骨质疏松症的肾素-血管紧张素系统发生机制及治疗靶点研究进展

肖 浩，陈廖斌，，张先荣，上官扬帆，潘正启，汪 晖

（武汉大学1.中南医院骨科，2.发育源性疾病湖北省重点实验室，湖北 武汉 430071）

骨质疏松症的肾素-血管紧张素系统发生机制及治疗靶点研究进展

肖 浩1，陈廖斌1，2，张先荣2，上官扬帆1，潘正启1，汪 晖2

（武汉大学1.中南医院骨科，2.发育源性疾病湖北省重点实验室，湖北 武汉 430071）

骨质疏松症（OP）是一种骨代谢疾病，表现为骨形成减少和骨吸收增加，导致骨量丢失、骨组织微结构破坏，全身各处易于骨折。骨组织局部可表达肾素-血管紧张素系统（RAS）的主要成分并通过经典及非经典途径参与细胞氧化应激、增殖、分化及凋亡等过程。骨组织局部RAS过度激活时，一方面可以抑制成骨细胞分化或直接损伤其骨形成功能，另一方面促进破骨细胞分化和成熟，二者共同导致骨形成减少、骨吸收增加，参与OP发生。RAS抑制剂包括肾素抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，已经被证实可以有效地拮抗RAS慢性激活时产生的病理效应，因此被认为是治疗OP的候选药物之一。

肾素-血管紧张素系统；骨质疏松症；骨代谢

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种病理性骨代谢改变，表现为骨形成减少和骨吸收增加，导致骨量丢失、骨组织微结构破坏，易于骨折［1］。OP常见的原因有缺乏雌激素、长期使用糖皮质激素等，但其进一步发生机制尚不明确［2-3］。流行病学和实验研究均表明，骨组织局部肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）过度激活是OP的重要发生机制之一［4-5］。研究发现，应用RAS抑制剂治疗高血压的同时，患者骨量增加，OP得到缓解，揭示RAS抑制剂对OP的药理价值［6-7］。本文综述了骨组织局部RAS在OP发生机制中的重要作用以及常见RAS抑制剂对OP的治疗作用及应用前景，为OP的临床用药提供新见解。

1 RAS在骨组织的表达和作用途径

RAS主要由肾素、血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）、血管紧张素转换酶（angiotensin con⁃verting enzyme，ACE）和血管紧张素受体（angio⁃tensin receptors，ATR）等组成，其中AngⅡ是RAS的主要效应因子［8］。AngⅡ的产生和作用需要经过3个过程：①肾素的作用下，血管紧张素原水解为AngⅠ，这是RAS级联反应的限速步骤；②AngⅠ在ACE的作用下转变为AngⅡ；③AngⅡ通过结合不同的ATR产生不同的生物效应［9］。研究表明，骨组织局部可以表达RAS相关成分，例如成骨细胞和破骨细胞均可表达ACE，AT1R和AT2R；骨髓组织中也存在局部RAS，参与骨髓中前体细胞的增殖及分化等过程［10-13］。

RAS作用途径可分为经典和非经典途径。RAS的经典途径主要通过ACE-AngⅡ-AT1R轴发挥作用，非经典途径则通过ACE-AngⅡ-AT2R轴和（或）ACE2-Ang-（1-7）-Mas受体轴发挥作用［14］。在循环中，RAS通过经典和非经典途径共同维持血压稳定和水盐平衡。除了循环中的RAS，各脏器组织（包括骨组织）中也存在局部RAS，通过上述2种途径介导细胞氧化应激、增殖、分化及凋亡等过程［15］。

2 骨组织RAS通过调控骨代谢参与OP发生

骨代谢是一个动态过程，主要包括成骨细胞形成骨及破骨细胞吸收骨，二者相对平衡是维持骨代谢稳定的重要条件。OP表现为严重的骨代谢失衡且具体发生机制至今尚未明确。越来越多的研究表明，骨组织局部RAS过度激活时，可通过经典和非经典途径调节成骨细胞和破骨细胞分化和成熟或影响二者的功能，导致骨形成减少及骨吸收增加，随之发生OP。

2.1骨组织RAS与成骨细胞

成骨细胞是一种由骨髓间充质干细胞分化而来的特异性细胞，通过分泌骨基质参与骨形成，也参与调节破骨细胞分化与成熟。成骨细胞的分化和成熟过程受到多种细胞因子调节，如Runt相关转录因子2（runt-related transcription factor 2，Runx2）、骨钙素和骨形态发生蛋白等［16］。Zhang等［4］研究发现，过度激活的骨局部RAS可致骨形成减少，骨量降低，从整体水平阐明了骨组织局部RAS过度激活是OP的重要发生机制之一。进一步研究发现，AngⅡ可通过结合于前成骨细胞和大鼠骨肉瘤细胞系（ROS17/2.8）表面的AT1R抑制Runx2及骨钙素表达，从而影响其分化和成熟，从细胞水平证实骨组织局部RAS过度激活可影响成骨细胞分化和成熟，导致骨基质合成及矿化减少，诱发OP［17-19］。

骨组织RAS除影响细胞分化和成熟以外，也可参与氧化应激和细胞凋亡等过程。骨组织RAS是否可通过氧化应激直接损伤成骨细胞而影响骨代谢仍不清楚。最近有研究者提出，氧化应激反应增强可能是老年性OP的发病机制之一［20］。流行病学调查也发现，人体内活性氧（reactive oxygen spe⁃cies，ROS）含量随着年龄增长不断增加，而动物实验也证实了ROS会严重危害成骨细胞、破骨细胞及骨细胞的正常生理活动，导致骨代谢失衡［21-22］。进一步研究表明，AngⅡ可升高成骨细胞线粒体中ROS和超氧化物水平，而降低呼吸酶复合物和ATP水平，直接损伤成骨细胞线粒体，导致成骨细胞凋亡［23-24］。

由此可知，过度激活的骨组织局部RAS对成骨细胞的影响主要是通过RAS经典途径，即ACEAngⅡ-AT1R轴抑制成骨细胞分化和成熟或通过氧化应激反应直接损伤成骨细胞，导致骨形成减少和OP发生。

2.2 骨组织RAS与破骨细胞

破骨细胞来源于造血干细胞，其分化过程主要受成骨细胞分泌的NF-κB受体活化因子配体（re⁃ceptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）及骨保护素（osteoprotegerin，OPG）调控［25］。许多细胞因子和激素可以通过调节RANKL和OPG表达水平，从而调控破骨细胞分化和成熟，如维生素D3、雌激素、甲状旁腺激素和糖皮质激素等。骨组织RAS也不例外。Gu等［26-27］研究发现，老年性OP以及糖皮质激素诱发性OP与骨组织RAS激活有关，同时RANKL表达增加，提示骨组织RAS可能通过促进破骨细胞分化和成熟，导致骨吸收增加，参与OP发生。Shimizu等［28］通过雌性去势大鼠模型进一步研究也证实，骨组织RAS激活参与了老年性OP发生。在进一步的前成骨细胞及破骨细胞联合培养实验中，发现AngⅡ通过与前成骨细胞表面AT1R结合，刺激前成骨细胞表达和分泌RANKL，导致RANKL/OPG表达比增加，从而促进破骨细胞分化和成熟。也有研究者提出，AngⅡ可以刺激成骨细胞表达RANKL，并呈剂量和时间依赖性改变，且其发生机制是AngⅡ与成骨细胞表面的AT1R结合后，增强NADPH氧化酶活性以及刺激ROS产生，上调细胞外信号调节激酶信号通路，从而导致RANKL表达增加［29，30］。以上研究均证实，骨组织局部激活的RAS可以通过ACE-AngⅡ-AT1R轴调控破骨细胞的分化和成熟。

然而，Kaneko等［31］在整体及细胞实验发现，AT1aR敲除后可增加RANKL/OPG表达比并促进破骨细胞分化和成熟，导致骨吸收增加，提示骨组织RAS并非通过ACE-AngⅡ-AT1R轴调节破骨细胞分化和成熟。Asaba等［32］进一步细胞实验表明，AngⅡ可通过与前成骨细胞表面的AT2R结合，刺激其释放RANKL，并与前破骨细胞表面的受体RANK结合，促进前破骨细胞分化为成熟的破骨细胞，参与骨吸收过程。

综上，骨组织RAS可通过ACE-AngⅡ-AT1R轴或ACE-AngⅡ-AT2R轴促进前成骨细胞表达RANKL，诱导前破骨细胞过度分化为成熟的破骨细胞，导致骨吸收增加，OP发生。但是，AT1R和AT2R在过度激活的骨组织局部RAS刺激破骨细胞分化过程中的具体作用仍需进一步研究加以明确。

3 RAS抑制剂治疗骨质疏松

目前已发现和应用于临床的RAS抑制剂主要是通过减少AngⅡ产生或阻断AngⅡ与AT1R结合来治疗RAS过度激活所诱发的疾病，因此，RAS抑制剂或许可成为治疗OP的候选药物之一［33-34］。目前已发现和应用于临床的RAS抑制剂主要包括肾素抑制剂、ACE抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blockers，ARB）。

3.1 肾素抑制剂

肾素抑制剂可以抑制血管紧张素原转换为AngⅠ，从而减少AngⅡ生成，理论上可以有效地改善高血压和OP［35］。阿利吉仑（aliskiren）是肾素抑制剂的代表性药物。目前研究已经证实，阿利吉仑可以有效地延缓骨吸收，从而改善雌性去势小鼠骨量丢失、骨小梁变细、骨密度降低等表现，其机制可能是阿利吉仑抑制了破骨细胞分化以及减弱其吸收能力［36-37］。由于目前尚无临床试验表明阿利吉仑可以有效治疗OP，所以临床应用其治疗OP尚不普遍。但是，阿利吉仑作为一种新型的RAS抑制剂，其对OP治疗的应用前景仍然值得关注和进一步探索。

3.2 血管紧张素转换酶抑制剂

ACEI通过减少AngⅡ的产生可达到抑制循环及组织中RAS的功能。目前，关于ACEI对OP的治疗作用说法不一。临床研究显示，患者使用ACEI治疗后可以增加骨密度以及减少骨折发生风险［38］。然而，通过大规模的回顾性研究显示，长期使用ACEI对老年人骨密度有降低作用，甚至加重OP［39］。还有研究表明，ACEI可以改善卵巢切除术后及自发性高血压大鼠骨量丢失等表现，其机制为阻断慢性激活的骨组织局部RAS对骨代谢的不利影响，从而抑制骨吸收并促进骨形成［40-41］。另外，也有研究表明，卡托普利对正常骨代谢具有危害作用，可能与骨组织局部RAS以及缓激肽系统被激活有关，而后二者被认为可减少成骨细胞分化，刺激破骨细胞形成及降低骨密度［35，42］。ACEI虽已成为治疗心血管疾病的支柱药物，治疗效果也得到了一致认可，但对OP患者的治疗效果仍处在探索过程。总之，ACEI对OP的治疗作用是否与药物种类、药物剂量、个体差异、ACE表型及其他因素有关仍需进一步研究。

3.3 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

ARB作为RAS抑制剂另一类代表性药物，具有其他抑制剂不可比拟的优势。由于绝大多数的研究都证实骨代谢紊乱源于AngⅡ与AT1R结合所产生的病理效应，因此ARB通过阻断AngⅡ与AT1R结合，可以抑制骨组织局部过度激活的RAS对骨代谢的不良影响，从而达到治疗OP的效果［43-45］。也有少量研究认为，AT2R抑制剂可增加成年大鼠骨量，从而缓解OP［46］。近年来，多种选择性抑制AT1R的药物被开发并应用于临床，包括洛沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦等，而且这些药物的副作用远少于ACEI，因此被普遍应用于心血管疾病治疗，尤其适用于高血压合并OP。但是选择性AT2R阻断剂是否可以改善OP仍存在争议。

4 结语

综上所述，骨组织RAS在介导OP发生过程中具有重要作用，并可能成为治疗OP的潜在靶点。大量研究提示，RAS抑制剂可以改善OP患者骨量丢失，或许可以成为治疗OP的另一类新药物，而且这种“一药多用，老药新用”的研究可以减少患者的服药种类和降低社会经济负担，因此受到研究者广泛关注。但是，RAS抑制剂对OP的确切疗效和作用机制仍有待全面证实。此外，随着对RAS深入了解，RAS新成员如ACE2、Ang-（1-7）相继被研究者熟知，其参与的RAS另一条非经典途径即ACE2-Ang-（1-7）-Mas受体轴的保护作用，例如促进血管舒张、降低氧化应激、抑制炎症反应以及刺激细胞分化等被广大研究者认可。许多研究提示，ACE2和Ang-（1-7）具有药理作用，并可能成为继肾素抑制剂、ACEI和ARB之后又一类治疗心血管疾病的代表性药物［47-49］。进一步研究表明，鉴于ACE2和Ang-（1-7）具有抗炎、抗氧化应激以及舒张血管的作用，ACE2和Ang-（1-7）甚至被认为是治疗和预防心脑血管意外如心肌梗死、脑梗死和脑出血等疾病的潜在药物之一［50-52］。此外，最近研究发现，Ang-（1-7）与Mas受体结合后可以增加胰岛素敏感性、促进脂质代谢和减少机体脂肪沉积，因此被认为可以预防和治疗肥胖、糖尿病和血脂异常等代谢综合征［53-54］。然而，目前尚未有研究报道ACE2-Ang-（1-7）-Mas受体轴在OP发生过程中的具体作用。因此，进一步探讨ACE2-Ang-（1-7）-Mas受体轴的作用，并发挥其拮抗ACE-AngⅡ-AT1R轴的药理效应，达到治疗RAS过度激活产生的OP，将可能是继研究RAS抑制剂对OP的疗效之后又一个研究热点。

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Mechanisms of renin-angiotensin system and therapeutic targets of osteoporosis：research progress

XIAO Hao1，CHEN Liao-bin1，2，ZHANG Xian-rong2，SHANG-GUAN Yang-fan1，PAN Zheng-qi1，WANG Hui2
（1.Department of Orthopedics，Zhongnan Hospital，2.Hubei Provincial Key Laboratory of Developmentally Originated Disease，Wuhan University，Wuhan 430071，China）

Osteoporosis is a bone metabolic disease，characterized by reduced bone formation and increased bone resorption that lead to loss of bone mass，microarchitecture changes in bone tis⁃sue and susceptibility to fracture.Bone tissue expresses the main components of the renin-angiotensin sys⁃tem（RAS），which is involved in many biological processes through classic and non-classic pathways，including oxidative stress，cell proliferation，differentiation，apoptosis.Excessive activation of the bone tissue RAS can inhibit osteoblast differentiation，damage its bone formation function directly，and pro⁃mote osteoclast differentiation and maturation，leading to decreased bone formation and increased bone resorption，and inducing osteoporosis.RAS inhibitors include renin inhibitor，angiotensin converting enzyme inhibitor and angiotensinⅡreceptor blockers，which have been shown to antagonize pathological effects resulting from chronic activation of RAS effectively.Therefore，RAS inhibitors are considered one of the potential drugs for osteoporosis.

renin-angiotensin system；osteoporosis；bone metabolism

CHEN Liao-bin，E-mail：lbchen@whu.edu.cn

R966

A

1000-3002-（2016）10-1114-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.10.005

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（81220108026）；and National Natural Science Foundation of China（81371940）

2016-04-21 接受日期：2016-06-21）

（本文编辑：乔 虹）

国家自然科学基金（81220108026）；国家自然科学基金（81371940）

肖 浩（1992-），男，硕士研究生，从事骨质疏松症研究；陈廖斌（1963-），男，教授，主要从事骨质疏松症及骨关节炎研究。

陈廖斌，E-mail：lbchen@whu.edu.cn