临床药师参与卵巢癌伴肠梗阻患者的治疗并文献复习

武 文 曾 珍

（1 四川大学华西基础医学与法医学院，四川 成都 610041；2 乐山市人民医院，四川 乐山 614000）

临床药师参与卵巢癌伴肠梗阻患者的治疗并文献复习

武 文1曾 珍2

（1 四川大学华西基础医学与法医学院，四川 成都 610041；2 乐山市人民医院，四川 乐山 614000）

目的 为恶性肠梗阻患者的治疗提供参考。方法 以1例卵巢癌伴肠梗阻患者的治疗为线索，分析和讨论其治疗经过并复习文献。结果 卵巢粒层细胞瘤化疗除了BEP方案外可推荐使用TC方案；发生肠梗阻时应根据个体情况考虑是否使用抗菌药物；TPN主要是改善患者生活质量。结论 通过临床药师参与临床治疗，可促进用药的安全有效。

临床药师；卵巢癌；肠梗阻

恶性肠梗阻（malignant bowel obstruction，MBO）是指原发性或转移性恶性肿瘤造成的肠道梗阻。卵巢癌合并肠梗阻的发生率较高，由于其病情复杂、变化快，除可导致肠管本身解剖和功能的变化外，还可导致全身的病理生理紊乱，如不及时处理，患者常因水、电解质紊乱、酸碱平衡失调、肠穿孔、肠坏死、休克等死亡。本文通过临床药师对1例卵巢粒层细胞瘤伴不完全性肠梗阻患者病例分析，为这类患者的规范化药物治疗提供一定的参考。

1 病例介绍

1.1 病史资料：患者女性，28岁，2015年7月9日行“全子宫切除术+左侧附件切除术+大网膜切除术+盆腔淋巴结清除术”，术后病检示右卵巢粒层细胞瘤，幼年型。术后患者因肠梗阻在当地医院就诊，现需间断灌肠排便。患者既往发有乙肝病史10+年，7年前行“阑尾切除术”，4年前行“剖宫产术”。对青霉素过敏。本次入院诊断为右卵巢幼年型粒层细胞瘤Ⅲb期术后第1次化疗后；慢性乙型肝炎病毒携带者（院外确诊）；青霉素过敏史；Ⅳ骨髓抑制史。

1.2 本次入院前检查结果：肿瘤标志物：CA199 11.2 U/mL，CA125 106.3 U/mL，AFP 3.3 ng/mL，CEA＜0.5 ng/mL，HCG 4.8 mIU/mL。血常规、肝肾功能、凝血功能、电解质、大、小便及心电图未见异常。

1.3 治疗经过：患者术后于2015年8月28日、2015年10月10日予以BEP方案化疗2周期，具体为平阳霉素16/24/16 mg ivgtt d1/d4/d15 +依托泊苷100 mg ivgtt d1-d5+顺铂20 mg ivgtt d1～d5。于第2周期次化疗后出现Ⅳ骨髓抑制，予以粒细胞刺激因子、白细胞介素-Ⅱ、输血小板、蔗糖铁等纠正骨髓抑制，于2015年10月14日出现体温达39.1 ℃，有腹痛，予以哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗，患者体温降至正常3 d，建议减量继续巩固抗感染治疗，患者及家属坚决要求出院。患者出院后未出现发热，今要求术后第3次化疗入院。患者上次化疗前CA125为23.6 U/mL，本次入院查CA125为106.3 U/mL，换平阳霉素为博来霉素。具体用药为博来霉素15/30/15 mg ivgtt d1/4/15，依托泊苷100 mg ivgtt d1～5，顺铂20 mg ivgtt d1～5。患者于化疗第3天诉胃部不适，查体右上腹膨隆，放腹水1300 mL。化疗第4天诉胃胀难以忍受，呕吐，查体示上腹部膨隆，见胃型，有压痛，叩诊呈鼓音，肠鸣音可。腹部平片考虑为不全性肠梗阻。继续予以禁食、抑酸、胃肠减压、补液、维持内环境稳定等对症治疗，予以中药灌肠，一次200 mL，1天2～3次。经过治疗后患者症状缓解，生命体征平稳，治疗结束后出院。

2 治疗分析

2.1 化疗方案分析：卵巢性所间质肿瘤是卵巢癌中较少见的一类，包括粒层细胞瘤（较常见）、支持细胞、两性母细胞瘤等。幼年型粒层细胞瘤是一种罕见的性索间质肿瘤，占卵巢粒层细胞瘤的5%，而卵巢粒层细胞瘤仅占卵巢肿瘤的1%～2%。由于幼年型粒层细胞瘤较罕见，治疗上仍存在争议，但总体预后较好。查阅国内外文献发现，关于粒层细胞瘤治疗的临床试验基本上都是成人型，而幼年型相关文献只有个案报道。根据2015版NCCN指南，Ⅱ～Ⅳ期性索间质肿瘤患者的推荐治疗方式有放疗（对于局限病灶）或以铂类为基础的化疗（优先选择BEP或紫杉醇/卡铂）（2B证据）。

BEP方案是性索间质瘤化疗的传统一线方案。早在20世纪90年代时，GOG一项Ⅱ期临床试验证实了BEP方案作为性所间质瘤的一线化疗方案的有效性和安全性[1]。Pautier等[2]同样证实了BEP方案用于粒层细胞瘤的有效性和安全性。其中，BEP方案的缓解率为90%。Park等[3]推荐晚期粒层细胞瘤患者术后应给与6个周期的BEP方案化疗。Gurumurthy等[4]的研究指出，粒层细胞瘤的治疗还未标准化，术后的辅助治疗是建立在非随机试验结果之上的。一直以来，BEP方案都用于不能完全由手术控制的晚期或复发粒层细胞瘤。Gurumurthy[4]关于成人卵巢粒层细胞瘤治疗模式的有效性的系统性评价指出，通过5个较小规模的回顾性研究，不能得出关于手术（包括保守手术）、辅助化疗或放疗的有效性和安全性的结论。除了BEP方案，TC方案是另一可行方案。

目前GOG正在进行一项关于紫杉醇联合卡铂对比标准BEP方案治疗性所间质瘤的Ⅱ期临床研究。早在2004年，Brown等[5]关于紫杉类药物治疗性所间质瘤的回顾性研究是这类药物用于性所间质瘤最早的研究，该研究结果称紫杉类联合铂类的缓解率为89%，且78%的患者可达到持续缓解。且紫杉类联合铂类方案的毒性明显小于BEP方案。但是该研究不是随机试验，且样本数少，使得结果有一定的偏移性。之后，Brown等[6]关于紫杉类药物对比BEP方案用于性所间质瘤的评价结论指出，由于紫杉类联合铂类（如紫杉醇联合卡铂）与BEP活性相当且毒性较低，可作为性所间质瘤化疗的另一选择。

由于博来霉素缺药，本次治疗采用平阳霉素代替博来霉素。平阳霉素是由我国学者自主研制并投入临床应用的抗肿瘤药物，属于博来霉素类抗肿瘤药物。而博来霉素是一种含有13种组分的复合物，主要成分为A2（占55%～70%），其次为B2（占25%～32%），而A5只占1%左右。而平阳霉素为单一的A5组分。平阳霉素上市后临床应用结果表明，除对头颈部鳞癌、恶性淋巴瘤等具有显著疗效外，对乳腺癌、宫颈癌、食管癌、鼻咽癌等也有较好疗效，对肺癌有一定的缓解作用[7]。平阳霉素与博来霉素的抗肿瘤特性各有不同，如癌组织中的浓度、抗瘤谱及其活性等。但是目前国内外没有平阳霉素治疗卵巢癌，甚至性索间质瘤的相关文献。采用平阳霉素代替博来霉素是没有循证依据的。博来霉素缺药的情况下，临床药师建议使用TC方案。

2.2 用法用量：2015年NCCN卵巢癌指南关于BEP方案的用法推荐参考睾丸癌指南。其具体用法为依托泊苷100 mg/m2ivgtt d1～d5，顺铂20 mg/m2ivgtt d1～d5，博来霉素30 U（15～20 mg）ivgtt d1、d8、d15（d2、d9、d16），21 d为1周期。平阳霉素的用量没有指南推荐，说明书建议用量为成人每次剂量8 mg（效价），通常每周给药2～3次。根据患者情况可增加或减少至每日1次到每周1次。显示疗效的剂量一般为80～160 mg（效价）。1个疗程的总剂量为240 mg（效价）。文献中平阳霉素治疗各类肿瘤的用法也不一。平阳霉素用法用量的制定无可靠的依据。而本次治疗博来霉素的用法为15/30/15 mg ivgtt d1、d4、d15，对患者较为方便，但缺乏循证依据。

2.3 抗菌药物的使用指针：虽然第2次化疗后患者出现粒缺伴发热，给与哌拉西林他唑巴坦治疗有效。但患者本次入院时血常规正常，体温正常，没有明显感染灶，没有使用抗菌药物的指针。但发生肠梗阻后，肠壁水肿，局部循环障碍，肠内细菌不仅可迅速繁殖，而且由于肠黏膜屏障功能受损，细菌可发生移位至腹腔内产生感染[8]。虽然目前并无指南推荐肠梗阻患者预防使用抗菌药物，但部分文献将预防感染作为肠梗阻治疗的一部分。由于肠道细菌主要以革兰阴性杆菌及厌氧菌为主，根据《抗菌药物临床应用指导原则》，可使用第2代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟，可加用甲硝唑。头孢西丁的抗菌谱与头孢第二代相似，且对厌氧菌有一定的作用，临床上一般用于需氧菌和厌氧菌的混合感染。所以，鉴于该患者免疫功能低下，同时在使用抗肿瘤药物，当发生肠梗阻时可考虑预防性抗感染治疗。

2.4 肠梗阻治疗分析

2.4.1 肠梗阻对症治疗：2015版NCCN姑息治疗指南指出，CT下手术是恶性肠梗阻的主要的治疗方式。但对于晚期或整体情况不佳的患者不推荐手术，而推荐药物治疗、肠外液体、内镜治疗、肠管排泄等其他治疗。药物治疗的目的主要是维持肠道功能及消除肠梗阻症状。药物治疗包括镇痛药、止吐药、激素类药和抗分泌药[9]。由于该患者未诉明显腹痛，可暂不给镇痛药。止吐药分为促动力药和中枢性止吐药。促动力药可加强胃和上部肠道的运动，促进胃蠕动和排空，提高肠内容物的通过率，同时也具有中枢性镇吐作用。主要药物为甲氧氯普胺，适用于肠梗阻早期和不完全性梗阻。中枢性止吐药根据病情可选择神经安定类药物（氟哌啶醇、氯丙嗪和丙氯拉嗪等）或抗组胺药（茶苯海明、塞克利嗪等）。此外，激素类药如地塞米松可用于止痛或止吐治疗的辅助用药，但由于其存在不良反应的风险，因此使用时需要权衡利弊。

该患者诊断为不全性肠梗阻后，给与了雷莫司琼0.3 mg ivgtt qd止吐，地西泮10 mg ivgtt镇静。雷莫司琼属于5-HT受体抑制剂，通过与5-HT受体结合而抑制抗肿瘤药物的致吐作用。而肠梗阻导致的呕吐是由于胃肠内容物通过受阻而产生。理论上，5-HT受体抑制剂不能消除肠梗阻并发的呕吐，指南也未推荐使用该类药物。建议患者加用甲氧氯普胺或中枢性镇吐药。

2.4.2 肠外营养治疗：根据2015版NCCN姑息治疗指南，全胃肠外营养（TPN）可改善生存期在数个月至数年患者的生活质量，并可略微延长总生存期。全胃肠外营养的主要目的是维持或者恢复患者的营养，纠正或预防与营养不良相关的症状。Cozzaglio等人[10]研究结果显示，TPN适用于KPS评分＞50%且预期生存时间＞2个月的MBO患者。

根据2011年恶性肿瘤患者的营养治疗专家共识[11]，肿瘤患者能量与蛋白质需求与健康者相差不大，故可以20～25 kcal/（kg·d）来估算卧床患者。该患者的体质量为49 kg，则每日所需能量为980～1225 kcal。人每日所需氨基酸量为0.8～1.0 g/（kg·d），计算得该患者每日所需氨基酸为39.2～49.0 g，即6.272～7.84 g氮。根据热氮比为150∶1，计算出该患者所需热量为940.8～1176 kcal。脂肪所提供的热量应为非蛋白热量的25%～50%。该患者全肠外营养给予的是卡文，即脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液1440 mL ivgtt qd。所提供的非蛋白质热量为848.4 kcal，再加上其余葡萄糖注射液的热量，可保证患者每日所需热量，氨基酸量和脂肪量。

3 讨 论

卵巢癌并发肠梗阻的发生率较高，且发病快，复杂并有死亡的危险。这类患者一般表现较痛苦，常常延误肿瘤治疗。对于这类不能手术治疗的患者，重点是给与规范的药物治疗以维持肠道功能、减轻患者的症状，并使患者顺利完成化疗。该患者总体药物治疗较规范，但仍存在一些问题。其一，在博来霉素缺药的情况下选择平阳霉素替代缺乏循证依据。应该选择指南推荐的另一可行方案—TC方案。其二是应严格掌握肿瘤患者使用抗菌药物的指针和用药时机，切不可随意使用以免造成细菌耐药。

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1671-8194（2016）34-0179-02