非侵袭性肿瘤。在随后的验证随访[15]中发现，非侵袭性肿瘤患者的5年生存率为97.1%。

3 正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography, PET）-CT对于多发GGO的诊断价值

PET-CT并非对于所有的肺部小结节都有诊断价值。小的纯GGO在PET上常常没有糖代谢增高，且很少发生淋巴结转移[16-20]。Kim等[21]对89例患者的134个GGO进行PET-CT检查，发现最大标准摄取值（maximum standard uptake value, SUVmax）与结节大小和C/T值正相关，79%的多发性GGO糖代谢没有增高，且淋巴结转移和远处转移的真阳性率为0，因此作者认为PET-CT对于GGO的术前诊断价值较低。据此，Fleischner学会认为对于纯GGO，PET-CT的诊断价值有限。而对于部分实性GGO，PET-CT有一定价值。Higashi等[22]发现在3 cm以下的肺腺癌中，CT上可见实性成分和PET糖代谢增高是不良预后因素。Pastorino等[23]也发现肺部结节PET-CT的糖代谢与患者预后密切相关，PET-CT能减少对于惰性肿瘤不必要的治疗。Fleischner学会[12]建议对于多发GGO，如果有突出病灶是8 mm-10 mm的部分实性GGO，则进行PET-CT进一步检查，有利于更准确地评估预后及优化术前分期。

4 多发GGO的外科切除

由于表现为GGO的肺癌是一种发展缓慢的肿瘤，一般多发GGO不被认为是肿瘤-淋巴结-转移（tumor-nodemetastasis, TNM）分期中的T3或T4，而是被认为多个原发肿瘤。Gu等[24]回顾了39例接受手术的多发GGO，平均随访30.7个月后，患者的总生存率为100%。IASLC分期及预后委员会总结了相关文献，并对多发GGO的分期提出了建议[25]。该文建议对于多发GGO，T分期以最大的病灶作为标准，并在T分期后以括号表明肿瘤数量或仅标注（m）表示多发病灶。不管多发GGO发生在同一肺叶或是同侧不同肺叶或双侧肺，T分期都以此标注。

文献[26-31]报道中多发GGO患者接受手术切除后的预后均令人满意，即使是亚肺叶切除也不影响预后。Yao等[27]总结了2009年-2014年29例同期双侧肺结节切除术，其中切除了26个纯GGO和20个部分实性GGO。其中1例行双侧肺叶切除，16例行肺叶+亚肺叶切除，12例行双侧肺叶切除，术后均无重大并发症，经过10个月-51个月的随访，未发现死亡或复发。

虽然发生多发GGO的病因现在仍不明确，但多发GGO的患者可能较其他人更容易产生新的GGO。Mun等[28]回顾了2000年-2006年27例手术切除的表现为GGO的细支气管肺泡癌，共91个GGO。经过平均46个月的随访，所有患者均存活，但7例出现了新发病灶，并认为新发病灶是治疗多发GGO中的问题。

对于多发GGO，外科医师还面临一个问题：是否应当将所有的GGO都同期或分期切除。Shimada等[29]回顾了67例至少有1个GGO的多发结节，结果发现主病灶C/T值≤0.5的患者5年生存率为95.8%，而另一组患者5年生存率为68%，多因素分析提示主病灶大和C/T值＞0.5都是不良的预后因素。更重要的发现是，当切除主病灶后，无论剩余的GGO病灶继续生长，还是出现新的GGO病灶，或剩余的GGO病灶未予处理，都不会影响患者的总生存率。Kim等[32]回顾了73例手术切除的细支气管肺泡癌，其中23例为多发纯GGO。多发纯GGO中有18例未将GGO全部切除，经过平均40.3个月的随访，15例剩余的GGO没有变化，3例剩余的GGO消失，所以认为没有必要切除所有的GGO。

5 多发性GGO的淋巴结清扫

多发性GGO手术切除后是否需要纵隔淋巴结清扫/采样也是胸外科医生关注的问题之一。Shimada等[29]对于67例多发GGO的外科治疗中，59例接受了纵隔淋巴结切除，包括10例系统性淋巴结清扫、33例选择性淋巴结清扫和16例淋巴结采样，对于C/T值≤0.5的病例，随访后均无复发转移。Yao等[27]治疗的29例双侧肺结节中，对其中的18例采取了系统性淋巴结清扫。

多发性GGO主病灶的C/T值被认为与淋巴结转移密切相关，能帮助医师选择是否进行淋巴结切除及切除的方式。Haruki等[33]回顾了876例临床I期肺癌，患者均接受了系统性淋巴结清扫，分析发现133例C/T值＜0.5的肿瘤没有肺门或纵隔淋巴结转移，而C/T值≥0.5的肿瘤中有12%发生了淋巴结转移。Ye等[34]回顾了651例Ia期肺腺癌，发现55例纯GGO中没有淋巴结转移，292例部分实性GGO中有6例发生了N1淋巴结转移，3例发生了N2淋巴结转移。另外还发现AAH、AIS、MIA、贴壁为主型腺癌和浸润性粘液腺癌没有淋巴结转移。Koike等[35]分析了894例Ia期外周型肺癌，进行多因素分析后同样发现C/T值≥89%是淋巴结转移的预测因素。