绝经激素治疗与血栓相关性研究进展

许丽丽，吕淑兰

(西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西 西安 710061)



【女性生殖健康研究】

绝经激素治疗与血栓相关性研究进展

许丽丽，吕淑兰

(西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西 西安 710061)

雌激素在妇女的一生中发挥重要的生理作用，绝经过渡期和绝经后妇女因卵巢功能衰退导致雌激素水平降低而出现一系列症状，绝经期激素治疗(MHT)是缓解绝经期症状的有效方法。相比于口服雌激素，经皮雌激素更适用于血脂异常、肥胖、有胆囊病史等的患者，有不经肝肾代谢、吸收稳定、降低血栓风险等诸多优点，其应用也越来越广泛。该文根据绝经过渡期和绝经后妇女的凝血特点，对比口服雌激素的血栓风险，就经皮雌激素应用时与血栓形成的相关性进行综述。

经皮雌激素；绝经过渡期；绝经后；静脉血栓

[Abstract]Estrogen plays an important physiological role in the life of women, and symptoms occur when ovarian function decreases in perimenopausal and postmenopausal stage. Menopausal hormone therapy (MHT) is an effective way to alleviate the symptoms of menopause. Compared to oral estrogen, transdermal estrogen is more suitable for patients with lipid abnormality, obesity and history of cholecystopathy, and it has many advantages, such as metabolism not via liver, stable absorption and reducing risk factor of thrombosis. The application of it is more and more popular. According to the characteristics of blood coagulation in menopausal and postmenopausal women, the risk of thrombosis was compared and the relationship between estrogen use and thrombosis was reviewed.

[Key words]transdermal estrogen; menopausal transition; postmenopause; venous thrombosis

雌激素在妇女的一生中发挥着重要的生理作用。随着年龄的增长，卵巢功能逐渐衰退，绝经过渡期妇女的雌激素水平呈波动性下降，血管舒缩症状、精神神经症状、泌尿生殖道等一系列围绝经期症状随之而来。绝经期激素治疗(menopausal hormone treatment，MHT)可以使体内雌激素水平有所升高，同时降低促卵泡刺激素(FSH)，是缓解绝经期症状的有效方法。近年来，国内外越来越多的资料显示，经皮吸收的雌激素相对于口服雌激素有许多优点，其应用也越来越广泛，特别是与口服雌激素相比，静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的发生风险基本可以忽略不计。因此，根据绝经过渡期和绝经后妇女的内分泌及凝血特点，现就该类人群应用经皮雌激素时有关血栓方面的研究进行综述。

1绝经过渡期及绝经后期的概述

1.1定义

绝经过渡期(menopausal transition)指从月经周期开始出现改变至最终月经之前的一段时间。绝经后期(postmenopause)为最终月经(包括自然绝经和人工绝经)以后的生命阶段。绝经年龄受遗传、营养、体型、居住环境、个人习惯等因素的影响。

1.2绝经过渡期和绝经后期妇女卵巢内分泌的特点

卵巢有内分泌功能和生殖功能。绝经过渡期，因卵泡期延长，卵泡成熟障碍，表现为黄体功能不全甚至无排卵，导致孕酮分泌减少或无孕酮分泌；血循环中雌二醇浓度降低，主要由雌酮和睾酮外周转化而来，从绝经前的以雌二醇为主，过渡到以雌酮为主，整个时期伴随雌激素的波动性下降；由于雌激素和抑制素的降低，解除了对下丘脑的抑制，因而FSH及黄体生成素(LH)升高，FSH较LH升高明显。卵泡是卵巢的基本结构和功能单位，卵泡不可逆的减少是绝经的主要原因。该阶段，在卵巢内卵泡数量明显减少的基础上，下丘脑-垂体-卵巢轴功能失去正常周期性改变，也预示着生殖衰老期的到来。

1.3临床表现

绝经是妇女卵巢功能衰竭的表现，是妇女一生中阶段性的生理现象。除生殖道外，机体的许多组织和器官，如乳房、骨骼、皮肤、眼睛、脑、心血管等，都受到雌激素的影响。绝经前后卵巢功能衰退及内分泌失衡，可出现一系列与绝经相关的症状和疾病，近期可引起血管舒缩症状、精神及心理症状、睡眠障碍、泌尿生殖道萎缩等绝经综合征症状；远期将增加心血管疾病、骨质疏松、代谢综合征、认知功能障碍等风险。对处于该阶段的妇女，在“窗口期”及时启动MHT可有效缓解近期症状，预防远期并发症。

2雌激素与凝血

2.1生理状态下雌激素的抗血栓作用

雌激素是天然的血管保护剂。在生理状态下，血管内皮细胞分泌舒血管活性物质和缩血管活性物质，雌激素可调节血管内皮细胞这两类活性物质的生成和释放，从而促使内皮舒张因子一氧化氮的形成，减少内皮素-I及血栓素A的生产，保护血管内皮免受损伤，减少血栓形成机会。另外，雌激素还会刺激平滑肌细胞前列腺素(PGI2)的生物合成，PGI2是体内最强的血小板聚集抑制剂，既能阻止血小板黏附与聚集，也能使已聚集的血小板分离。血栓素(TXA2)是PGI2的生理拮抗剂，有强烈促进血小板聚集的作用。雌激素能降低血栓素与前列腺素的比值(TXA2/PGI2)，从而抑制血小板粘附聚集、平滑肌细胞增殖、胆固醇沉积及泡沫细胞的形成，同时使组织纤溶酶原激活物水平升高，而特异性抑制因子抗体水平下降，进一步降低血栓性损害的机会和程度。

2.2绝经过渡期和绝经后妇女的凝血特点

绝经过渡期及绝经后妇女卵巢功能衰退，雌激素水平急剧下降，对血管的保护功能和抗血栓形成功能明显降低。首先，纤溶与凝血功能失衡，凝血活性增加、纤溶活性下降，致使血液呈高凝状态；其次，血管内皮细胞对血管舒缩因子的合成与分泌失调，血管舒缩功能紊乱；最后，雌激素水平的下降导致体内血脂代谢紊乱。2002年孙辉谨等报道显示，此时的血甘油三脂升高可促进血液凝固与血小板聚集，易形成血栓。2010年Sidelmann报道，绝经后妇女Ⅶ因子及纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)等促凝物质水平明显高于绝经前妇女，而纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)也明显升高，从而导致血液处于高凝状态，并推测这种改变使绝经后妇女发生心血管疾病及血栓形成的风险性增加。另外，如果体内有凝血因子V Leiden突变和/或凝血酶原基因突变的存在，还会进一步增加激素补充治疗妇女的血栓形成风险[1]。最近的病例对照及队列研究提示，口服雌激素使VTE风险增加4倍，并且会使有凝血因子V Leiden突变的更年期女性静脉血栓形成的风险增加13～16倍[1-2]。

3口服雌激素与经皮雌激素对血栓形成的影响

3.1口服雌激素对血栓形成的影响

口服雌激素在消化道吸收后，首先经门脉入肝，由于肝脏首过效应，只有约10%～30%的药物通过肝脏进入血液循环发挥药理作用，其余药物被肝脏代谢灭活，并导致肝脏的多种凝血和抗凝物质合成异常。凝血系统活性增强而纤溶系统活性下降所形成的高凝状态，是口服雌激素增加VTE危险性的主要机制[3]。

3.1.1口服雌激素对凝血系统的影响

凝血过程是以凝血酶生成为中心的一系列酶促反应，凝血酶产生是由凝血酶原在因子Xa、Va等作用下，分步骤裂解生成，凝血酶生成增加是导致血栓形成的重要因素。首先，药物入肝后，致使肝脏所合成的凝血因子类蛋白质如凝血酶原、F1+2、纤维蛋白肽(fibrinopepide-A，FPA)等增高。F1+2是凝血酶原在因子Xa或其复合物作用下肽键断裂生成的片段，半衰期约90分钟，可直接且灵敏地反映凝血酶水平。Stocco等[4]在一项口服雌激素凝血功能的临床研究中观察到，对70例患者添加口服雌激素后，血中F1+2水平均升高。Canonico等[5]在研究雌激素和蛋白质C抵抗的关系中提到，口服雌激素与经皮途径雌激素相比，雌激素经口服途径代谢后可显著增加F1+2血清含量，预示凝血活性增强，易发生血栓前状态。因此，口服雌激素可使Fl+2上升是毋庸置疑的[4]；其次，抗凝血酶AT-Ⅲ是体内最重要的抗凝物，其不仅可抑制凝血酶活性，还可抑制IXa、Xa、XIa及其它丝氨酸蛋白酶的活性，因此AT-Ⅲ下降与血栓形成密切相关。MHT药物经过肝脏代谢通过多种酶的转化使肝脏合成AT-Ⅲ减少，凝血酶产生增加继发性引起AT-Ⅲ消耗增加，增加了血栓形成风险；最后，蛋白C在蛋白S辅助作用下可以灭活因子Va和因子Ⅷa，发挥抗凝作用。口服方式MHT使蛋白C、蛋白S活性显著降低，并产生活化蛋白C抵抗(APC抵抗)[6]。Scarabin等[3]认为，在过去的40年中，已经证实有16个基因与VTE有关，蛋白C、蛋白S等突变很常见，并且与血栓风险相关，近20年来，家族性凝血因子V Leiden和凝血素G20210A突变，解释了静脉血栓的另一个危险因素。Tchaikovski等[7]研究结果提示，口服雌激素使静脉血栓形成的风险增加，可能是因为其对凝血酶生成、抗活化蛋白C和TFPI的凝血链锁的作用。另有报道显示，雌激素代谢产物中的雌酮是肝凝血酶合成强有力的刺激因素，进一步加大了血栓形成风险，口服激素补充治疗的雌酮水平为经皮雌激素治疗的3倍[8]。

3.1.2口服雌激素对纤溶系统的影响

在纤溶过程中，交链纤维蛋白被纤溶酶降解后变成形式各异的降解产物，标志性代谢产物如D二聚体和纤维蛋白降解产物(FDP)。另外，组织纤溶酶原激活剂(t-PA)是由血管内皮细胞分泌，是反映体内纤溶作用的主要指标之一，可与纤维蛋白结合，激活纤溶酶原转化为纤溶酶以降解纤维蛋白。纤溶酶原激活性抑制物-1(PAI-1)是纤溶作用的快速抑制剂，与t-PA结合形成复合物，使t-PA活性丧失。人体的凝血和纤溶系统处于动态平衡，一般认为，MHT使机体的促凝血系统活性增强，同时使纤溶系统活性亦增强，在凝血活性增高的同时，通过纤溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)途径下调纤溶活性，从而抵消由药物引起的内源性纤溶活性增高。2008年胡豫的数据分析显示，口服雌激素使用者的t-PA、纤溶酶原、纤溶酶-抗纤溶酶复合物和D二聚体等的水平会增加，而PAI-1活性、t-PA抗原水平会降低。另外，还有人提出假设，纤溶活性增强也可能与孕激素有关，并伴随凝血活化的效应，但对于只使用孕激素的妇女，凝血和纤溶系统只会有微小变化[9]。

3.2经皮吸收雌激素对血栓形成的影响

经皮吸收的雌激素之所以不增加血栓形成风险，与其吸收、代谢特点有明显的关系。药物与皮肤表层直接接触，经皮肤吸收后储存在角质层内缓慢渗入表皮、真皮层和血管系统，不会引起药物浓度波动性的变化；避免了肝脏首过效应，药物直接进入体循环，基本不被破坏，生物利用度高；不经过肝脏的灭活及消化系统的代谢，总摄入药量降低。文献报道证实，口服和经皮吸收的雌激素在生物利用度和代谢方面存在显著差异，经皮吸收雌激素不经过肝脏代谢，血清中的激素水平更稳定[10]。

对于血栓，经皮雌激素对抗凝血酶Ⅲ、Fl+2、蛋白C及蛋白S无影响，并可使纤维蛋白原、Ⅷ因子及抗凝血酶均降低，其影响主要是抗血栓倾向。与口服雌激素相比，经皮吸收雌激素的静脉血栓发生风险基本可以忽略不计。经皮雌激素更为安全，应用过程中可显著改善绝经后激素治疗的获益和风险比，尤其适用于有高危静脉血栓形成风险的患者[10]。经皮补充雌激素的女性比口服雌激素的女性患VTE的几率小30%，即使高剂量补充雌激素，女性VTE的风险也大大降低[11]。有最新研究表明，绝经期使用经皮吸收方式的激素补充疗法，可以改变血小板凝血，减少绝经后出现的血液高凝状态、静脉血栓、心血管疾病等不良反应[1,8]。

4经皮吸收雌激素的安全性研究

根据经皮吸收雌激素的代谢特点，并考虑到肝脏首过效应可能是口服雌激素促进血栓形成的重要因素，有VTE病史者或VTE高风险患者可首先考虑使用经皮吸收途径的雌激素[2]，适用人群还包括高血压、吸烟、偏头痛、高甘油三酯症、肝胆疾病、胃肠吸收不好者及不愿每天服药者。

绝经过渡期和绝经后年龄段的妇女本身处于血栓形成高风险阶段，静脉血栓形成的发病率估计为1‰～2‰，并随着年龄增长及肥胖程度增高而升高[12]，妇女健康倡议(Women’s Health Initiative，WHI)研究表明，超重[体质量指数(BMI)=25～30kg/m2]和肥胖(BMI>30kg/m2)患者与正常体质量患者相比较，应用口服MHT时的VET风险增加3.8倍，经皮雌激素不会增加VTE风险[1]。Flaumenhaft等[13]发现，血小板凝聚时间正常的绝经妇女口服或者经皮激素替代治疗以后，其血小板凝聚的时间未发生明显的改变；但血小板凝聚时间异常的绝经妇女口服雌激素后，凝聚反应出现明显增强，而经皮激素治疗者则未增强。MHT全球共识声明提出，应用口服方式的MHT患者中VTE的风险增加[14]，并指出经皮激素治疗并不引起心血管并发症风险提升[3]，不会增加与Leiden因子或凝血酶原突变相关的VTE风险，为低风险的一种方式[9,13]。2014年Blondon等[15]在研究不同口服雌激素的临床试验中发现，相比于未使用MHT的患者，不论使用何种口服雌激素，凝血因子FVIIc也趋向于高水平。

5经皮吸收雌激素的临床应用

临床常用的经皮吸收雌激素有贴剂和凝胶，应用较广泛的如半水合雌二醇贴片，有效成分是半水合雌二醇，进入人体后分解为17-β雌二醇和水，其中17-β雌二醇与人体分泌的雌激素分子结构相同，并与各个靶器官上的雌激素受体结合，发挥雌激素作用。贴片每日释放恒定量(50μg)，贴用后3小时血浆药物浓度达到治疗水平，24小时达到血浆药物浓度峰值，且有效血浆药物浓度可稳定、持续保持1周。除去贴片后，体内雌二醇可以在24小时内恢复至治疗前水平[11]。国内有学者殷冬梅等(2012年)研究显示，在绝经期女性经皮雌激素的应用中，半水合雌二醇贴片使绝经期症状在使用4周后即开始有明显改善，平均在用药后12周Kupperman指数达最低值，此后基本维持该状态。另有研究显示，100例有更年期症状的妇女应用雌二醇贴片，Kupperman评分和潮热评分治疗4周时有显著下降，16周时有极显著下降，FSH显著下降，雌二醇显著上升，达早卵泡期水平，另外，脱落率及副反应低，有很好的依从性。

雌二醇凝胶是经酒精水化的凝胶，涂于患者胳膊和大腿较平坦处，在皮下形成雌二醇蓄积库，缓慢释放入全身。国外推荐每日用量为1.5～3mg，每日经皮肤吸收量为0.012～0.05mg，近似于围绝经期妇女体内自身产生的雌激素量。根据涂抹量的大小，血清雌激素变化范围较大，涂抹1mg血清雌激素峰值为50pg/mL，涂抹0.5mg峰值为25pg/mL，涂抹0.25mg血清雌激素水平下降至15pg/mL以下[16]。有研究显示，在比较0.75mg及1.5mg两种剂量雌二醇凝胶时发现，二者均可有效改善更年期症状，且血管舒缩、睡眠及情绪症状改善明显[17]。

经阴道使用雌激素可促使女性外阴、阴道及宫颈上皮粘膜细胞的分化与成熟、合成分泌糖原，同时促进阴道乳酸杆菌的再生，产生乳酸，恢复正常酸性环境；有效改善阴道干涩、性生活不适等症状，降低阴道、尿道感染率。

总之，经皮给药雌激素对于有高血脂、胆囊疾病、肥胖等人群，可减轻肝脏负担，生物利用率高，保持体内更稳定的雌激素水平，且对血栓无不良影响，高效而安全。

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[专业责任编辑：于学文]

Progress of the relationship between menopausal hormone therapy and thrombosis

XU Li-li, LYU Shu-lan

(Department of Obstetrics and Gynecology, First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi'an 710061, China)

2015-11-07

许丽丽(1988-)，女，住院医师，在读硕士研究生，主要从事妇科内分泌的研究。

吕淑兰，主任医师/教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.02.045

R

A

1673-5293(2016)02-0279-04