宫颈神经内分泌癌诊断及治疗的研究进展

金 童张师前*（ 枣庄市立医院妇一科，山东 枣庄 770； 齐鲁医院，山东 济南 500）



宫颈神经内分泌癌诊断及治疗的研究进展

金 童1张师前2*
（1 枣庄市立医院妇一科，山东 枣庄 277101；2 齐鲁医院，山东 济南 250012）

宫颈神经内分泌癌（NECC）约占所有宫颈癌的1%，其罕见且为致死性疾病。到目前为止，很少有回顾性研究治疗及无前瞻性研究。因其病理学特点与小细胞肺癌相似，治疗原则多借鉴小细胞肺癌。大多数已发表的文献，均是一些单中心的小数据的研究。SGO和GCIG关于NECC的诊治指南是基于回顾性研究及专家共识，本文为了阐明NECC最好的治疗决策，对文献进行评估，尽可能为NECC患者提供治疗方案。

宫颈；小细胞；大细胞；神经内分泌癌

宫颈癌占女性最常见肿瘤的第四位，2012年全世界新诊断528000例宫颈癌，且266000例死亡［1］。2015年美国估计诊断为宫颈癌的12900例，其中4100例死亡［2］。我国每年约有15万新发宫颈癌病例，约占全球患者总数的1/3，近8万妇女死于此病。在美国及其他发达国家，有效的筛查使宫颈癌获得很好的预后。83%的宫颈癌诊断时局部区域性病变，仅12%的有远处转移。其预后与分期密切相关，绝大部分为早期宫颈癌，5年生存率：局灶病变为91%，区域病变为57%，远处转移为16%。而宫颈鳞癌5年总生存率为70%，而腺癌为25%。早期宫颈癌以手术治疗为主，而晚期宫颈和区域淋巴结转移，则以放化疗为主［3］。

宫颈神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma of the cervix，NECC）是少见的恶性肿瘤，在美国每年诊断为宫颈神经内分泌癌100～200例，占宫颈癌的1%，具有较高的侵袭性及远处转移的特性［4］。由于NECC发病率罕见，对预后因素及好的治疗方案的研究，绝大部分是回顾性分析及基于小样本的研究。此外，很少有实验从分子层面研究其治病因素及诱因。本篇文章意在对NECC的诊断、治疗文献进行评估，以便指导治疗。

1　诊断、病理、分子

NECC与最常见的鳞癌和腺癌相似，绝大部分是在早期诊断，但其常伴有淋巴结转移。其临床表现为阴道出血、排液、盆腔痛和盆腔压迫症状，副癌综合征非常罕见［5］。NECC还有不典型症状，可能在常规的检查或巴士筛查中诊断出来。通过组织活检诊断NECC，偶尔会在子宫切除时才能够做出最后的诊断。NECC的准确诊断对病理专家来说是一个挑战，不同的病理诊断严重影响患者的治疗及预后。通过常规的H&E染色不能明确诊断，如肺内神经内分泌癌或肺外神经内分泌癌。还可能把NECC与其他高级别病变的宫颈癌相混淆，如：子宫下段未分化癌、胚胎横纹肌肉瘤、分化差的鳞癌和淋巴瘤［6］。纯的NECC仅占36%～89%，通常与鳞癌、腺癌混合存在［7］。

罕见的NECC在混合瘤中的比重可能影响其预后，目前没有文献报道如何在混合瘤成分中辨别其比例。典型的NECC影响肿瘤的行为及预后，因此，在宫颈混合癌中不管NECC的占有比例的多少，均应按照NECC治疗原则进行管理。

有助于神经内分泌癌诊断的免疫组化标志物包括：嗜铬粒蛋白（chromogranin，CgA）、突触素（synaptophysin，Syn）、神经细胞黏附分子（neural cell adhesionmolecular，又名CD56）和神经元特异烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）［8］。几个小样本研究企图通过另外的免疫组化标志物区分：NECC和non-NECC，早期和晚期转移的NECC。其标志物包括甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、p16和p63。这些标志物在NECC中常见，但TTF-1 和p16并不一定阳性，而p63为阴性［9］。此外，一些研究者已经检测到HPV感染是NECC发病的证据。可能存在高危型HPV感染（如16、18型）。几乎所有宫颈鳞癌及腺癌检测到HPV，而在NECC中少于50%，HPV是否诱发NECC发生还不清楚［10］。

NECC分四类：小细胞癌、大细胞癌、典型类癌、非典型类癌［11］。早期的宫颈类癌是非常罕见的，而其典型的生物学行为是分化好的肿瘤。大细胞神经内分泌癌更罕见，其有明显的组织学表现，其生物学行为更类似于小细胞癌，因此二者管理是相同的。由于NECC在组织学上彼此不可区分，重要的是排除可能从其他部位转移到宫颈。仅凭病理学诊断是不够的，在那些在早期发生远处转移的，更倾向于NECC的诊断，通过肺部、腹部和盆腔的影响学诊断指导治疗。然而，PET/CT用于此种罕见肿瘤的诊断，没有前瞻性研究表明其优于CT。与高级别肺部神经内分泌癌不一样，在缺乏其他部位广泛转移证据时，不建议常规行骨髓穿刺或中枢神经系统影响学检查。

2　分期及预后

一项回顾性研究发现分期与淋巴结状态是影响NECC预后的一致性因素［5］。妇科肿瘤专家通常采用妇产科FIGO分期系统对宫颈癌进行分期。这是一种临床分期，不考虑淋巴结状态。其他分期系统有TMN及小细胞肺癌双重分期系统VALSG（the Veterans'Affairs Lung Study Group）。VALSG分期分为局限性和广泛性。通过FIGO分期，在SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）基础上研究宫颈小细胞神经内分泌癌：41%为Ⅰ期，17%为Ⅱ期，15%为Ⅲ期，27%为Ⅳ期（主要为IVB期）［12］。一个大宗病例报道［5］，通过多个单中心研究的资料综合和已出版的文献资料的meta分析得出类似结论，72%的患者诊断为Ⅰ～ⅡA期（按照非神经内分泌癌原则进行管理，即手术±放化疗），而non-NECC仅12%发生远处转移［13］。然而，上面提到的分期系统，并没有考虑淋巴结转移。大多数研究发现NECC淋巴结阳性率平均为40%，而non-NECC仅为10%～15%［14］。从某种程度上讲，同样的分期，由于NECC有较高的淋巴结转移，其预后较non-NECC差。早期的NECC患者5年DFS仅32%～63%，而局部晚期为0%～18%，超过宫颈外转移的为0%。相对于non-NECC患者5年DFS则分别为：91%、57%和16%［13］。

几个相关研究已经建议NECC其他的影响预后的因素，但是还没有达成一致意见，需要进一步研究。这些预后因素包括：年龄、人种、肿瘤大小和浸润深度。另外，一些研究发现更有趣的变量，CgA和吸烟可能与不良预后有关，早期的NECC行根治性子宫切除，晚期患者术后给予辅助化疗，可以提高生存期［15］。

3　治疗及随访

尽管NECC患者可能混有鳞癌和腺癌，只要存在任何高级别的神经内分泌癌成分，均应按照NECC治疗方案进行治疗。目前没有NECC前瞻性研究可以指导标准治疗，仅一些研究（包括2011年SGO （Society of Gynecologic Oncology）和2014年GCIG（Gynecologic Cancer Inter-Group）基于专家共识和可获得回顾性研究文献发布了达成共识的指南指导性意见［16］：神经内分泌癌采用综合治疗［17］。由于该病侵袭性的特点，所有治疗原则均采用多种形式的治疗。一个研究发现，65%的NECC患者接受了多种形式的治疗［18］。

对于早期肿瘤＜4 cm的NECC患者，一些研究者建议行根治性子宫切除术及淋巴结切除术，切除或不切除双附件，术后通常给予EP化疗（VP16+DDP），和或放疗。在实际临床工作中，习惯采用三种形式的治疗联合应用，如手术后给予联合放化疗，随后给予系统的化疗。给药方案，不接受放疗的患者：DDP 60 mg/m2 iv D1+VP16 120 mg/m2D1-3，每21 d为1个疗程；接受同步放疗的患者：DDP 50 mg/m2iv D1 +VP16 100 mg/m2D1-3，每21 d为1个疗程，之后不给予放疗。患者接受两周期的放化疗后，补充3个疗程的化疗［29］。

对于早期肿瘤＞4 cm的NECC患者，SGO和GCIG指南建议给予新辅助化疗，反应明显的患者，给予手术，随后给予进一步的系统的化疗和或放疗。局部晚期患者，给予放化疗，随后给予系统的化疗。远处转移的患者给予姑息治疗。

这些建议是基于有限数据获得的，对于NECC的基本治疗是有指导意义的。但是NECC复杂的治疗方案在很多方面意见是不统一的。如前哨淋巴结还未用于腹主动脉旁淋巴结取样。如检测到淋巴结阳性，避免行传统的根治性子宫切除，仅切除NECC原发肿瘤是否获益，还不清楚。也不知道放化疗后行全子宫切除术是否有益。侵袭性强的宫颈癌不适合保守性手术，尤其是大多数需要进一步放化疗的患者，因此不能保留生育功能。另外，NECC的辅助治疗的顺序还存在争议：放化疗后再系统化疗，还是系统化疗后再放化疗，或者三明治法治疗。同样同步放化疗的化疗药物也是不一致：如单用顺铂还是顺铂+依托泊苷。最后，头部预防性放疗是肺部神经内分泌癌治疗的一部分，然而，不建议常规在肺部以外的神经内分泌癌，包括出现在宫颈的神经内分泌癌。

患者治疗结束，影像学检查阴性后，建议每3个月复查1次，包括常规的症状评估、体格检查及盆腔检查。尽管缺乏证据表明早期影像学检查是否影响患者生存结局，但是对于高危的患者（如NECC），仍建议定期影像学检查，如CT、PET/CT，而非高危宫颈癌不建议常规行上述影像学检查，仅建议每年检查胸片。

4　复发、疾病进展、研究进展、新的治疗方案

NECC初始治疗的资料很少，其复发的治疗及管理就更少。NECC，特别是SCNECC，在病理结构特点及临床生物学行为，与小细胞肺癌更相似。因此，复发的NECC患者，多数专家采用小细胞肺癌复发的治疗方案。对于初始治疗未使用EP化疗的患者，治疗时，可以作为首选方案；对于行EP化疗后进展或以前使用EP化疗的患者，大多数学者采用小细胞肺癌复发或进展的单药治疗方案，包括：多西紫杉醇、拓扑替康和伊立替康。一些学者还建议多药联合方案，VAC/ EP交替使用［16］。

有学者通过检测NECC患者基因突变的分子，给予靶向治疗。如无基因突变靶点，则采用细胞毒性化疗药物，如借鉴运用于复发宫颈鳞癌和腺癌的GOG240 Ⅲ期临床试验的化疗方案，包括拓扑替康、紫杉醇、贝伐单抗［20］。因超过95%的NECC表达血管内皮生长因子（VEGF），在传统的细胞毒性药物添加贝伐单抗可以提高患者生存率［21］。

目前GOG/NRG通过建立“罕见肿瘤协会”，设计合理的临床试验，相信Ⅱ期临床试验将会在几年后便可运用于如NECC这些罕见疾病的临床研究。正如GCIG建议，在少见和侵袭性强的肿瘤方面，如NECC，进行国际多中心合作的研究是非常有意义的。

关于宫颈小细胞和大细胞神经内分泌癌是罕见且致死性疾病，极少回顾性研究资料，也没有前瞻性研究数据。其治疗是基于小细胞肺癌的治疗方案，由于二者间有相似病理特点及临床生物学行为。SGO和GCIG均出版了该病的治疗指南，基于这些文献，在早期NECC的治疗，包括根治性手术后给予放疗和或顺铂+依托泊苷，局部晚期NECC的治疗行包括顺铂+依托泊苷的放化疗。晚期NECC行姑息性顺铂+依托泊苷化疗和姑息性放疗，控制疾病症状。对于那些进展或复发的患者的患者，治疗方案选择有限。参照小细胞肺癌二线化疗药物，如拓扑替康、伊立替康、或泰索帝。因为NECC患者几乎均表达VEGF受体，因此，在这些治疗方案中增加贝伐单抗可能存在争议。以及运用GOG240方案，包括拓扑替康、紫杉醇和贝伐单抗。相信，NECC这种罕见侵袭性强的疾病，通过国际多中心合作是比较有意义的。

［1］ Organization WH.Globocan 2012：estimated cancer incidence，mortality and prevalence worldwide in 2012［EB/OL］.http：//globocan. iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx，2014-10-27/2015-12-06.

［2］ Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2015［J］.CA Cancer J Clin，2015，65（1）：5-29.

［3］ Alfsen GC，Thoresen SO，Kristensen GB，et al.Histopathologic subtyping of cervical adenocarcinoma reveals increasing incidence rates of endometrioid tumors in all age groups：a population based study with review of all nonsquamous cervical carcinomas in Norway from 1966 to 1970，1976 to 1980，and 1986 to 1990［J］. Cancer，2000，89（6）：1291-1299.

［4］ Satoh TY，Takei I，Treilleux M，et al.2014.Gynecologic Cancer InterGroup（GCIG） consensus review for small cell carcinoma of the cervix［J］.Int J Gynecol Cancer，2014，24（9 Suppl 3）：S102-S108.

［5］ Cohen JG，Kapp DS，Shin JY，et al.Small cell carcinoma of the cervix：treatment and survival outcomes of 188 patients［J］.Am J Obstet Gynecol，2010，203（4）：347.

［6］ Al-Nafussi A.Tumours of the uterine cervix that can be underdiagnosed or misinterpreted［J］.Curr Diagnost Pathol，2003，9（1）：56-70.

［7］ Atienza-Amores M，Guerini-Rocco E，Soslow RA，et al.Small cell carcinoma of the gynecologic tract：a multifaceted spectrum of lesions［J］.Gynecol Oncol，2014，134（2）：410-418.

［8］ Viswanathan AN，Deavers MT，Jhingran A，et al.Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix：outcome and patterns of recurrence［J］.Gynecol Oncol，2004，93（1）：27-33.

［9］ McCluggage WG，Kennedy K，Busam KJ.An immunohistochemical study of cervical neuroendocrine carcinomas：Neoplasms that are commonly TTF1 positive and which may express CK20 and P63 ［J］.Am J Surg Pathol，2010，34（4）：525-532.

［10］ Masumoto N，Fujii T，Ishikawa M，et al.P16 overexpression and human papillomavirus infection in small cell carcinoma of the uterine cervix［J］.Human Pathol，2003，34（8）：778-783.

［11］ Albores-Saavedra J，Larraza O，Poucell S，et al.Carcinoid of the uterine cervix：additional observations on a new tumor entity［J］. Cancer，1976，38（6）：2328-2324.

［12］ Chen J，Macdonald OK，Gaffney DK.Incidence，mortality，and prognostic factors of small cell carcinoma of the cervix［J］.Obstet Gynecol，2008，111（6）：1394-1402.

［13］ Siegel R，Ma J，Zou Z，et al.Cancer statistics，2014［J］.CA Canc J Clin，2014，64（1）：9-29.

［14］ Wang KL，Chang TC，Jung SM，et al.Primary treatment and prognostic factors of small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix：a Taiwanese Gynecologic Oncology Group study［J］.Eur J Canc，2012，48（10）：1484-1494.

［15］ Lee JM，Lee KB，Nam JH，et al.Prognostic factors in FIGO stage IB-IIA small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix treated surgically：results of a multi-center retrospective Korean study［J］.Ann Oncol，2008，19（2）：321-326.

［16］ Gardner GJ，Reidy-Lagunes D，Gehrig PA.Neuroendocrine tumors of the gynecologic tract：A Society of Gynecologic Oncology（SGO）clinical document［J］.Gynecol Oncol，2011，122（1）：190-822.

［17］ Satoh T，Takei Y，Treilleux I，et al.Gynecologic Cancer InterGroup （GCIG） consensus review for small cell carcinoma of the cervix ［J］.Int J Gynecol Cancer，2014，24（9 Suppl 3）：S102-108.

［18］ Zaid T，Burzawa J，Basen-Engquist K，et al.Use of social media to conduct a cross-sectional epidemiologic and quality of life survey of patients with neuroendocrine carcinoma of the cervix：a feasibility study［J］.Gynecol Oncol，2014，132（1）：149-153.

［19］ Jennifer Burzawa，Naomi Gonzales.Challenges in the diagnosis and management of cervical neuroendocrine carcinoma［J］.Anticancer Ther，2015，15（7）：805-810.

［20］ Tewari KS，Sill MW，Long HJ 3rd，et al.Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer［J］.N Engl J Med，2014，370（8）：734-743.

［21］ Tangjitgamol S，Ramirez PT，Sun CC，et al.Expression of HER-2/ neu，epidermal growth factor receptor，vascular endothelial growth factor，cyclooxygenase-2，estrogen receptor，and progesterone receptor in small cell and large cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix：a clinicopathologic and prognostic study［J］.Int J Gynecol Canc，2005，15（4）：646-656.

R736

A

1671-8194（2016）19-0028-03

E-mail：r370112@126.com