高血压对血管性认知功能障碍的影响及平肝补肾药物干预探讨*

2016-01-29诸虹王昕郝纪婷常诚南京中医药大学江苏南京20023南京中医药大学附属医院江苏南京20029

中国中医急症 2016年4期

关键词：平肝血管性天麻

诸虹　王昕　郝纪婷　常诚（.南京中医药大学，江苏　南京　20023；2.南京中医药大学附属医院，江苏　南京　20029）

诸虹1王昕1郝纪婷1常诚2△
（1.南京中医药大学，江苏南京210023；2.南京中医药大学附属医院，江苏南京210029）

【摘要】血管性认知功能障碍（VCI）是指在血管性因素的基础上继发的认知功能损害，高血压是其中一个重要的始发因素。本文从高血压导致血管性认知功能障碍的相关机制以及平肝补肾药物的干预进行探讨。

【关键词】高血压血管性认知功能障碍中药/平肝补肾

血管性认知功能障碍（VCI）是指存在临床卒中或亚临床脑血管损伤，引起至少一个认知功能区受损的一组综合征［1］，主要表现为语言、计算力、社会生活能力、认知力的降低以及情感、性格或人格等方面的改变，是一种慢性进行性疾病，早期可表现为轻度血管性认知障碍，若没有尽早地正确干预，可最终发展为血管性痴呆（VD），VCI是可预防的，早期给予正确的治疗，可以逆转病情的发展［2］。

有报道证实，高血压病患者比无高血压人群认知功能损害的风险增加12%［3］。有学者根据高血压病分级标准，将220例高血压病住院患者分为2级高血压病组和3级高血压病组，然后在两组内继续分为VCI组和无VCI组，比较2级和3级高血压病患者中VCI的发病率，最后发现VCI在高血压病2级组中的发病率为44.12%，在高血压病3级组中的发生率为61.18%，二者有统计学差异［4］。另有研究表明高血压病住院患者中VCI的发生率达56.8%，并且随年龄增高，VCI的发病率呈上升趋势［5］。国外一项为期12年的针对40～69岁人群的研究发现有高血压的患者其执行能力及视觉-运动测试结果较其他人群差［6］。高血压又是小血管疾病的重要因素，早在脑梗死发病之前，高血压病患者的认知功能就已经受到不同程度的影响［7］，通过控制脑血管病的危险因素如高血压等，减少脑血管病的发生，是VCI预防的必要途径。本文从高血压导致血管性认知功能障碍的相关机制以及平肝补肾药物的干预进行综述。

1　高血压病导致VCI的相关机制

1.1血压节律性及指标的影响人体血压是动态变化的，有研究指出高血压病患者的血压节律减弱或消失［8］，这种血压节律的异常变化与患者的靶器官损害呈明显相关性［9］，患者夜间血压持续处于较高水平，导致包括脑血管在内的大小血管长期处于高负荷状态，引起血管内皮功能的损害，加快了动脉粥样硬化的进程，血管硬化，管腔狭窄，引起脑供血不足，最终进一步加重认知功能损害。高血压病可以是收缩压升高和（或）舒张压升高，已有研究发现认知功能的下降与收缩压及舒张压均有关系［10-11］，当心排血量增大，血管壁弹性减退后收缩压升高。舒张压反映外周血管阻力的高低，其升高与血管硬化有关，而血管硬化后弹性减退，血小板及胆固醇的附着造成管腔狭窄，使血液运行障碍，如果任其发展很可能进一步发生缺血、梗塞等脑血管病变，这其中任一阶段都会对认知功能造成损害。1.2高血压病导致脑白质变性的发生高血压可导致大脑皮质内毛细血管减少，基底膜变厚，发生纤维化［12］，而同时随着年龄的增长，白质内穿通支血管越来越扭曲［13］，血流不畅，且侧支循环较少，这些改变造成脑血流动力学障碍、脑血管储备减少及脑内血流循环机制的失调，导致白质区发生缺血性改变。脑白质变性又称脑白质疏松（LA），有研究表明高血压病患者往往伴有脑白质变性［14］，现已证实高血压病程是LA的独立危险因素［15］，皮质和皮质下的联系结构被破坏后，各功能区域联系障碍，最终发展为认知功能损害［16］。现有研究发现已存在的LA比新形成的LA对认知功能的影响更大［17］。另一方面，神经血管调节系统与认知功能有密切的联系，为了防止这种调节功能失调，大脑可能会更易于受到高血压的损害和造成认知下降［18］。1.3高血压病造成脑卒中胡昔权等研究发现，脑卒中后可引发颅内多个认知领域的受损，其中包括记忆力、空间结构、计算力、注意力、定向力等［19］。而高血压已明确是脑卒中（缺血性和出血性）的危险因素。高血压病患者较无高血压的人发生脑梗死的风险要高35%［20］。长期高血压可导致细小动脉硬化，管腔狭窄，脑灌注不足，使供血区发生缺血缺氧改变，可最终导致多发梗死灶，另一方面，也可通过大动脉的粥样硬化导致大面积脑梗死，两者均可发展为认知功能损害。Saczynsk等认为两个或两个以上部位梗死者，认知功能损害程度较单一部位梗死患者更严重［21］。而流行病学统计，原发性颅内出血中50%为高血压性脑出血。高血压可加速动脉硬化进程，并形成微型动脉瘤，当血压骤然升高时，微型动脉瘤极易因不能耐受高压而发生破裂出血；高血压还可以引起脑小动脉痉挛，导致远端脑组织出血坏死，其中豆纹动脉破裂最为多见。这些颅内病变最终都可表现为认知功能障碍。

1.4与高血压病相关的基因影响随着分子生物学和分子遗传学的发展，越来越多的研究已开始考虑基因方面对认知功能直接或间接的影响，如载脂蛋白E （ApoE），它位于第19号染色体长臂上，由4个外显子合3个内含子组成，以ε2、ε3、ε4 3种等位基因的形式存在，研究发现ApoE与高血压及认知功能均有一定的关系。Yasuno等发现高血压和ApoE等位基因ε4可加速老年人认知障碍的进程［22］。岳阳应用PCR技术对70例缺血性脑血管病患者及70例正常对照受试者进行ApoE基因型测定，发现ApoE ε4是缺血性脑血管病发病的危险因素之一，也是发病后患者认知及记忆功能减退的原因之一［23］。而Schuur等的研究则证明了有ApoE等位基因ε4的纯合体比没有等位基因ε4的患者有更多的脑白质变性、微出血等［24］。Oberlin LE等发现在健康的中年男性人群中，若有收缩压升高合并有APOEε4基因，其认知能力要较正常男性下降，故在携带ε4基因的人群中，为防止认知功能的损害，应尽早控制血压［25］。

2　降压治疗对VCI改善的作用

对于降压治疗目前尚有争议，主要是在于降压治疗能否获益，以及各年龄段患者的获益情况是否一致。一项基于11个研究结果的Meta分析发现除外年龄这一因素，高血压是VaD的重要危险因素［26］，并且证实降压治疗可同时降低中风和VaD等风险［27］，可谓是起到双赢的效果。Hagg MD的研究认为在75岁之前，使用降压药物可使VaD的风险每年降低8%，而75岁后，可每年降低4%［28］。除此之外，Coca A还发现降压药物的种类对VaD的效果也不尽相同，然而降压药物种类繁多，还需进一步深入研究完善［29］。

3　平肝补肾药物的干预机制

3.1肝肾亏虚导致VCI的形成VCI可属中医学“健忘”“呆病”范畴，《华佗神医秘传》中首次使用“痴呆”病名，《灵柩·经脉》指出“人始生，先成精，精成而脑髓生”。从病因上看，其一，随着年龄增长，步入中老年期后气血不足，肝肾渐亏，精血不能上充髓海，导致髓海空虚，则神机失用，而使智能、思维活动减退，甚至失常。《医学心悟》云“肾主智，肾虚则智不足”，也反映了肾虚与神智的关系。其二，《杂病源流犀烛·中风》中提出“中风后善忘”，说明古代学者也已认识到中风与认知功能障碍的关系。中风病位在脑，与肝肾有关，其中肝阳上亢证最为常见，肝肾乙癸同源，肾阴不足，使肝阴亦不足，肝阴不能制肝阳，而发为肝阳上亢，阳亢化风，横窜脉络，导致中风，之后脑髓受损，脑髓失养。另外现代研究发现［30］，肝阳上亢证患者血管紧张素Ⅱ含量明显高于其他证型，这可能与肝阳上亢证高血压病形成有关，通过高血压形成进一步损害认知功能。

3.2平肝补肾法的异病同治作用VCI与高血压相关，故可通过降压治疗来延迟或阻止VCI的发病。高血压病可属于中医学“眩晕”“头痛”等范畴，以肝阳上亢证最为常见，病变部位主要在肝，治疗上应从肝论治，可拟平肝补肾法治疗，既能控制高血压又能改善认知功能，在临床上已得到大量验证。王峰等对18例脑卒中后VCI的患者用平肝肝肾、益智安神作用的天智颗粒（提取天麻、钩藤、石决明、杜仲等中药有效成分制成）后发现，症状改善率55.56%［31］。高虹等自拟参芪益智汤，方中用党参、黄芪、枸杞子、黄精、山茱萸肉、天麻、丹参、葛根、制首乌、石菖蒲、水蛭等，方可平肝补肾、补脾益气，治疗60例血管性痴呆患者，治疗组患者较西药对照组的认知能力和日常活动能力改善更为显著［32］。王志刚等将68高血压脑出血术后认知功能障碍患者随机分为两组，对照组予奥拉西坦静滴治疗，治疗组在奥拉西坦的基础上予补肾益髓汤治疗（黄芪、熟地黄、山药、当归、枸杞子、山茱萸肉、龟板胶、菟丝子、地龙、川芎、天麻、钩藤），最后发现治疗组疗效优于对照组［33］。

3.3常用平肝补肾药物的作用机理1）天麻：又名明天麻，是兰科天麻属多年生草本植物。味辛，性平，归肝经，可息风止痉，平抑肝阳。临床广泛用于中风，健忘，惊厥等的治疗。现代研究认为天麻有一定增加脑血流量、改善脑循环的作用，各种天麻制剂和天麻及其他药物复合制剂已被证明可有效改善包括记忆力在内的各项认知功能。而对于天麻的降压作用，已发现天麻实现降压作用的方式或有多种［34］，天麻的有效成分可调节血管内皮的收缩功能，亦能减少多巴胺的分泌而达到降压效果。2）枸杞子：为茄科植物枸杞的成熟果实。枸杞性平，味甘，归肝肾经，具有滋补肝肾，养肝明目的功效，常与熟地黄、菊花、山药、山茱萸肉等药同用。研究发现枸杞主要能够抗动脉硬化、降低血脂水平、降压等。而动脉粥样硬化、高脂血症等均是高血压及其他心脑血管疾病的危险因素。目前在枸杞对高血压、认知功能方面目前研究还很少，推测枸杞的降压作用于血管紧张素有关，从而通过降压、延缓动脉粥样硬化等来减慢血管性认知功能障碍的进程，在这领域还值得我们继续进一步探讨。3）牛膝：苋科、牛膝属多年生草本，归肝、肾经，味苦、甘、酸、平，川牛膝侧重活血化瘀，怀牛膝侧重补肝肾强筋骨，均有引血下行之功。在对肝阳上亢、阴虚阳亢型高血压的中药治疗上，川牛膝使用频率非常高，研究表明，川牛膝的提取物，牛膝甾酮，能够显著降低原发性高血压大鼠的血压，其降压机制可能类似ACEI，阻断血管紧张素的生成，血管扩张，使血压得以下降［35］。另外川牛膝活血通经的作用亦可用于脑梗死患者，改善大脑缺血状态，从而预防脑梗后认知障碍的发生。怀牛膝除了有降血压、扩血管和抗动脉粥样硬化作用外，中医方面，还认为有补益作用，针对呆证髓海不足以补肝肾，填精髓而达到益智作用，临床上常将川怀牛膝合用，既能降低高血压，又可改善认知功能，但目前临床研究还不多，有待进一步完善。

4　小结

随着人口老龄化，高血压的发病率越来越高，且逐渐呈现年轻化趋势，高血压与认知功能障碍之间的关系研究则更为迫在眉睫，目前阶段虽然已取得很大的进展，但仍存在诸多不足之处，比如虽然已经明确高血压是VCI的影响因素，但血压的各项指标及高血压的分级对VCI的影响仍待进一步完善，另外降压药物对VCI的作用仍然存在争议，尚无统一标准，对于患有高血压但无认知功能损害表现及已出现认知损害者，血压分别应维持在什么水平，仍需要一个定论，再如各个不同程度的VCI应如何管理血压，都待进一步完善。另一方面，在临床中，医生对于高血压病患者认知功能是否受到损害关注不够，一些早期症状不能够及时发现，临床医生在控制血压水平的同时，应养成及时发现并控制认知功能损害的进一步发展的意识。中医方面，平肝补肾药物不仅可以针对高血压病进行治疗，而且可以改善VCI的临床症状，起到异病同治的作用，今后还可以从平肝补肾、益肾填髓等角度不断挖掘更多的中药，更好地服务于临床。

参考文献

［1］Gorelick PB.Vascular contributions to cognitive impairment and dementia：a statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association［J］.Stroke，2011，42（9）：2672-2713.

［2］骆迪，毕齐.血管性认知功能障碍研究进展［J］.中国全科医学，2011，14（35）：4003-4006.

［3］Wadley VG.Cognitive status，stroke symptom reports，and modifiable risk factors among individuals with no diagnosis of stroke or transient ischemic attack in the reasons for geographic and racial differences in stroke（REGARDS）study［J］.Stroke，2007，38（4）：1143-1147.

［4］程越朋.不同级别高血压病住院患者血管性认知功能障碍的发生率及其相关危险因素的研究［D］.辽宁：大连医科大学，2011.

［5］张磊.高血压病住院患者中血管性认知功能障碍的发生率及相关危险因素分析［D］.辽宁：大连医科大学，2011.

［6］Wolf PA，Beiser A，Elias MF，et al.Relation of obesity to cognitive function：importance of central obesity and synergistic influence of concomitant hypertension.the framingham heart study［J］.Current Alzheimer Research，2007，4（2）：111-116.

［7］王平，曾慧.高血压与认知功能关系研究进展［J］.中国全科医学，2011，14（6）：677-679.

［8］路超.血压节律变化对血管性认知功能障碍的影响［D］.吉林：吉林大学，2014.

［9］沈琳.老年高血压病患者昼夜血压节律与靶器官损害的关系［J］.黑龙江医学，2009，33（4）：255-257.

［10］Beauchet O，Herrmann FR，Annweiler C，et al.Association between ambulatory 24 hour blood pressure levels and cognitive performance：a cross-sectional elderly population-based study［J］.Rejuvenation Research，2010，13（1）：39-46.

［11］李志武，黄悦勤，柳玉芝.老年人认知功能下降的影响因素［J］.中国全科医学，2008，11（2）：174-176.

［12］王振垚，谢颖桢，邹亿怀，等.高血压患者血压水平与认知功能关系的研究［J］.中国中医基础医学杂志，2010，16（8）：703-704.

［13］张亚欣，马丽娜，李耘.老年高血压与认知功能的研究进展［J］.疑难病杂志，2014，13（6）：650-653.

［14］Ben -Assayag E，Mijajlovic M，Shenhar -Tsarfaty S，et al.Leukoaraiosis is a chronic atherosclerotic disease［J］.Scientific World Journal，2012，18（2）：223-229.

［15］高天理，张茁.老年人脑白质变性及相关危险因素分析［J］.中风与神经疾病杂志，2010，27（3）：260-262.

［16］赵素芳，姚晓光，李南方.高血压人群脑白质变性危险因素调查［J］.中华高血压杂志，2013，21（6）：57-576.

［17］Maillard P，Carmichael O，Fletcher E，et al.Coevolution of white matter hyperintensities and cognition in the elderly［J］.Neurology，2012，79（5）：442-448.

［18］Park L，Anrather J，Girouard H，et al.Nox2-derived reactive oxygen species mediate neurovascular dysregulation in the aging mouse brain［J］.Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow &Metabolism，2007，27（12）：1908-1918.

［19］Sun JH，Tan L，Yu JT.Post-stroke cognitive impairment：epidemiology，mechanisms and management［J］.Annals of Tran= slational Medicine，2014，2（8）：80.

［20］Wadley VG，Mcclure LA，Howard VJ，et al.Cognitive status，stroke symptom reports，and modifiable risk factors among individuals with no diagnosis of stroke or transient ischemic attack in the REasons for Geographic and Racial Differences in Stroke（REGARDS）study［J］.Stroke a Journal of Cerebral Circulation，2007，38（4）：1143-1147.

［21］Saczynski JS，Sigurdsson S，Jonsdottir MK，et al.Cerebral infarcts and cognitive performance：importance of location and number of infarcts［J］.2009，40（3）：677-682.

［22］Yasuno F，Tanimukai S，Sasaki M，et al.Effect of plamsa lipid hypertension and APOE genotype on cognitive decline［J］.Neurobiology of Aging，2012，33（11）：2633-2640.

［23］岳阳.缺血性脑血管病患者记忆障碍及其与ApoE ε4关系的研究［D］.重庆：第三军医大学，2007.

［24］Schuur M，van Swieten JC，Schol-Gelok S，et al.Genetic risk factors for cerebral small-vessel disease in hypertensive patients from a genetically isolated population［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2011，82（1）：41-44.

［25］Oberlin LE.Blood pressure interacts with APOE ε4 to predict memory performance in a midlife sample［J］.Neuropsychology，2015，29.

［26］Sharp SI，Aarsland D，Day S，et al.Alzheimer′s society vascular dementia systematic review group［J］.Ballard C Int J Geriatr Psychiatry，2011，26（7）：661-669.

［27］Sörös P，Whitehead S，Spence JD.Hachinski V Nat Rev Neurol，2013，9（3）：174-178.

［28］Haag MD，Hofman A，Koudstaal PJ，et al.Stricker BH Neurology，2009，72（20）：1727-1734.

［29］Coca A.Curr Med Res Opin，2013，29（9）：1045-1054.

［30］夏晓鹏，刘宏军，张继红.高血压病肝阳上亢证的研究进展［J］.光明中医，2009，24（4）：775-776.

［31］王蜂，朱磊.辨证治疗卒中后血管性认知功能损害临床体会［J］.中国中医急症，2009，18（9）：1510-1511.

［32］高虹，刘文华.参芪益智汤治疗脑血管性痴呆60例临床研究［J］.光明中医，2015，30（5）：992-994.

［33］王志刚，李春永，刘浩然，等.自拟补肾益髓汤佐治高血压脑出血术后认知功能障碍34例［J］.中国药业，2015，（8）：235-223.

［34］罗琳璇，汪涛，孙兰军.天麻治疗高血压病的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2014，12（11）：1392-1393.

［35］李萤.中药川牛膝治疗高血压的研究进展［J］.实用心脑肺血管病杂志，2013，21（5）：3-4.

中图分类号：R544.1

文献标志码：A

文章编号：1004-745X（2016）04-0678-04